АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ИНОТРОПНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Сократительная функция миокарда - один из основных факто­ров, определяющих состояние кровообращения. В конечном итоге сокращение кардиомиоцитов происходит при связывании ионов кальция с актин-тропонин-тропомиозиновым комплексом. Усиление сократимости миокарда может быть обусловлено увеличением ско­рости нарастания концентрации ионов кальция в кардиомиоцитах или повышением чувствительности к нему сократительных белков.

Повышение количества внутриклеточного кальция может быть обусловлено следующими факторами (рис. 14-1). Угнетение активности Na⁺, K⁺-ATOa3bi. Na⁺, K⁺-ATOa3a - основ­ная точка приложения действия сердечных гликозидов.

• Повышение содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в кардиомиоцитах [при стимуляции (3, -адренорецепторов (добутамин, допамин), торможении активности фосфодиэстеразы (амринон)].

• Повышение чувствительности сократительных белков кардиомиоцитов к ионам кальция (левосимендан).

Сердечные гликозиды

Сердечные гликозиды применяют при сердечной недостаточнос­ти вследствие сочетания у них трёх основных фармакодинамических эффектов: отрицательного хронотропного, нейромодулирующего и положительного инотропного. За более чем 200-летний период при­менения интерес к этой группе препаратов угасал и снова возрож­дался. До настоящего времени некоторые аспекты их клинического использования до конца не изучены.

Классификация

Традиционно сердечные гликозиды подразделяют на полярные (гидрофильные) и неполярные (липофильные). Полярные сердечные гликозиды хорошо растворяются в воде, плохо - в липидах, недо­статочно всасываются в ЖКТ, незначительно связываются с белками плазмы крови, практически не подвергаются биотрансформации и выделяются в основном почками. К этой группе препаратов относятся строфантин, коргликон. По мере снижения полярности гликозиды становятся более липофильными, повышается абсорбция в ЖКТ, в большей степени связываются с белками плазмы крови, подвергают­ся печёночной биотрансформации. По степени липофильности в порядке её нарастания сердечные гликозиды можно распределить следующим образом: ланатозид Ц < дигоксин < метилдигоксин < дигитоксин. В клинической практике сохраняют своё значение ди­гоксин, ланатозид Ц и строфантин. Дигитоксин применяют редко в связи с большим Т_1/2, а фармакодинамические эффекты коргликона наименее выражены. Применение строфантина ограничено ста­ционарными условиями. Метилдигоксин отличается от дигоксина лучшей всасываемостью, что, однако, существенно не влияет на ос­новные фармакодинамические параметры, поэтому препарат прак­тически не применяют.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Сердечные гликозиды угнетают Na⁺, K⁺-ATOa3y (натриевый насос) кардиомиоцитов. В результате происходит накопление в цитоплазме ионов натрия, что вызывает повышение содержания ионов кальция и стимуляцию взаимодействия нитей актина и миозина.

Основные фармакодинамические эффекты сердечных гликозидов - положительный инотропный, отрицательные дромотропный и хронотропный эффекты. Положительное батмотропное действие прояв­ляется при введении препаратов в субтоксических и токсических до­зах (связано с повышением в клетке содержания Са²⁺ и снижением К⁺).

• Положительное инотропное действие сердечных гликозидов про­является увеличением силы и скорости сокращения миокарда. В ре­зультате усиления сократимости увеличиваются ударный и минут­ный объёмы. Снижение конечного систолического и конечного диастолического объёма сердца наряду с повышением тонуса кар­диомиоцитов приводит к уменьшению размеров сердца и сниже­нию потребности миокарда в кислороде.

• Отрицательное дромотропное действие сердечных гликозидов про­является повышением рефрактерности предсердно-желудочкового узла, поэтому эти препараты применяют при пароксизмах супра- вентрикулярных тахикардий и тахиаритмий. При тахисистолической форме фибрилляции предсердий сердечные гликозиды способ­ствуют снижению частоты желудочковых сокращений, удлиняют диастолу, вследствие чего улучшается внутрисердечная и системная гемодинамика. У больных с нарушением предсердно-желудочковой проводимости сердечные гликозиды могут вызвать дальнейшее её ухудшение вплоть до АВ-блокады и появления приступов Морганьи-Адамса-Стокса. При синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта сердечные гликозиды, замедляя АВ-проводимость, способствуют проведению импульсов в обход АВ-узла и тем самым провоцируют развитие пароксизмальной тахикардии.

• Отрицательное хронотропное действие сердечных гликозидов ха­рактеризуется снижением ЧСС главным образом вследствие сни­жения автоматизма синусового узла. Повышая тонус блуждающего нерва (в результате рефлекса с рецепторов дуги аорты и каротидного синуса при повышении сердечного выброса), сердечные гликозиды снижают давление в устье полых вен и правом предсердии, что приводит к устранению рефлекса Бейнбриджа, устраняют рефлекторную активацию симпатической нервной системы в ответ на увеличение сердечного выброса.

В последние годы большое значение придают нейромодулирующему действию сердечных гликозидов, развивающемуся при приёме их уже в низких дозах и связанному с угнетением симпатической нервной сис­темы (снижение содержания норадреналина в крови). Ингибирование Na⁺, K⁺-ATOa3bi в клетках эпителия почечных канальцев приводит к уменьшению реабсорбции Na⁺, при этом поступление Na⁺ к дистальным почечным канальцам возрастает, секреция ренина снижается.

Фармакокинетика

Всасывание дигоксина в ЖКТ в значительной степени зависит от активности транспортного белка энтероцитов гликопротеина Р. Био­трансформация сердечных гликозидов в печени определяется их по­лярностью - чем выше липофильность, тем активнее они подвергают­ся метаболизму (табл. 14-1). Биодоступность дигоксина равна 50-80%, ланатозидаЦ- 15-45%. Наибольшим сродством к белкам плазмы кро­ви обладают низкополярные препараты, наименьшим - полярные.

Для сердечных гликозидов характерен большой объём распреде­ления (например, у дигоксина он равен 7 л/кг), т. е. они накаплива­ются в основном в тканях (главным образом в скелетных мышцах). Сердечные гликозиды плохо проникают в жировую ткань. Поэтому для пациентов с ожирением дозу препарата следует рассчитывать, исходя из идеальной, а не реальной массы тела. Приблизительно у 10% пациентов возможен кишечный метаболизм дигоксина под вли­янием микрофлоры кишечника, что может быть причиной низкой концентрации препарата в плазме крови.

Показания и режим дозирования

Показания к применению сердечных гликозидов - сердечная недостаточность и мерцательная аритмия/трепетание предсердий. В некоторых случаях сердечные гликозиды применяют для профи­лактики реципрокной узловой предсердно-желудочковой тахикардии.

Изучение патогенеза сердечной недостаточности, появление но­вых лекарственных препаратов, внедрение в клиническую практику принципов терапии, основанной на доказательной медицине, осно­вательно изменили фармакотерапию сердечными гликозидами. Сердечная недостаточность с синусовым ритмом и мерцательной аритмией. Создание ингибиторов АПФ изменило подходы к тера­пии, позволяя эффективно лечить пациентов с синусовым ритмом в тяжёлом состоянии без назначения сердечных гликозидов. Осто­рожность в отношении сердечных гликозидов определяли и резуль­таты клинических испытаний препаратов с положительным инотропным действием. При сердечной недостаточности с мерцательной аритмией сердечные гликозиды продолжали оставаться препарата­ми выбора. В 1997 г. были опубликованы результаты крупного пла- цебо-контролируемого исследования, в котором дигоксин не ока­зывал никакого влияния на прогноз больных. Тем не менее, ослабляя симптомы сердечной недостаточности, дигоксин сохраняет своё значение в некоторых случаях заболевания с синусовым ритмом, например у пациентов с тяжёлым течением заболевания, несмотря на применение адекватных доз ингибиторов АПФ, диуретиков и p-адреноблокаторов. В настоящее время Р-адреноблокаторы начи­нают широко использовать при мерцательной аритмии и сердеч­ной недостаточности (сочетают дигоксин с небольшими дозами метопролола, карведилола или бисопролола с их последующим по­степенным увеличением, затем по мере снижения ЧСС дозу дигок­сина уменьшают вплоть до полной отмены препарата).

Для более быстрого достижения C_ss предусмотрен режим нагру­зочной дозы (дигитализация) сердечного гликозида с переходом на поддерживающую дозу. По принципам клинической фармакологии дигитализация являлась обязательным этапом лечения сердечной недостаточности. В настоящее время дигитализацию используют ред­ко в связи с невозможностью прогнозирования индивидуальной чув­ствительности пациента к препарату. Кроме того, новые подходы к терапии сердечными гликозидами (применение нитратов, ингибито­ров АПФ, антагонистов рецепторов типа 2 ангиотензина II, добутамина, допамина) позволяют стабилизировать состояние больного без насыщения его сердечными гликозидами. Также необходимо учиты­вать наличие различных факторов риска гликозидной интоксикации при сердечной недостаточности (нарушение электролитного равно­весия, приём препаратов, повышающих содержание сердечных гликозидов в плазме крови, и др.). Дигитализацию иногда используют при тахисистолической форме мерцания/трепетания предсердий при отсутствии выраженных признаков сердечной недостаточности.

Дигитализацию с применением нагрузочной дозы называют быстрой.

Режим дозирования ланатозида Ц детально не разработан, так как препарат назначают реже, чем дигоксин.

Нагрузочную дозу строфантина не рассчитывают, его применяют кратковременно.

Поддерживающая доза дигоксина равна 0,0625-0,5 мг/сут в зави­симости от возраста пациента, функционального состояния почек, ЧСС, сопутствующей терапии, индивидуальной переносимости пре­парата. Для расчёта поддерживающей дозы сначала высчитывают клиренс дигоксина:

С1_{дигоксина} = 1, 02 х (С1_кре_) + 57 мл/мин,

где С\_{дигоксина} — клиренс дигоксина;

1, 02 х(С\_{креатинина}) — почечный клиренс дигоксина, рассчитанный с учётом клиренса креатинина;

57 мл/мин — печёночный клиренс дигоксина.

При сердечной недостаточности эта формула принимает следую­щий вид (с учётом сниженной почечной и печёночной перфузии):

С1дигоксина ⁼ 0, 88 х (С1_{креатинина}) + 23 мл/мин,

Полученное значение в мл/мин переводят в л/сут.

В настоящее время лечение дигоксином сразу начинают с поддер­живающей дозы, при этом C_ss достигается за 4-6 Т_1/2 (медленная дигитализация).

Терапевтический лекарственный мониторинг

Определение концентрации дигоксина в плазме крови - стандарт­ный метод мониторирования эффективности и безопасности препа­рата. Терапевтический диапазон равен 1-2 нг/мл (1-2 мкг/л). В свя­зи с тем, что основные фармакодинамические эффекты препарата дозозависимы, согласно основополагающим принципам клиничес­кой фармакологии, обычной практикой ведения пациента с сердеч­ной недостаточностью являлось назначение максимально перено­симых доз для получения наибольшего терапевтического эффекта. Однако с появлением в результате клинических исследований сле­дующих новых фактов этот принцип был изменён по следующим причинам:

• терапевтическая и токсическая концентрации дигоксина в плаз­ме крови часто «перекрываются»;

• отмена дигоксина приводит к усугублению сердечной недоста­точности, что, однако, не связано с предшествующей отменой кон­центрацией препарата в плазме крови;

• нейромодулирующее действие дигоксина (снижение содержания ренина и норадреналина в крови) проявляется уже при низкой его концентрации в плазме (1-1,5 нг/мл), причём при её повышении этот эффект не нарастает;

• наиболее высокая смертность среди пациентов с сердечной не­достаточностью и синусовым ритмом отмечена при концентрации дигоксина в плазме крови выше 2 нг/мл.

Таким образом, в настоящее время основная тенденция в клини­ческом применении сердечных гликозидов — отказ от назначения максимально переносимых доз.

Противопоказания

Абсолютное противопоказание к применению сердечных глико­зидов - гликозидная интоксикация. Относительные противопока­зания - синдром слабости синусового узла и АВ-блокада I-II степени (опасность усугубления дисфункции синусового узла и дальнейшего замедления проводимости по предсердно-желудочковому узлу), же­лудочковые нарушения ритма, мерцательная аритмия в сочетании с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта, синусовая брадикардия.

Нецелесообразно применение сердечных гликозидов при сердеч­ной недостаточности без нарушения систолической функции левого желудочка (гипертрофической кардиомиопатии, аортальном стено­зе, митральном стенозе с синусовым ритмом, констриктивном пе­рикардите).

Побочные эффекты

Гликозидная интоксикация развивается у 10-20% пациентов, при­нимающих эти ЛС, что обусловлено малой широтой терапевтическо­го действия сердечных гликозидов (токсические дозы препаратов превышают оптимальные терапевтические не более чем в 1,8-2 раза). Сердечные гликозиды обладают выраженной способностью к куму­ляции; индивидуальная толерантность к сердечным гликозидам у больных колеблется в очень широких пределах (минимальная при тяжёлой форме сердечной недостаточности).

Интоксикации сердечными гликозидами способствуют пожилой возраст, поздние стадии хронической сердечной недостаточности, выраженная дилатация отделов сердца, инфаркт миокарда в острой фазе, выраженная ишемия миокарда, воспалительные поражения миокарда, гипоксия любой этиологии, гипокалиемия и гипомагние- мия, гиперкальциемия, нарушение функций щитовидной железы, повышенная активность симпатической системы, дыхательная не­достаточность, почечная и печёночная недостаточности, нарушения кислотно-щелочного состояния (КЩС), гипопротеинемия, элект­роимпульсная дефибрилляция, генетический полиморфизм глико- протеина Р.

Проявления дигиталисной интоксикации

• Нарушения функций сердца - желудочковая экстрасистолия (час­то бигеминия, политопная желудочковая экстрасистолия), узловая тахикардия, синусовая брадикардия, синоатриальная блокада, тре­петание и мерцание предсердий, АВ-блокада.

• Диспептические явления - анорексия, тошнота (обычно первые признаки интоксикации), рвота, диарея, боли в животе.

• Нарушения зрения - изменение цветового восприятия (окрашива­ние предметов в жёлто-зелёный цвет), мелькание «мушек» перед глазами, снижение остроты зрения, восприятие предметов в умень­шенном или увеличенном виде.

• Неврологические симптомы - нарушения сна, головная боль, го­ловокружение, невриты, радикулиты, парестезии.

• Другие симптомы - тромбоцитопеническая пурпура, носовые кро­вотечения, петехии.

При подозрении на интоксикацию сердечными гликозидами по­казаны отмена препарата, регистрация ЭКГ, определение содержа­ния К⁺ и дигоксина в плазме крови. В качестве антиаритмичес­ких препаратов наиболее показаны препараты группы lb (лидокаин или мексилетин), так как они не влияют на внутрисердечную про­водимость. Антиаритмические препараты вводят в/в, что позволя­ет быстро подобрать эффективную дозу. При показаниях к терапии наджелудочковых нарушений ритма можно применять (3-адрено­блокаторы или блокаторы медленных кальциевых каналов (лишь под контролем предсердно-желудочковой проводимости). При выра­женной брадикардии, АВ-блокаде вводят м-холиноблокаторы (не рекомендовано введение (3-адреностимуляторов ввиду возможного усиления аритмогенного действия сердечных гликозидов). При пол­ной АВ-блокаде с приступами Морганьи-Адамса-Стокса может воз­никнуть необходимость во временной электрокардиостимуляции. При сопутствующей гипокалиемии эффективна внутривенная инфузия калия хлорида (1-1,5г на 0,1л изотонического раствора глюко­зы и 4 ЕД инсулина; при необходимости суточную дозу калия хло­рида повышают до 6-8г). Назначение солей калия показано даже при нормальном содержании К⁺в крови при наличии у больного аритмии (при АВ-блокаде I-II степени препараты калия следует вво­дить с осторожностью, так как они угнетают проводимость). Наибо­лее эффективный, но дорогостоящий метод лечения - введение AT к дигоксину (купирует аритмии в течение 30-60 мин). Эффективность традиционных антидотов (ЭДТА, унитиола) при интоксикации сер­дечными гликозидами с позиций доказательной медицины не изучена.

Оценка эффективности и безопасности

При оценке эффективности сердечных гликозидов следует разде­лять стабильную и декомпенсированную сердечную недостаточность. При декомпенсации фармакотерапия предусматривает комплексный подход, заключающийся в изменении режима дозирования (или на­значении) всех основных групп препаратов (диуретиков, ингибито­ров АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II, нитратов). На­значение сердечных гликозидов - составная часть подобной тактики. Результаты лечения зависят от рационального применения всех пе­речисленных препаратов, например для уменьшения ЧСС при мер­цательной аритмии необходимо назначение адекватной дозы диуре­тиков. С другой стороны, неверно объяснять усиление сократимости миокарда лишь применением сердечных гликозидов, так как одно­временно больной принимает препараты, влияющие на пред- и пост­нагрузку на сердце, что приводит к изменению силы сердечных со­кращений. Поэтому оценка эффективности сердечных гликозидов при декомпенсации отражает результаты применения всего комплекса лечебных мероприятий (при условии, что концентрация дигоксина в плазме крови находится в пределах терапевтического диапазона). При стабильной сердечной недостаточности, когда врач назначает сердеч­ные гликозиды дополнительно к применяемой схеме лечения, дина­мика одышки, толерантности к физической нагрузке, ЧСС отражает действие лишь сердечных гликозидов (при неизменённом режиме дозирования остальных лекарственных препаратов).

Оценка безопасности заключается в проведении мероприятий по предупреждению и выявлению проявлений гликозидной интоксикации. Гликозидная интоксикация - исторически сложившийся термин, от­ражающий совокупность нежелательных клинико-лабораторных пока­зателей, развивающуюся при приёме сердечных гликозидов. Возможно появление признаков интоксикации и до развития клинического эф­фекта препаратов. (Ранее это называли непереносимостью сердечных гликозидов; в настоящее время понятие непереносимость включают в гликозидную интоксикацию.) Основные меры предупреждения гли­козидной интоксикации — анамнез (выявление признаков интокси­кации), контроль пульса, ЧСС, ЭКГ (возникающие при лечении сер­дечными гликозидами «корытообразная» депрессия ST, укорочение

Q-T, изменения T не коррелируют с концентрацией препаратов в плазме крови; изолированно от других признаков их не следует расценивать как признаки насыщения сердечными гликозидами или проявления интоксикации), содержания калия в крови, функционального состоя­ния почек (содержания креатинина и азота мочевины в крови), содер­жания дигоксина в плазме крови, коррекция дозы препаратов, всту­пающих в лекарственное взаимодействие с сердечными гликозидами.

Лекарственное взаимодействие

Взаимодействие дигоксина с другими ЛС см. Приложение, табл. 2. Имеет особое значение фармакодинамическое взаимодействие дигок­сина с антиаритмическими ЛС (за исключением препаратов класса lb).

Агонисты бетаадренорецепторов

К этой группе ЛС относят добутамин, допамин, эпинефрин и но- рэпинефрин. Препараты этой группы оказывают положительное инотропное (следствие стимуляции (3,-адренорецепторов сердца), а также сосудосуживающее действие (зависит от влияния на другие рецепторы и применяемой дозы). Кардиальные и экстракардиальные эффекты агонистов f^-адренорецепторов приведены в табл. 14-2.

Добутамин

Добутамин - синтетический адреномиметик, состоящий из двух изомеров. Стимуляция (3-адренорецепторов связана с (Н-)-изомером, а-адренорецепторов -- с (—)-изомером [а-адренергические эффек­ты не проявляются, так как (+)-изомер блокирует а-адренорецепторы]. При внутривенном введении добутамин дозозависимо увеличи­вает сердечный выброс вследствие усиления сократимости миокарда, а также снижения пред- и постнагрузки. В средних дозах препарат практически не влияет на АД. Препарат снижает сопротивление со­судов малого круга кровообращения. В связи с коротким Т_|/2 добута­мин следует вводить в виде инфузии. Действие добутамина ослаб­ляется при лечении (3-адреноблокаторами (возможно проявление скрытого а-адренергического действия, приводящего к сужению пе­риферических сосудов и повышению АД). При блокаде а-адреноре­цепторов эффекты, связанные со стимуляцией (3, - и (3₂-адренорецепторов (тахикардия и расширение периферических сосудов), могут усилиться. При длительном (более 3 сут) непрерывном введении до­бутамина к нему развивается толерантность.

Показания - острая и тяжёлая хроническая сердечная недостаточ­ность, в том числе в острой фазе инфаркта миокарда, при хирургичес­ком вмешательстве, передозировке (3-адреноблокаторов. Острый фар­макологический тест с добутамином используют при диагностике ИБС.

Противопоказание - повышенная чувствительность к препарату.

Побочные эффекты - аритмии, ангинозные боли.

Меры предосторожности - контроль содержания калия в крови. Добутамин не совместим с щелочными растворами.

Фармакокинетика и режим дозирования. Т_1/2 добутамина равен 2-4 мин. Препарат вводят в/в со скоростью 2,5-20 мкг/кг/мин (при необходимости до 40 мкг/кг/мин). Устойчивая концентрация в плаз­ме достигается в течение 10-15 мин. При введении препарата не­обходим контроль АД, ЧСС, ЭКГ. При необходимости производят катетеризацию лёгочной артерии с прямым измерением гемодинамических показателей.

Допамин

Фармакодинамические эффекты допамина связаны со поэтапной стимуляцией дофаминовых D, - и 0₂-рецепторов (скорость введения менее 2 мкг/кг/мин), (3-(2-10 мкг/кг/мин) и а-адренорецепторов (бо­лее 10 мкг/кг/мин). Стимуляция дофаминовых рецепторов приводит к увеличению не только почечного, но мезентериального и мозгового кровотока, ОПСС при этом снижается. В дозах выше 15 мкг/кг/мин (иногда при 5 мкг/кг/мин) допамин действует как норадреналин; дли­тельное введение допамина, даже с оптимальной скоростью, приво­дит к постепенному накоплению норадреналина и, соответственно, возрастанию ЧСС и ОПСС.

Показания - артериальная гипотензия при кардиогенном и сеп­тическом шоках, сердечной недостаточности, острая почечная недо­статочность (ОПН).

Побочные эффекты - аритмии, ангинозные боли.

Противопоказания - феохромоцитома, желудочковые наруше­ния ритма.

Меры предосторожности - контроль содержания калия в крови. Уменьшение ОПСС при введении низких доз допамина ограничива­ет его применение у больных с аортальным стенозом, гипертрофи­ческой кардиомиопатией.

Фармакокинетика и режим дозирования. Т допамина равен 2 мин. Начальная скорость введения препарата равна 0,5-1 мкг/кг/мин, затем её повышают до достижения желаемых показателей АД. Дозу препарата титруют в зависимости от АД, ЧСС и диуреза. Если препа­рат вводят для увеличения диуреза, максимальная скорость введения равна 2-2,5 мкг/кг/мин. Для нормализации показателей гемодина­мики препарат обычно вводят со скоростью 5-10 мкг/кг/мин. При введении более высоких доз почечный кровоток уменьшается и су­живаются периферические сосуды. В дозах выше 15 мкг/кг/мин или при длительном введении со скоростью 5-10 мкг/кг/мин препарат вызывает повышение ЧСС и ОПСС. Рекомендовано введение допами­на в минимально эффективных дозах (например, при 6-7 мкг/кг/мин вызывает наибольшее увеличение почечного кровотока).

Эпинефрин

Положительные хроно- и инотропные эффекты эпинефрина не нашли применения в клинической практике. Основное показание к применению эпинефрина - необходимость сужения перифери­ческих сосудов. Эпинефрин используют при остановке сердца, ана­филактических реакциях для повышения АД, уменьшения отёка слизистых оболочек и купирования бронхоспазма. Передозировка (3-адреноблокаторов не служит показанием к применению эпинеф- рина, так как в этом случае он примущественно будет действовать на ос-адренорецепторы и резко повышать АД.

Побочные эффекты - тахикардия, аритмии, головная боль, воз­буждение, ангинозные боли.

Противопоказания - беременность.

Фармакокинетика и режим дозирования. Т эпинефрина равен 2 мин. Препарат вводят п/к, в/м, в/в и эндотрахеально в дозе 0,5-1 мг, при необходимости введение повторяют каждые 3-5 мин. При применении препарата необходим контроль ЧСС, АД, ЭКГ.

Норэпинефрин

Это эффективный сосудосуживающий препарат, оказывает слабое влияние на сократимость миокарда. Преимущественное влияние на ос-адренорецепторы может привести к уменьшению мезентериального и почечного кровотока, вплоть до развития ОПН. При введении пре­парата возможно уменьшение ЧСС вследствие стимуляции каротид- ных барорецепторов.

Показания - септический шок, кардиогенный шок (при неэф­фективности других инотропных препаратов).

Побочные эффекты - тахикардия, аритмии, головная боль, воз­буждение.

Противопоказания - беременность.

Фармакокинетика и режим дозирования. Т_|/2 равен 3 мин. Норэ­пинефрин вводят со скоростью 8-12 мкг/мин в вену. Инфузию пре­парата производят в центральные вены из-за опасности развития не­крозов поверхностных тканей при длительном введении.

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Эта группа включает амринон, милринон и эноксимон. В РФ пре­параты не зарегистрированы.

Препараты, повышающие чувствительность сократительных белков к ионам кальция

К данной группе относят левосимендан. Препарат связывается с тропонином С в присутствии Са²⁺, при этом происходит стабили­зация структуры тропонина С, удлиняется время взаимодействия актина и миозина, образуются новые места для связи сократитель­ных белков, сократимость кардиомиоцита повышается. Важно отме­тить, что препарат не увеличивает входа Са²⁺ в клетки, поэтому риск развития аритмий не увеличивается. Чувствительность кардиомио­цита к Са²⁺увеличивается лишь при повышенном содержании их в клетке. В больших дозах этот препарат может угнетать фосфодиэстеразу. Кроме того, левосимендан способствует открытию АТФ-зави- симых калиевых каналов периферических сосудов, что приводит к их расширению.

Левосимендан вводят в/в при декомпенсации хронической сер­дечной недостаточности и сердечной недостаточности при инфаркте миокарда.

МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА

В широком смысле мочегонными средствами (диуретическими средствами, диуретиками) называют JIC, увеличивающие диурез, однако значимый мочегонный эффект проявляется лишь при умень­шении реабсорции Na⁺. Собственно диуретики увеличивают выве­дение Na⁺, влияя на функцию клеток почечных канальцев или изме­няя состав первичной мочи.

История лечения отёчного синдрома начинается с применения препаратов наперстянки (1785). Увеличение диуреза, вызываемое препаратами ртути, послужило обоснованием для использования в XIX веке каломели как мочегонного средства. В начале XX века в ка­честве диуретиков применяли производные ксантинов (теофиллин, кофеин) и мочевину. Внедрение первой группы антибактериаль­ных препаратов - сульфаниламидов - послужило началом создания практически всех современных диуретиков. При приёме сульфа­ниламидов развивался ацидоз. Изучение этого эффекта позволило це­ленаправленно синтезировать первый диуретик - ацетазоламид. В результате химической модификации молекулы бензилсульфаниламида были синтезированы тиазидные, а затем петлевые диурети­ков. В 60-70-е годы в клинической практике начали применять пря­мые и непрямые антагонисты альдостерона.

Классификация

Диуретические ЛС разделяют по механизму действия, скорости наступления и длительности мочегонного эффекта, силе действия, влиянию на КЩС. По механизму действия выделяют следующие группы диуретиков:

• ингибиторы карбоангидразы;

• осмотические диуретики;

• усиливающие выделение из организма преимущественно Na⁺, К⁺, С1~ (петлевые диуретики);

• усиливающие выделение из организма Na⁺, C1~ (тиазиды и тиа- зидоподобные диуретики);

• антагонисты минералокортикоидных рецепторов;

• ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (не­прямые антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики).

Локализация действия диуретиков представлена на рис. 15-1.

Рис. 15-1. Локализация действия диуретиков. 1 - ингибиторы карбоангидразы; 2 - осмотические диуретики; 3 - петлевые диуретики; 4 - тиазидные и тиазидоподобные диуретики; 5 - калийсберегающие диуретики.

Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию ос­новных ионов приведено в табл. 15-1.

Ингибиторы карбоангидразы

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

К этой группе относится ацетазоламид, блокирующий карбоан- гидразу в просвете нефрона и в цитозоле эпителиальных клеток про­ксимальных извитых почечных канальцев. В этом отделе нефрона реабсорбция Na⁺ происходит пассивно, а также активно в обмен на ионы водорода, что связано с обменом бикарбонатов. Профильтро­вавшиеся бикарбонаты в просвете нефрона вместе с Н⁺ образуют угольную кислоту, под влиянием карбоангидразы распадающуюся на воду и углекислый газ. Последний проникает в клетки эпителия, где карбоангидраза катализирует обратную реакцию, при этом бикарбо­наты секретируются кровь, а Н⁺ активно переносятся в просвет не­фрона в обмен на Na⁺. Повышается осмотическое давление в клетке, вследствие этого происходит реабсорбция воды. Из проксимальной части в петлю Генле поступает лишь 25-30% первичного фильтрата. В результате действия ацетазоламида увеличивается выведение би­карбонатов и Na⁺, рН мочи сдвигается - повышается (до 8). Снижение образования Н⁺ уменьшает активность транспорта Na⁺- Н⁺, поэтому реабсорбция Na⁺ снижается, уменьшается осмотический градиент и соответствено диффузия воды и С1~. Увеличение концентрации Na⁺ и С1~ в фильтрате приводит к увеличению дистальной реабсорбции этих ионов. Увеличение реабсорбции натрия в дистальных каналь­цах способствует активной экскреции К⁺. Несмотря на прекращение реабсорбции бикарбонатов, благодаря независимым от карбоангидразы механизмам 60—70% НС0₃~ реабсорбируется в дистальных от­делах. Экскреция Mg²⁺ и Са²⁺ не меняется, а фосфатов увеличивается.

Ацетазоламид подавляет образование внутриглазной и спинно­мозговой жидкостей, а также обладает противосудорожной актив­ностью.

Фармакокинетика

Параметры фармакокинетики ацетазоламида представлены в табл. 15-2.

Показания и режим дозирования

Ацетазоламид как диуретик в качестве монотерапии не применя­ют. При сердечной недостаточности его можно сочетать с петлевыми диуретиками для увеличения диуреза (метод последовательной бло­кады нефрона, см. ниже) или коррекции метаболического гипохлоремического алкалоза. Препарат применяют также при глаукоме. Как вспомогательное средство его назначают при эпилепсии. Ацетазола­мид эффективен для профилактики острой высотной болезни (раз­вивающийся при приёме препарата ацидоз приводит к восстановле­нию чувствительности дыхательного центра к гипоксии).

Побочные эффекты и противопоказания

При циррозе печени вызываемое ацетазоламидом уменьшение выведения NH₄⁺ может привести к развитию энцефалопатии. Другие побочные эффекты представлены в табл. 15-4.

Препарат противопоказан при тяжёлом течении хронических об- структивных болезней лёгких.

Осмотические диуретики

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Осмотические диуретики (маннитол, мочевина) повышают ос­мотическое давление крови, увеличивают почечный кровоток, повы­шают осмолярность первичной мочи, уменьшают реабсорбцию воды и таким образом повышают диурез.

Фармакокинетика

Параметры фармакокинетки см. табл. 15-2. Препараты не всасы­ваются в ЖКТ, поэтому их вводят только в/в.

Показания и режим дозирования

Осмотические диуретики применяют для уменьшения отёка моз­га, при остром приступе глаукомы. Однократно их можно вводить при ОПН вследствие острого канальцевого некроза для перевода олигоу- рической фазы в неолигоурическую. Режим дозирования см. табл. 15-3.

Побочные эффекты и противопоказания

Побочные эффекты см. табл. 15-4. При сердечной недостаточно­сти начальное увеличение ОЦК может привести к левожелудочковой недостаточности (вплоть до развития отёка лёгких).

Усиливающие выделение из организма преимущественно Na⁺_f K⁺_f CI (петлевые диуретики)

К данной группе относят фуросемид и этакриновую кислоту, дей­ствующие в восходящем отделе петли Генле.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Петлевые диуретики подавляют реабсорбцию С1~ (а следователь­но Na⁺ и К⁺) в восходящей части петли Генле, в результате снижается реабсорбция воды. Эта группа диуретиков вызывает выраженный натрийурез (до 25% профильтрованного Na⁺). При выраженном диуретическом действии происходит значительная потеря К⁺и Н⁺. Препараты также вызывают усиление выведения Mg²⁺H Са²⁺ (меха­низм неизвестен).

Фуросемид незначительно угнетает карбоангидразу, что связа­но с наличием в молекуле сульфаниламидной группы. Этот эффект наблюдается при назначении только в больших дозах и проявля­ется повышением экскреции бикарбонатов. Однако клинически значимые изменения КЩС крови формируются под влиянием по­вышенной экскреции ионов водорода с развитием метаболическо­го алкалоза.

Фуросемид (в больших дозах) незначительно угнетает карбоан­гидразу, что проявляется повышением экскреции бикарбонатов. Однако клинически значимые изменения КЩС крови связаны с по­вышенной экскрецией Н⁺ с развитием метаболического алкалоза.

При назначении диуретиков этой группы отмечают усиление по­чечного кровотока, перераспределение крови в пользу коркового слоя почек. Этот эффект объясняют активацией калликреинкининовой системы и, возможно, повышением синтеза Пг; последнее косвенно подтверждается снижением диуретического эффекта при сочетанном применении фуросемида и НПВС, тормозящих синтез Пг. Фуросемид эффективен при снижении клубочковой фильтрации (ниже 30 мл/мин).

При длительном применении петлевых диуретиков повышается концентрация в плазме крови мочевой кислоты.

Фуросемид непосредственно снижает тонус вен (особенно при внутривенном введении). Этот эффект развивается раньше, чем диу­ретический, и связан с увеличением синтеза предсердного натрийу­ретического фактора.

Фуросемид практически не влияет на рН мочи, его мочегонное действие не зависит от КЩС организма.

Фармакокинетика

Эффективность петлевого диуретика зависит от многих факторов, ряд из них обусловлен фармакокинетическими особенностями пре­паратов (табл. 15-2). Приём пищи замедляет, но не уменьшает всасы­вания препарата в ЖКТ, поэтому для ускорения действия его следует принимать натощак. Существуют значительные различия во всасы­вании (и, следовательно, в мочегонном эффекте) генерических ле­карственных форм фуросемида. Короткий Т_1/2 петлевых диуретиков предполагает дробный приём их суточной дозы, однако приём диу­ретиков в вечернее время суток обычно нецелесообразен, поэтому их назначают 1 раз в день. При тяжёлом течении сердечной недостаточ­ности с усилением симптомов в ночное время возможно назначение 1/3 суточной дозы днём.

Препараты в значительной степени связываются с белками плаз­мы крови, поэтому они секретируются в проксимальных канальцах. При почечной недостаточности накопление органических кислот, конкурирующих за места секреции с петлевыми диуретиками, сни­жает мочегонный эффект последних.

Показания и режим дозирования

Петлевые диуретики показаны при артериальной гипертензии, гипертоническом кризе, острой и хронической сердечной недоста­точности, отёчном синдроме при циррозе печени, при гиперкальциемии, гиперкалиемии, острой и хронической почечной недостаточ­ности, острых интоксикациях для форсированного диуреза.

Режим дозирования представлен в табл. 15-3.

Побочные эффекты

Побочные эффекты петлевых диуретиков представлены в табл. 15-4. Неспецифические побочные эффекты (кожная сыпь, зуд, диарея) развиваются редко. Вызываемые петлевыми диуретиками побоч­ные эффекты обычно определяются не дозой препарата, а величи­ной и скоростью мочегонного эффекта. При назначении петлевых диуретиков возможны нежелательные изменения водно-электролит­ного баланса, что особенно важно учитывать при лечении заболе­ваний, сопровождающихся застоем в малом и/или большом круге кровообращения, патогенез которых не вполне ясен из-за сложно­сти проведения дифференциального диагноза или неотложности си­туации. Например, введение диуретика при выраженной одышке вследствие нераспознанного экссудативного или констриктивного перикардита может привести к резкой артериальной гипотензии. В начале диуретической терапии необходимо оценить основные факторы, влияющие на эффективность и безопасность лечения (содержание в плазме крови калия, натрия, креатинина, альбумина, на­личие жидкости в плевральной или перикардиальной полости, мест­ные причины застойных явлений (например, тромбофлебит при отёке ног).

Противопоказания

Фуросемид противопоказан при аллергии на сульфаниламидные препараты. Петлевые диуретки противопоказаны при анурии при ОПН (при отсутствии эффекта на тест-дозу препарата), гипонатриемии. Следует учитывать, что гипонатриемия может быть след­ствием гиперволемии или приёма диуретиков (в последнем случае ей обычно сопутствуют гипохлоремический алкалоз и гипокалие­мия), что не служит противопоказанием для применения петлевых диуретиков.

Усиливающие выделение из организма Na⁺_fCI (тиазиды и тиазидоподобные диуретики)

К этой группе относятся гидрохлоротиазид, хлорталидон, индапамид.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Общий механизм действия JTC этой группы - блокада реабсорбции Na⁺ и С1~ в дистальных извитых канальцах, где происходит актив­ная реабсорбция этих ионов, а К⁺ и Н⁺ секретируются по электрохи­мическому градиенту. В этой части нефрона происходит активный обмен Са²⁺.

Основу химической структуры тиазидов и тиазидоподобных диу­ретиков составляют сульфаниламидная группа и бензотиадиазиновое кольцо. Тиазиды - аналоги бензотиадиазина, молекулярное стро­ение тиазидоподобных диуретиков представляет собой различные гетероциклические варианты бензотиадиазинового кольца. Тиазиды вызывают умеренный натрийурез, так как до 90% Na⁺реабсорбировано в проксимальных извитых канальцах. Угнетая реабсорбцию Na⁺ и увеличивая его концентрацию в собирательных трубочках, они при­водят к выраженному повышению секреции К⁺. Тиазидные диуретики также в незначительной степени ингибируют карбоангидразу, поэто­му увеличивают выведение фосфатов и бикарбонатов. Тиазидные ди­уретики повышают выведение Mg²⁺ и уменьшают экскрецию Са²⁺. При длительном применении они повышают содержание мочевой кисло­ты в плазме крови вследствие уменьшения её секреции. Мочегонный эффект препаратов данной группы уменьшается при снижении ско­рости клубочковой фильтрации и прекращается при значениях менее 20 мл/мин. Выведение тиазидных диуретиков почками и, соответствен­но, их эффективность уменьшаются при щелочной реакции мочи.

Тиазиды оказывают прямое расслабляющее действие на гладкие мышцы резистивных сосудов, а также вызывают гипергликемию, ги- перхолестеринемию и гипертриглицеридемию.

Фармакокинетика

Как и петлевые диуретики, тиазиды секретируются в просвет нефрона в проксимальном канальце. Параметры фармакокинетики см. табл. 15-2.

Показания и режим дозирования

Показания к применению этой группы препаратов - артериаль­ная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, кальцие­вый нефролитиаз, несахарный диабет.

Режим дозирования см. табл. 15-3.

Противопоказания

К группе повышенного риска развития нежелательных лекарствен­ных реакций относят больных, принимающих антиаритмические пре­параты I и III классов и сердечные гликозиды (вызываемая гипокалиемия может вызвать развитие тяжёлых нарушений ритма).

Побочные эффекты

Побочные эффекты препаратов см. табл. 15-4 (наиболее опасны изменения водно-электролитного баланса).

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики)

Представитель этой группы диуретиков - спиронолактон.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Препараты этой группы действуют в области собирательных ка­нальцев, где происходит раздельный транспорт воды и ионов. Регу­ляцию реабсорбции воды осуществляет антидиуретический гормон, Na⁺ — альдостерон. Вход Na⁺ в клетку вызывает деполяризацию мем­браны, создаёт электрохимический градиент, по которому К⁺ и Н⁺ пассивно выходят из клетки в просвет собирательной трубочки. Ос­новное содержание К⁺ в моче (40—80 мэкв/сут) регулируется именно процессом секреции в собирательных трубочках К⁺, Ыа⁺-АТФ-азой. Ионы хлора поступают в клетки эпителия и затем в кровь пассивно. В этом отделе нефрона происходит основная концентрация мочи вследствие пассивной реабсорбции воды.

В клетке эпителия нефрона альдостерон связывается с минерало- кортикоидными рецепторами, образовавшийся комплекс взаимодей­ствует с ДНК, в результате происходит синтез альдостерон-стимули- рованных белков, активирующих натриевые каналы, в результате начинается активная реабсорбция Na⁺, электрохимический транс­мембранный градиент увеличивается, и К⁺ и Н⁺ секретируются в просвет нефрона. Антагонисты альдостерона вызывают блокаду аль- достероновых рецепторов, что приводит к уменьшению реабсорб- ции Na⁺H секреции К⁺, Mg²⁺H Са²⁺. Выраженность диуретического эффекта зависит от содержания альдостерона. Спиронолактон вы­зывает также угнетение альдостеронстимулированного фиброза в миокарде.

Фармакокинетика

Действие спиронолактона обусловлено активным метаболитом - канреноном. Спиронолактон применяют внутрь. Он практически полностью метаболизируется при первом прохождении с образова­нием канренона, определяющего действие препарата. Оставшаяся часть дозы подвергается энтерогепатической циркуляции. Парамет­ры фармакокинетки см. табл. 15-2.

Показания и режим дозирования

Спиронолактон, предложенный как диуретик, не вызывающий гипокалиемию, для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, менее эффективен, чем тиазиды и петлевые диуре­тики. Длительное время препарат широко применяли при сердечной недостаточности для профилактики гипокалиемии, однако широкое внедрение в клиническую практику ингибиторов АПФ, также ока­зывающих калийсберегающее действие, ограничило применение спи­ронолактона. Однако в конце 90-х годов прошлого века было показано, что спиронолактон в небольших дозах (12,5-50 мг/сут) увеличивает про­должительность жизни при тяжёлой сердечной недостаточности. Спи­ронолактон считают препаратом выбора при первичном гиперальдостеронизме и циррозе печени с отёчно-асцитическим синдромом.

Режим дозирования см. табл. 15-3.

Противопоказания

Спиронолактон противопоказан при гиперкалиемии. Вероятность развития гиперкалиемии возрастает при комбинации спиронолакто­на с ингибиторами АПФ.

Побочные эффекты

См. табл. 15-4.

Ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (непрямые антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики)

Эта группа диуретиков включает триамтерен.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Триамтерен блокирует натриевые каналы в дистальной части дис­тальных канальцев и собирательных трубочках и уменьшает реабсорбцию Na⁺, вследствие чего уменьшается поступление в просвет нефрона К⁺ и Н⁺. Триамтерен уменьшает также экскрецию Mg²⁺ и Са²⁺. Действие триамтерена не зависит от содержания альдостерона в плазме крови.

Фармакокинетика

В отличие от амилорида триамтерен метаболизируется в печени с образованием активного метаболита гидрокситриамтерена, выводи­мого почками (см. табл. 15-2).

Показание и режим дозирования

Триамтерен назначают, в основном, в сочетании с петлевыми и тиазидными диуретиками для предупреждения гипокалиемии. Режим дозирования см. табл. 15-3.

Побочные эффекты

См. табл. 15-4.

Противопоказания

Триамтерен противопоказан при гиперкалиемии. Вероятность раз­вития гиперкалиемии возрастает при комбинации спиронолактона с ингибиторами АПФ.

Выбор диуретического средства

При артериальной гипертензии наиболее эффективны тиазиды и тиазидоподобные диуретики, несмотря на то, что они вызывают ме­нее выраженный натрийурез по сравнению с петлевыми диуретиками. Преимущество тиазидов и тиазидоподобных диуретиков заключает­ся, в частности, в более длительном действии и прямом сосудорас­ширяющем эффекте. При артериальной гипертензии все препара­ты этой группы равноэффективны. Индапамид в меньшей степени повышает содержание ТГ и ХС в крови. Петлевые диуретики обыч­но назначают при сопутствующей сердечной или почечной недо­статочности.

При сердечной недостаточности выбор препарата и дозы зависит от выраженности застойных явлений. В начальных стадиях заболе­вания показаны тиазидные диуретики. Их мочегонное действие воз­растает пропорционально увеличению дозы в небольшом диапазоне (например, гидрохлоротиазид применяют в дозах 12, 5-100 мг/сут), поэтому их называют диуретиками с «низким потолком действия». Петлевые диуретики дополнительно назначают при неэффективнос­ти тиазидных. При тяжёлом течении сердечной недостаточности ле­чение начинают с назначения фуросемида или этакриновой кисло­ты. Диуретики служат препаратами симптоматической терапии, поэтому режим их дозирования определяется проявлениями сердеч­ной недостаточности (например, их можно применять через день или 2 раза в неделю). В некоторых случаях больному следует принимать тиазидный диуретик ежедневно и дополнительно - петлевой, напри­мер, 1 раз в неделю. Петлевые диуретики эффективны в широком диапазоне доз (фуросемид можно назначать в дозах 20-1000 мг/сут), поэтому их называют диуретиками с «высоким потолком действия».

При острой сердечной недостаточности применяют только петле­вые диуретики в/в. В этом случае одышка ослабляется через 10-15 мин, мочегонный эффект развивается через 30-40 мин. При не­эффективности препарат вводят повторно (обычно в двойной дозе).

При лечении декомпенсации сердечной недостаточности выделя­ют этапы активной диуретической (для повышения диуреза) и под­держивающей диуретической (для сохранения достигнутого водного баланса) терапии. При наличии одышки в покое или при минималь­ной физической нагрузке активный этап, как правило, начинают с внутривенного введения петлевых диуретиков. Доза препарата зави­сит от предшествующего приёма диуретиков, функционального со­стояния почек и величины систолического давления. Кратность на­значения определяют величина диуреза и динамика клинического состояния после введения первой дозы препарата. При умеренно тя­жёлом состоянии больного возможно назначение препарата внутрь. На этапе поддерживающей терапии дозу диуретиков снижают под контролем динамики массы тела. Спиронолактон показан всем боль­ным с тяжёлым течением сердечной недостаточности. Его назначе­ние рекомендовано при декомпенсации сердечной недостаточности, даже при отсутствии выраженного отёчного синдрома (при умень­шении сердечного выброса нарушаются функции печени, в том чис­ле распад альдостерона). При сердечной недостаточности умеренной тяжести спиронолактон можно назначить для коррекции гипокалиемии при приёме тиазидных и петлевых диуретиков, когда доза инги­биторов АПФ недостаточна или они противопоказаны.

При циррозе печени препарат выбора - спиронолактон, так как основные факторы патогенеза асцита при этом заболевании - повы­шенное гидростатическое давление в портальной системе, снижение онкотического давления плазмы крови, активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон вследствие снижения ОЦК и нарушение метаболизма альдостерона в печени. Действие препарата начинается через 3-5 дней, именно с этим интервалом титруют дозу препарата. При неэффективности спиронолактона дополнительно назначают петлевые диуретики (монотерапия фуросемидом эффективна лишь у 50% больных).

Контроль за эффективностью и безопасностью Артериальная гипертензия

При монотерапии артериальной гипертензии тиазидами гипотен­зивный эффект развивается медленно, иногда в течение 2-3 мес, что учитывают при титровании дозы. При добавлении тиазидов к уже проводимой терапии возможно развитие чрезмерного гипотензивно­го эффекта уже в первые дни приёма, поэтому обычно лечение начи­нают с минимальных доз. При увеличении дозы выше среднетерапевтической риск развития основных побочных эффектов тиазидов возрастает в большей степени, чем ожидаемый дополнительный ги­потензивный эффект. Гипокалиемия - дозозависимый эффект, обыч­но развивается в течение первого месяца терапии, но может и позже, поэтому необходим периодический (1 раз в 3-4 мес) контроль за со­стоянием больного.

Декомпенсация сердечной недостаточности

Задача лечения на этапе активной диуретической терапии - вы­ведение избыточного количества жидкости для облегчения состоя­ния больного и улучшения работы сердца. После стабилизации со­стояния больного задача лечения — поддержание эуволемического состояния. Исчезновение отёчного синдрома не служит критерием для перехода от первого ко второму этапу из-за наличия «скрытых» отёков. Критерием считают достижение у больного той же массы тела, что была до развития декоменсации.

Эффективность терапии контролируют по изменению проявлений сердечной недостаточности и подтверждают измерением массы тела больного. На этом этапе уменьшение массы тела должно составлять 0,5-1, 5 кг/сут (при более высоких значениях возможно развитие по­бочных эффектов). Контроль за количеством выделенной мочи - менее точный показатель, так как не учитываются образование эн­догенной воды, количество жидкости, поступившей в организм, в том числе с пищей, потеря жидкости при дыхании (обычно 300-400 мл, при частоте дыхания более 26 в минуту значение удваивается).

Безопасность терапии оценивают по динамике АД и ЧСС (в поло­жении лежа и стоя). Снижение систолического давления более чем на 15мм рт. ст. и повышение ЧСС на 15 в минуту считают признаком гиповолемии.

Содержание К⁺, креатинина и мочевины в плазме крови при де­компенсации сердечной недостаточности следует определять через каждые 3-4 дня. При избыточном темпе диуретической терапии ОЦК снижается и реабсорбция азота мочевины возрастает, развивается преренальная азотемия. Для диагностики этого состояния рассчиты­вают соотношение содержания азота мочевины и креатинина (в мг/дл). При гиповолемии этот показатель выше 20, что служит первым и наи­более точным признаком чрезмерного темпа диуреза. При тяжёлом состоянии больного умеренное (двукратное) повышение азота моче­вины допустимо при условии стабильности АД, однако при дальней­шем увеличении этого показателя необходимо уменьшить интенсив­ность диуретической терапии. Часто при декомпенсации сердечной недостаточности отмечаются повышение содержания азота мочеви­ны и креатинина в крови при поступлении в стационар. Это может быть ошибочно расценено как проявление собственно почечной па­тологии, в то время как эти изменения связаны с уменьшением сер­дечного выброса и почечного кровотока почек (ложная гиповолемия), приводящим к компенсаторному повышению реабсорбции азота мо­чевины для увеличения осмолярности плазмы крови. При адекват­ной терапии (в том числе диуретиками) происходит нормализация этих показателей.

При активной диуретической терапии возможно развитие «ран­ней рефрактерности» (обычно у больных в тяжёлом состоянии). Это состояние проявляется быстрым ослаблением мочегонного эффекта и связано с уменьшением почечного кровотока, вызванным приёмом высоких доз диуретиков и/или вазодилататоров, что в сочетании со снижением осмолярности плазмы крови вследствие потери Na⁺ при­водит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и повышению секреции антидиуретического гормона. В результате ре- абсорбция Na⁺ увеличивается, диурез уменьшается. Рефрактерность можно преодолеть путём увеличения дозы диуретика или сочетания его с диуретиком другого класса (обычно сочетания петлевого диу­ретика с тиазидным, спиронолактоном и/или ацетазоламидом). «По­здняя рефрактерность» развивается на этапе поддерживающей тера­пии и связана с гипертрофией клеток дистальных канальцев под влиянием альдостерона и, следовательно, увеличением реабсорбции Na⁺. Лечение «поздней рефрактерности» такое же, как «ранней». На любом этапе лечения нарушение режима малосолевой диеты, гипонатриемия и гипокалиемия, применение НПВС уменьшают эффек­тивность диуретиков.

Отёчно-асцитический синдром при циррозе печени

Задача применения диуретиков - уменьшение массы тела на 0,5-1,5кг в сутки (при наличии периферических отёков - до 2 кг в сутки). Другим важным показателем эффективности лечения служит уменьшение окружности талии (свидетельствует об уменьшении асцита).

Во время лечения определяют содержание К⁺ в плазме крови для своевременного выявления гиперкалиемии как наиболее частого по­бочного эффекта спиронолактона. Гипонатриемия чаще развивается при приёме петлевых диуретиков; при её появлении следует на время отменить препарат. Следует также своевременно диагностировать преренальную азотемию. В каждом случае необходимо взвесить пользу от агрессивного использования диуретиков и риск осложне­ний (лечение которых может быть труднее, чем терапия асцита). Эн­цефалопатия - нередкое осложнение гиповолемии с потенциальным риском развития коматозного состояния, поэтому необходим конт­роль за содержанием мочевины и креатинина в крови.

Принципы заместительной терапии при гипокалиемии

Контроль за содержанием К⁺ в плазме крови - обязательный ком­понент оценки безопасности диуретической терапии. В организме большая часть К⁺ (98%) содержится внутриклеточно, поэтому его концентрация в плазме не служит точным показателем его запасов в организме. Экспериментально показано, что каждый 1 ммол/л сни­жения концентрации К⁺в плазме крови (например, с 5 до 4 ммол/л) соответствует дефициту в 100-200 мэкв К⁺, а при снижении его кон­центрации с 3 до 2 ммол/л дефицит составляет уже 200-400 мэкв. Исходя из этого, рассчитывают количество калия, необходимое для восполнения его недостатка: мэкв = мг/молекулярная масса (39). Так в 10 мл 3% раствора калия хлорида содержится приблизительно 9 мэкв калия, в калия и магния аспарагинатд - 1-1,5 мэкв (в 100 г кураги - 25 мэкв). Рекомендовано при заместительной терапии не вводить более 100-150 мэкв калия в сутки, а скорость внутривенной инфу­зии не должна превышать 40 мэкв/ч. Заместительную терапию пре­паратами калия проводят при бессимптомном уменьшении его кон­центрации в крови ниже 3,5 мг%, симптоматической гипокалиемии любой степени тяжести, концентрации калия в крови ниже 4,0 мг% у больных, принимающих дигоксин, гдюкокортикоиды, антиаритми­ческие препараты (особенно I и III классов), при таких сопутствую­щих заболеваниях, как сахарный диабет, цирроз печени, сердечная недостаточность.

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1333 | Нарушение авторских прав