АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Функциональное состояние почек

При почечной недостаточности дозы многих ЛС необходимо снижать, что связано со следующими причинами, приводящими к усилению основного действия и/или побочных эффектов.

Уменьшение клубочковой фильтрации, нарушение секреции и реабсорбции приводят к замедлению выведения ЛС и их метаболитов и повышению их концентрации в плазме крови (табл. 1-20, 1-21).

Повышение токсичности ЛC и/или их метаболитов в связи с нарушением функций основных оганов и систем организма.

*ЛС, образующие активные метаболиты. **Наличие зависимости от скорости ацетилирования.

♦ Изменение метаболизма ЛC, приводящее к снижению скорости их элиминации.

♦ Уменьшение количества ЛC, связанного с белками плазмы крови, и соответственно увеличение свободной фракции.

Для коррекции режима дозирования ЛС при почечной недостаточности используют специальные номограммы. По ним, исходя из уровня креатинина в крови, массы тела и роста больного, определяют клиренс креатинина, являющийся показателем скорости клубочковой фильтрации. По клиренсу креатинина можно прогнозировать почечный клиренс ЛC у конкретного пациента и корректировать дозу.

Поэтому при уменьшении клиренса креатинина необходимо снижение дозы ЛС, чтобы его С в крови больного с почечной недостаточностью была такой же, как при нормальных функциях почек.

Выбор оптимального режима дозирования ЛС при лечении различных заболеваний у больных с почечной недостаточностью во время проведения им гемодиализа или перитонеального диализа представляет собой ещё одну сложную проблему. При диализе выводится определённое количество препарата, что меняет его фармакокинетические параметры. Например, Т_1/2 ацетилсалициловой кислоты, равный при тяжёлой хронической почечной недостаточности (ХПН) 23 ч, снижается в результате диализа до 4 ч, фенобарбитала - с 5 до 8 ч. Зная основные физико-химические и фармакокинетические свойства ЛС, можно прогнозировать интенсивность его выведения при диализе. ЛС с малой молекулярной массой (до 500 Д) хорошо проходят через диализную мембрану, крупные молекулы, например гепарин (молекулярная масса 6000-20000Д), ванкомицин (молекулярная масса 3300 Д), выводятся в незначительном количестве. К ЛС, интенсивно выводимым из организма при диализе, относят, например, аминогликозиды, пенициллины, некоторые сульфаниламиды, триметоприм, цефалоспорины, салицилаты, теофиллин, изониазид, циметидин.

Экскреция с жёлчью

Многие полярные ЛС с молекулярной массой не менее 300 Д могут выводиться с жёлчью различными путями.

Простая диффузия через мембрану гепатоцитов. Концентрация ЛС в жёлчи при этом близка к его концентрации в плазме крови.

Выделение в жёлчь с помощью активного транспорта, при этом важную роль играют глутатион-Б-трансферазы.

Многие ЛС в неизмённом виде не экскретируются с жёлчью, но их более полярные метаболиты, в частности конъюгаты, эффективно проникают из плазмы крови в жёлчь.

Высокая молекулярная масса ЛС и их связывание с белками плазмы не затрудняют экскрецию с жёлчью. Для большинства ЛС это не основной путь выведения. Тем не менее, преимущественное выведе­ние некоторых ЛС с жёлчью обеспечивает создание в ней высокой концентрации этих препаратов, что позволяет с успехом применять их при инфекциях жёлчных путей (например, ампициллин), а также для воздействия на патогенную флору в просвете кишечника (например, фталилсульфатиазол, сульфагуанидин).

Из кишечнике ЛС и их метаболиты могут выделиться с калом (необратимая экскреция) или частично всасываться в кровь (например, глюкурониды после деконъюгации кишечной микрофлорой), а затем повторно экскретироваться с жёлчью (печёночно-кишечная, или энтерогепатическая, циркуляция), что может привести к возникновению пиков на кривой концентрация-время.

Выведение через лёгкие

Выведение ЛС с выдыхаемым воздухом через лёгкие зависит от физико-химических свойств препарата, его растворимости в крови и тканях, а также лёгочной вентиляции и лёгочного кровотока. Этот путь выведения является основным только для некоторых ЛС, например средств для ингаляционного наркоза, йодидов, камфоры, эфир­ных масел, этанола. Через лёгкие выводится небольшое количество этанола (около 90% окисляется в печени), однако содержание в выдыхаемом воздухе коррелирует с его концентрацией в крови, что имеет большое практическое значение.

Выведение с грудным молоком

Этот путь экскреции не имеет существенного значения с точки зрения фармакокинетики ЛС, однако его необходимо всегда иметь в виду при назначении ЛС кормящим матерям. Концентрация ЛС в молоке может быть равна или даже выше, чем в крови кормящей (табл. 1-22).

Концентрация ЛC и его метаболитов в грудном молоке, и, следовательно, общее количество, поступающее в организм ребёнка, зависят от физико-химических свойств ЛC, степени связывания его с белками кро­ви, дозы, кратности и пути введения, режима кормления и других факторов. ЛC, в значительной степени связывающиеся с белками, остаются в плазме крови кормящей, а имеющие сродство клипидам (например, барбитураты) концентрируются в молоке. Концентрация теофиллина в молоке равна 70% его содержания в плазме крови, хлорамфеникола - 50%, пенициллинов и цефалоспоринов - до 20%. Хорошо проникают в молоко эритромицин, тетрациклин, изониазид, сульфаниламиды, литий, мепробамат, ацетилсалициловая кислота, тербуталин. Следует также учитывать, что даже малые концентрации ЛC в молоке могут вызывать разнообразные аллергические реакции у грудных детей.

Большинство ЛC при их поступлении в организм ребёнка с молоком матери относительно безопасно (исключая аллергизирующее действие). Однако имеются препараты, при назначении которых необходимо прекратить грудное вскармливание, например препараты лития, противоопухолевые препараты, изониазид, хлорамфеникол, радиоактивные диагностические средства. Женщинам, кормящим грудью, следует также избегать контакта с инсектицидами, обладающими высокой жирорастворимостью и поступающими в значительных количествах в молоко.

Экскреция со слюной

Выведение ЛC со слюной имеет значение для определения его фармакокинетических параметров, если концентрация препарата в слюне коррелирует с его концентрацией в крови (табл. 1-23).

Основной механизм экскреции ЛC со слюной - пассивная диффузия. Скорость выведения зависит от липофильности и рК_а препарата, степени его связывания с белками плазмы крови, а также от рН слюны. Значительная вариабельность скорости выведения резко ограничивает возможности использования слюны для оценки индивидуальных фармакокинетических параметров. Практически это удаётся осуществить лишь для ЛC с рК_а около 7,0 (т. е. неионизированных при физиологическом рН), так как для них зависимость скорости экскреции от рН слюны минимальна. Например, антипирин используют для оценки общей активности смешанных оксидаз печени.

Другие пути экскреции

Экскреция ЛC с потом, слёзной жидкостью, вагинальным секретом не имеют существенного практического значения. Усиление выведения препаратов с потом отмечают при выраженном потоотделении, повышении тонуса симпатической нервной системы, внезапном падении АД, но даже в этих случаях количество выводимого ЛC незначительно и не имеет практического значения при оценке фармакокинетических параметров.

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1137 | Нарушение авторских прав