ИНОТРОПНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Сократительная функция миокарда - один из основных факторов, определяющих состояние кровообращения. В конечном итоге сокращение кардиомиоцитов происходит при связывании ионов кальция с актин-тропонин-тропомиозиновым комплексом. Усиление сократимости миокарда может быть обусловлено увеличением скорости нарастания концентрации ионов кальция в кардиомиоцитах или повышением чувствительности к нему сократительных белков.
Повышение количества внутриклеточного кальция может быть обусловлено следующими факторами (рис. 14-1). Угнетение активности Na+, K+-ATOa3bi. Na+, K+-ATOa3a - основная точка приложения действия сердечных гликозидов.
Рис. 14-1. Механизм действия препаратов с положительным инотропным эффектом. АЦ - аденилатциклаза, ПК - протеинкиназа, ФДЭ - фосфоди- эстераза, CP - саркоплазматический ретикулум.
|
• Повышение содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в кардиомиоцитах [при стимуляции (3, -адренорецепторов (добутамин, допамин), торможении активности фосфодиэстеразы (амринон)].
• Повышение чувствительности сократительных белков кардиомиоцитов к ионам кальция (левосимендан).
Сердечные гликозиды
Сердечные гликозиды применяют при сердечной недостаточности вследствие сочетания у них трёх основных фармакодинамических эффектов: отрицательного хронотропного, нейромодулирующего и положительного инотропного. За более чем 200-летний период применения интерес к этой группе препаратов угасал и снова возрождался. До настоящего времени некоторые аспекты их клинического использования до конца не изучены.
Классификация
Традиционно сердечные гликозиды подразделяют на полярные (гидрофильные) и неполярные (липофильные). Полярные сердечные гликозиды хорошо растворяются в воде, плохо - в липидах, недостаточно всасываются в ЖКТ, незначительно связываются с белками плазмы крови, практически не подвергаются биотрансформации и выделяются в основном почками. К этой группе препаратов относятся строфантин, коргликон. По мере снижения полярности гликозиды становятся более липофильными, повышается абсорбция в ЖКТ, в большей степени связываются с белками плазмы крови, подвергаются печёночной биотрансформации. По степени липофильности в порядке её нарастания сердечные гликозиды можно распределить следующим образом: ланатозид Ц < дигоксин < метилдигоксин < дигитоксин. В клинической практике сохраняют своё значение дигоксин, ланатозид Ц и строфантин. Дигитоксин применяют редко в связи с большим Т1/2, а фармакодинамические эффекты коргликона наименее выражены. Применение строфантина ограничено стационарными условиями. Метилдигоксин отличается от дигоксина лучшей всасываемостью, что, однако, существенно не влияет на основные фармакодинамические параметры, поэтому препарат практически не применяют.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Сердечные гликозиды угнетают Na+, K+-ATOa3y (натриевый насос) кардиомиоцитов. В результате происходит накопление в цитоплазме ионов натрия, что вызывает повышение содержания ионов кальция и стимуляцию взаимодействия нитей актина и миозина.
Основные фармакодинамические эффекты сердечных гликозидов - положительный инотропный, отрицательные дромотропный и хронотропный эффекты. Положительное батмотропное действие проявляется при введении препаратов в субтоксических и токсических дозах (связано с повышением в клетке содержания Са2+ и снижением К+).
• Положительное инотропное действие сердечных гликозидов проявляется увеличением силы и скорости сокращения миокарда. В результате усиления сократимости увеличиваются ударный и минутный объёмы. Снижение конечного систолического и конечного диастолического объёма сердца наряду с повышением тонуса кардиомиоцитов приводит к уменьшению размеров сердца и снижению потребности миокарда в кислороде.
• Отрицательное дромотропное действие сердечных гликозидов проявляется повышением рефрактерности предсердно-желудочкового узла, поэтому эти препараты применяют при пароксизмах супра- вентрикулярных тахикардий и тахиаритмий. При тахисистолической форме фибрилляции предсердий сердечные гликозиды способствуют снижению частоты желудочковых сокращений, удлиняют диастолу, вследствие чего улучшается внутрисердечная и системная гемодинамика. У больных с нарушением предсердно-желудочковой проводимости сердечные гликозиды могут вызвать дальнейшее её ухудшение вплоть до АВ-блокады и появления приступов Морганьи-Адамса-Стокса. При синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта сердечные гликозиды, замедляя АВ-проводимость, способствуют проведению импульсов в обход АВ-узла и тем самым провоцируют развитие пароксизмальной тахикардии.
• Отрицательное хронотропное действие сердечных гликозидов характеризуется снижением ЧСС главным образом вследствие снижения автоматизма синусового узла. Повышая тонус блуждающего нерва (в результате рефлекса с рецепторов дуги аорты и каротидного синуса при повышении сердечного выброса), сердечные гликозиды снижают давление в устье полых вен и правом предсердии, что приводит к устранению рефлекса Бейнбриджа, устраняют рефлекторную активацию симпатической нервной системы в ответ на увеличение сердечного выброса.
В последние годы большое значение придают нейромодулирующему действию сердечных гликозидов, развивающемуся при приёме их уже в низких дозах и связанному с угнетением симпатической нервной системы (снижение содержания норадреналина в крови). Ингибирование Na+, K+-ATOa3bi в клетках эпителия почечных канальцев приводит к уменьшению реабсорбции Na+, при этом поступление Na+ к дистальным почечным канальцам возрастает, секреция ренина снижается.
Фармакокинетика
Всасывание дигоксина в ЖКТ в значительной степени зависит от активности транспортного белка энтероцитов гликопротеина Р. Биотрансформация сердечных гликозидов в печени определяется их полярностью - чем выше липофильность, тем активнее они подвергаются метаболизму (табл. 14-1). Биодоступность дигоксина равна 50-80%, ланатозидаЦ- 15-45%. Наибольшим сродством к белкам плазмы крови обладают низкополярные препараты, наименьшим - полярные.
Для сердечных гликозидов характерен большой объём распределения (например, у дигоксина он равен 7 л/кг), т. е. они накапливаются в основном в тканях (главным образом в скелетных мышцах). Сердечные гликозиды плохо проникают в жировую ткань. Поэтому для пациентов с ожирением дозу препарата следует рассчитывать, исходя из идеальной, а не реальной массы тела. Приблизительно у 10% пациентов возможен кишечный метаболизм дигоксина под влиянием микрофлоры кишечника, что может быть причиной низкой концентрации препарата в плазме крови.
Таблица 14-1. Основные фармакокинетические параметры сердечных гликозидов
мнн
| Т, /2' 4
| Связывание с белками, %
| Абсорбция, %
| Действие
| начало эффекта
| максимум эффекта, ч
| Дигоксин
|
|
|
|
|
| в/в
| 30-40
| 20-40
| -
| 5—30 мин
| 1-4
| внутрь
| 30-40
| 20-40
| 30-80
| 1, 5-3 ч
| 4-6
| Ланатозид Ц
| 28-36
| 20-25
| 20-60
| 1, 5-3 ч
| 4-6
| Строфантин
| 20-24
|
| < 5
| 5-10 мин
| 1, 5-3
| |
Показания и режим дозирования
Показания к применению сердечных гликозидов - сердечная недостаточность и мерцательная аритмия/трепетание предсердий. В некоторых случаях сердечные гликозиды применяют для профилактики реципрокной узловой предсердно-желудочковой тахикардии.
Изучение патогенеза сердечной недостаточности, появление новых лекарственных препаратов, внедрение в клиническую практику принципов терапии, основанной на доказательной медицине, основательно изменили фармакотерапию сердечными гликозидами. Сердечная недостаточность с синусовым ритмом и мерцательной аритмией. Создание ингибиторов АПФ изменило подходы к терапии, позволяя эффективно лечить пациентов с синусовым ритмом в тяжёлом состоянии без назначения сердечных гликозидов. Осторожность в отношении сердечных гликозидов определяли и результаты клинических испытаний препаратов с положительным инотропным действием. При сердечной недостаточности с мерцательной аритмией сердечные гликозиды продолжали оставаться препаратами выбора. В 1997 г. были опубликованы результаты крупного пла- цебо-контролируемого исследования, в котором дигоксин не оказывал никакого влияния на прогноз больных. Тем не менее, ослабляя симптомы сердечной недостаточности, дигоксин сохраняет своё значение в некоторых случаях заболевания с синусовым ритмом, например у пациентов с тяжёлым течением заболевания, несмотря на применение адекватных доз ингибиторов АПФ, диуретиков и p-адреноблокаторов. В настоящее время Р-адреноблокаторы начинают широко использовать при мерцательной аритмии и сердечной недостаточности (сочетают дигоксин с небольшими дозами метопролола, карведилола или бисопролола с их последующим постепенным увеличением, затем по мере снижения ЧСС дозу дигоксина уменьшают вплоть до полной отмены препарата).
Для более быстрого достижения Css предусмотрен режим нагрузочной дозы (дигитализация) сердечного гликозида с переходом на поддерживающую дозу. По принципам клинической фармакологии дигитализация являлась обязательным этапом лечения сердечной недостаточности. В настоящее время дигитализацию используют редко в связи с невозможностью прогнозирования индивидуальной чувствительности пациента к препарату. Кроме того, новые подходы к терапии сердечными гликозидами (применение нитратов, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов типа 2 ангиотензина II, добутамина, допамина) позволяют стабилизировать состояние больного без насыщения его сердечными гликозидами. Также необходимо учитывать наличие различных факторов риска гликозидной интоксикации при сердечной недостаточности (нарушение электролитного равновесия, приём препаратов, повышающих содержание сердечных гликозидов в плазме крови, и др.). Дигитализацию иногда используют при тахисистолической форме мерцания/трепетания предсердий при отсутствии выраженных признаков сердечной недостаточности.
Дигитализацию с применением нагрузочной дозы называют быстрой.
Режим дозирования ланатозида Ц детально не разработан, так как препарат назначают реже, чем дигоксин.
Нагрузочную дозу строфантина не рассчитывают, его применяют кратковременно.
Поддерживающая доза дигоксина равна 0,0625-0,5 мг/сут в зависимости от возраста пациента, функционального состояния почек, ЧСС, сопутствующей терапии, индивидуальной переносимости препарата. Для расчёта поддерживающей дозы сначала высчитывают клиренс дигоксина:
С1дигоксина = 1, 02 х (С1кре_) + 57 мл/мин,
где С\дигоксина — клиренс дигоксина;
1, 02 х(С\креатинина) — почечный клиренс дигоксина, рассчитанный с учётом клиренса креатинина;
57 мл/мин — печёночный клиренс дигоксина.
При сердечной недостаточности эта формула принимает следующий вид (с учётом сниженной почечной и печёночной перфузии):
С1дигоксина = 0, 88 х (С1креатинина) + 23 мл/мин,
Полученное значение в мл/мин переводят в л/сут.
В настоящее время лечение дигоксином сразу начинают с поддерживающей дозы, при этом Css достигается за 4-6 Т1/2 (медленная дигитализация).
Терапевтический лекарственный мониторинг
Определение концентрации дигоксина в плазме крови - стандартный метод мониторирования эффективности и безопасности препарата. Терапевтический диапазон равен 1-2 нг/мл (1-2 мкг/л). В связи с тем, что основные фармакодинамические эффекты препарата дозозависимы, согласно основополагающим принципам клинической фармакологии, обычной практикой ведения пациента с сердечной недостаточностью являлось назначение максимально переносимых доз для получения наибольшего терапевтического эффекта. Однако с появлением в результате клинических исследований следующих новых фактов этот принцип был изменён по следующим причинам:
• терапевтическая и токсическая концентрации дигоксина в плазме крови часто «перекрываются»;
• отмена дигоксина приводит к усугублению сердечной недостаточности, что, однако, не связано с предшествующей отменой концентрацией препарата в плазме крови;
• нейромодулирующее действие дигоксина (снижение содержания ренина и норадреналина в крови) проявляется уже при низкой его концентрации в плазме (1-1,5 нг/мл), причём при её повышении этот эффект не нарастает;
• наиболее высокая смертность среди пациентов с сердечной недостаточностью и синусовым ритмом отмечена при концентрации дигоксина в плазме крови выше 2 нг/мл.
Таким образом, в настоящее время основная тенденция в клиническом применении сердечных гликозидов — отказ от назначения максимально переносимых доз.
Противопоказания
Абсолютное противопоказание к применению сердечных гликозидов - гликозидная интоксикация. Относительные противопоказания - синдром слабости синусового узла и АВ-блокада I-II степени (опасность усугубления дисфункции синусового узла и дальнейшего замедления проводимости по предсердно-желудочковому узлу), желудочковые нарушения ритма, мерцательная аритмия в сочетании с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта, синусовая брадикардия.
Нецелесообразно применение сердечных гликозидов при сердечной недостаточности без нарушения систолической функции левого желудочка (гипертрофической кардиомиопатии, аортальном стенозе, митральном стенозе с синусовым ритмом, констриктивном перикардите).
Побочные эффекты
Гликозидная интоксикация развивается у 10-20% пациентов, принимающих эти ЛС, что обусловлено малой широтой терапевтического действия сердечных гликозидов (токсические дозы препаратов превышают оптимальные терапевтические не более чем в 1,8-2 раза). Сердечные гликозиды обладают выраженной способностью к кумуляции; индивидуальная толерантность к сердечным гликозидам у больных колеблется в очень широких пределах (минимальная при тяжёлой форме сердечной недостаточности).
Интоксикации сердечными гликозидами способствуют пожилой возраст, поздние стадии хронической сердечной недостаточности, выраженная дилатация отделов сердца, инфаркт миокарда в острой фазе, выраженная ишемия миокарда, воспалительные поражения миокарда, гипоксия любой этиологии, гипокалиемия и гипомагние- мия, гиперкальциемия, нарушение функций щитовидной железы, повышенная активность симпатической системы, дыхательная недостаточность, почечная и печёночная недостаточности, нарушения кислотно-щелочного состояния (КЩС), гипопротеинемия, электроимпульсная дефибрилляция, генетический полиморфизм глико- протеина Р.
Проявления дигиталисной интоксикации
• Нарушения функций сердца - желудочковая экстрасистолия (часто бигеминия, политопная желудочковая экстрасистолия), узловая тахикардия, синусовая брадикардия, синоатриальная блокада, трепетание и мерцание предсердий, АВ-блокада.
• Диспептические явления - анорексия, тошнота (обычно первые признаки интоксикации), рвота, диарея, боли в животе.
• Нарушения зрения - изменение цветового восприятия (окрашивание предметов в жёлто-зелёный цвет), мелькание «мушек» перед глазами, снижение остроты зрения, восприятие предметов в уменьшенном или увеличенном виде.
• Неврологические симптомы - нарушения сна, головная боль, головокружение, невриты, радикулиты, парестезии.
• Другие симптомы - тромбоцитопеническая пурпура, носовые кровотечения, петехии.
При подозрении на интоксикацию сердечными гликозидами показаны отмена препарата, регистрация ЭКГ, определение содержания К+ и дигоксина в плазме крови. В качестве антиаритмических препаратов наиболее показаны препараты группы lb (лидокаин или мексилетин), так как они не влияют на внутрисердечную проводимость. Антиаритмические препараты вводят в/в, что позволяет быстро подобрать эффективную дозу. При показаниях к терапии наджелудочковых нарушений ритма можно применять (3-адреноблокаторы или блокаторы медленных кальциевых каналов (лишь под контролем предсердно-желудочковой проводимости). При выраженной брадикардии, АВ-блокаде вводят м-холиноблокаторы (не рекомендовано введение (3-адреностимуляторов ввиду возможного усиления аритмогенного действия сердечных гликозидов). При полной АВ-блокаде с приступами Морганьи-Адамса-Стокса может возникнуть необходимость во временной электрокардиостимуляции. При сопутствующей гипокалиемии эффективна внутривенная инфузия калия хлорида (1-1,5г на 0,1л изотонического раствора глюкозы и 4 ЕД инсулина; при необходимости суточную дозу калия хлорида повышают до 6-8г). Назначение солей калия показано даже при нормальном содержании К+в крови при наличии у больного аритмии (при АВ-блокаде I-II степени препараты калия следует вводить с осторожностью, так как они угнетают проводимость). Наиболее эффективный, но дорогостоящий метод лечения - введение AT к дигоксину (купирует аритмии в течение 30-60 мин). Эффективность традиционных антидотов (ЭДТА, унитиола) при интоксикации сердечными гликозидами с позиций доказательной медицины не изучена.
Оценка эффективности и безопасности
При оценке эффективности сердечных гликозидов следует разделять стабильную и декомпенсированную сердечную недостаточность. При декомпенсации фармакотерапия предусматривает комплексный подход, заключающийся в изменении режима дозирования (или назначении) всех основных групп препаратов (диуретиков, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II, нитратов). Назначение сердечных гликозидов - составная часть подобной тактики. Результаты лечения зависят от рационального применения всех перечисленных препаратов, например для уменьшения ЧСС при мерцательной аритмии необходимо назначение адекватной дозы диуретиков. С другой стороны, неверно объяснять усиление сократимости миокарда лишь применением сердечных гликозидов, так как одновременно больной принимает препараты, влияющие на пред- и постнагрузку на сердце, что приводит к изменению силы сердечных сокращений. Поэтому оценка эффективности сердечных гликозидов при декомпенсации отражает результаты применения всего комплекса лечебных мероприятий (при условии, что концентрация дигоксина в плазме крови находится в пределах терапевтического диапазона). При стабильной сердечной недостаточности, когда врач назначает сердечные гликозиды дополнительно к применяемой схеме лечения, динамика одышки, толерантности к физической нагрузке, ЧСС отражает действие лишь сердечных гликозидов (при неизменённом режиме дозирования остальных лекарственных препаратов).
Оценка безопасности заключается в проведении мероприятий по предупреждению и выявлению проявлений гликозидной интоксикации. Гликозидная интоксикация - исторически сложившийся термин, отражающий совокупность нежелательных клинико-лабораторных показателей, развивающуюся при приёме сердечных гликозидов. Возможно появление признаков интоксикации и до развития клинического эффекта препаратов. (Ранее это называли непереносимостью сердечных гликозидов; в настоящее время понятие непереносимость включают в гликозидную интоксикацию.) Основные меры предупреждения гликозидной интоксикации — анамнез (выявление признаков интоксикации), контроль пульса, ЧСС, ЭКГ (возникающие при лечении сердечными гликозидами «корытообразная» депрессия ST, укорочение
Q-T, изменения T не коррелируют с концентрацией препаратов в плазме крови; изолированно от других признаков их не следует расценивать как признаки насыщения сердечными гликозидами или проявления интоксикации), содержания калия в крови, функционального состояния почек (содержания креатинина и азота мочевины в крови), содержания дигоксина в плазме крови, коррекция дозы препаратов, вступающих в лекарственное взаимодействие с сердечными гликозидами.
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие дигоксина с другими ЛС см. Приложение, табл. 2. Имеет особое значение фармакодинамическое взаимодействие дигоксина с антиаритмическими ЛС (за исключением препаратов класса lb).
Агонисты бетаадренорецепторов
К этой группе ЛС относят добутамин, допамин, эпинефрин и но- рэпинефрин. Препараты этой группы оказывают положительное инотропное (следствие стимуляции (3,-адренорецепторов сердца), а также сосудосуживающее действие (зависит от влияния на другие рецепторы и применяемой дозы). Кардиальные и экстракардиальные эффекты агонистов f^-адренорецепторов приведены в табл. 14-2.
Таблица 14-2. Кардиальные и экстракардиальные эффекты основных агонистов р, -адренорецепторов
Показатели
| Добутамин
| Допамин
| Норэпинефрин
| Эпинефрин
| Влияние на рецепторы
| ос, Р„ Р2
| D„ D2, а, р,
| Р,
| Р„ Р2. а
| Инотропный эффект
| ++
| ++
| +
| ++
| Расширение сосудов
| +
| ++ (в низких дозах)
| —
| +
| Сужение сосудов
| +
| + (в высоких дозах)
| ++
| + (в высоких дозах)
| Аритмогенный эффект
|
| —/+ (в высоких дозах)
| +
| +++
| Применение при сердечной недостаточности
| ++
| +
| +
| —
| | Примечание. (+) - умеренный эффект; (+) - выраженный эффект; (—) -отсутствие эффекта, не применяют.
|
Добутамин
Добутамин - синтетический адреномиметик, состоящий из двух изомеров. Стимуляция (3-адренорецепторов связана с (Н-)-изомером, а-адренорецепторов -- с (—)-изомером [а-адренергические эффекты не проявляются, так как (+)-изомер блокирует а-адренорецепторы]. При внутривенном введении добутамин дозозависимо увеличивает сердечный выброс вследствие усиления сократимости миокарда, а также снижения пред- и постнагрузки. В средних дозах препарат практически не влияет на АД. Препарат снижает сопротивление сосудов малого круга кровообращения. В связи с коротким Т|/2 добутамин следует вводить в виде инфузии. Действие добутамина ослабляется при лечении (3-адреноблокаторами (возможно проявление скрытого а-адренергического действия, приводящего к сужению периферических сосудов и повышению АД). При блокаде а-адренорецепторов эффекты, связанные со стимуляцией (3, - и (32-адренорецепторов (тахикардия и расширение периферических сосудов), могут усилиться. При длительном (более 3 сут) непрерывном введении добутамина к нему развивается толерантность.
Показания - острая и тяжёлая хроническая сердечная недостаточность, в том числе в острой фазе инфаркта миокарда, при хирургическом вмешательстве, передозировке (3-адреноблокаторов. Острый фармакологический тест с добутамином используют при диагностике ИБС.
Противопоказание - повышенная чувствительность к препарату.
Побочные эффекты - аритмии, ангинозные боли.
Меры предосторожности - контроль содержания калия в крови. Добутамин не совместим с щелочными растворами.
Фармакокинетика и режим дозирования. Т1/2 добутамина равен 2-4 мин. Препарат вводят в/в со скоростью 2,5-20 мкг/кг/мин (при необходимости до 40 мкг/кг/мин). Устойчивая концентрация в плазме достигается в течение 10-15 мин. При введении препарата необходим контроль АД, ЧСС, ЭКГ. При необходимости производят катетеризацию лёгочной артерии с прямым измерением гемодинамических показателей.
Допамин
Фармакодинамические эффекты допамина связаны со поэтапной стимуляцией дофаминовых D, - и 02-рецепторов (скорость введения менее 2 мкг/кг/мин), (3-(2-10 мкг/кг/мин) и а-адренорецепторов (более 10 мкг/кг/мин). Стимуляция дофаминовых рецепторов приводит к увеличению не только почечного, но мезентериального и мозгового кровотока, ОПСС при этом снижается. В дозах выше 15 мкг/кг/мин (иногда при 5 мкг/кг/мин) допамин действует как норадреналин; длительное введение допамина, даже с оптимальной скоростью, приводит к постепенному накоплению норадреналина и, соответственно, возрастанию ЧСС и ОПСС.
Показания - артериальная гипотензия при кардиогенном и септическом шоках, сердечной недостаточности, острая почечная недостаточность (ОПН).
Побочные эффекты - аритмии, ангинозные боли.
Противопоказания - феохромоцитома, желудочковые нарушения ритма.
Меры предосторожности - контроль содержания калия в крови. Уменьшение ОПСС при введении низких доз допамина ограничивает его применение у больных с аортальным стенозом, гипертрофической кардиомиопатией.
Фармакокинетика и режим дозирования. Т допамина равен 2 мин. Начальная скорость введения препарата равна 0,5-1 мкг/кг/мин, затем её повышают до достижения желаемых показателей АД. Дозу препарата титруют в зависимости от АД, ЧСС и диуреза. Если препарат вводят для увеличения диуреза, максимальная скорость введения равна 2-2,5 мкг/кг/мин. Для нормализации показателей гемодинамики препарат обычно вводят со скоростью 5-10 мкг/кг/мин. При введении более высоких доз почечный кровоток уменьшается и суживаются периферические сосуды. В дозах выше 15 мкг/кг/мин или при длительном введении со скоростью 5-10 мкг/кг/мин препарат вызывает повышение ЧСС и ОПСС. Рекомендовано введение допамина в минимально эффективных дозах (например, при 6-7 мкг/кг/мин вызывает наибольшее увеличение почечного кровотока).
Эпинефрин
Положительные хроно- и инотропные эффекты эпинефрина не нашли применения в клинической практике. Основное показание к применению эпинефрина - необходимость сужения периферических сосудов. Эпинефрин используют при остановке сердца, анафилактических реакциях для повышения АД, уменьшения отёка слизистых оболочек и купирования бронхоспазма. Передозировка (3-адреноблокаторов не служит показанием к применению эпинеф- рина, так как в этом случае он примущественно будет действовать на ос-адренорецепторы и резко повышать АД.
Побочные эффекты - тахикардия, аритмии, головная боль, возбуждение, ангинозные боли.
Противопоказания - беременность.
Фармакокинетика и режим дозирования. Т эпинефрина равен 2 мин. Препарат вводят п/к, в/м, в/в и эндотрахеально в дозе 0,5-1 мг, при необходимости введение повторяют каждые 3-5 мин. При применении препарата необходим контроль ЧСС, АД, ЭКГ.
Норэпинефрин
Это эффективный сосудосуживающий препарат, оказывает слабое влияние на сократимость миокарда. Преимущественное влияние на ос-адренорецепторы может привести к уменьшению мезентериального и почечного кровотока, вплоть до развития ОПН. При введении препарата возможно уменьшение ЧСС вследствие стимуляции каротид- ных барорецепторов.
Показания - септический шок, кардиогенный шок (при неэффективности других инотропных препаратов).
Побочные эффекты - тахикардия, аритмии, головная боль, возбуждение.
Противопоказания - беременность.
Фармакокинетика и режим дозирования. Т|/2 равен 3 мин. Норэпинефрин вводят со скоростью 8-12 мкг/мин в вену. Инфузию препарата производят в центральные вены из-за опасности развития некрозов поверхностных тканей при длительном введении.
Ингибиторы фосфодиэстеразы
Эта группа включает амринон, милринон и эноксимон. В РФ препараты не зарегистрированы.
Препараты, повышающие чувствительность сократительных белков к ионам кальция
К данной группе относят левосимендан. Препарат связывается с тропонином С в присутствии Са2+, при этом происходит стабилизация структуры тропонина С, удлиняется время взаимодействия актина и миозина, образуются новые места для связи сократительных белков, сократимость кардиомиоцита повышается. Важно отметить, что препарат не увеличивает входа Са2+ в клетки, поэтому риск развития аритмий не увеличивается. Чувствительность кардиомиоцита к Са2+увеличивается лишь при повышенном содержании их в клетке. В больших дозах этот препарат может угнетать фосфодиэстеразу. Кроме того, левосимендан способствует открытию АТФ-зави- симых калиевых каналов периферических сосудов, что приводит к их расширению.
Левосимендан вводят в/в при декомпенсации хронической сердечной недостаточности и сердечной недостаточности при инфаркте миокарда.
МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА
В широком смысле мочегонными средствами (диуретическими средствами, диуретиками) называют JIC, увеличивающие диурез, однако значимый мочегонный эффект проявляется лишь при уменьшении реабсорции Na+. Собственно диуретики увеличивают выведение Na+, влияя на функцию клеток почечных канальцев или изменяя состав первичной мочи.
История лечения отёчного синдрома начинается с применения препаратов наперстянки (1785). Увеличение диуреза, вызываемое препаратами ртути, послужило обоснованием для использования в XIX веке каломели как мочегонного средства. В начале XX века в качестве диуретиков применяли производные ксантинов (теофиллин, кофеин) и мочевину. Внедрение первой группы антибактериальных препаратов - сульфаниламидов - послужило началом создания практически всех современных диуретиков. При приёме сульфаниламидов развивался ацидоз. Изучение этого эффекта позволило целенаправленно синтезировать первый диуретик - ацетазоламид. В результате химической модификации молекулы бензилсульфаниламида были синтезированы тиазидные, а затем петлевые диуретиков. В 60-70-е годы в клинической практике начали применять прямые и непрямые антагонисты альдостерона.
Классификация
Диуретические ЛС разделяют по механизму действия, скорости наступления и длительности мочегонного эффекта, силе действия, влиянию на КЩС. По механизму действия выделяют следующие группы диуретиков:
• ингибиторы карбоангидразы;
• осмотические диуретики;
• усиливающие выделение из организма преимущественно Na+, К+, С1~ (петлевые диуретики);
• усиливающие выделение из организма Na+, C1~ (тиазиды и тиа- зидоподобные диуретики);
• антагонисты минералокортикоидных рецепторов;
• ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (непрямые антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики).
Локализация действия диуретиков представлена на рис. 15-1.
Рис. 15-1. Локализация действия диуретиков. 1 - ингибиторы карбоангидразы; 2 - осмотические диуретики; 3 - петлевые диуретики; 4 - тиазидные и тиазидоподобные диуретики; 5 - калийсберегающие диуретики.
Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов приведено в табл. 15-1.
Таблица 15-1. Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов
Диуретики
| Клубоч- ковая фильтрация
| Почечный кровоток
| Экскреция ионов
| Na+
| к+
| Са+
| Mg++
| ел-
| нсо3-
| Ингибиторы карбоангидразы
| Уменьшают
| Не влияют
| т
| ТТ
|
|
| т
| ТТ
| |
Осмотические
| Увели- чивают
| Увеличивают
| тт
| т
| т
| тт
| тт
| т
| Петлевые
| Увеличивают
| Увеличивают*
| ттт
| тт
| т
| тт
| ттт
| I4**
| Тиазиды и тиазидоподобные
| Не влияют или уменьшают
| Не влияют
| тт
| тт
|
| тт
| тт
| I4**
| Непрямые антагонисты альдостерона
| Не влияют
| Не влияют
| т
|
|
|
| т
|
| Прямые антагонисты альдостерона
| Не влияют
| Не влияют
| т
|
| <->
|
| т
| <->
| Примечания. Т — увеличение экскреции; 1 — уменьшение экскреции; — экскреция не меняется. "Иногда.
|
Ингибиторы карбоангидразы
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
К этой группе относится ацетазоламид, блокирующий карбоан- гидразу в просвете нефрона и в цитозоле эпителиальных клеток проксимальных извитых почечных канальцев. В этом отделе нефрона реабсорбция Na+ происходит пассивно, а также активно в обмен на ионы водорода, что связано с обменом бикарбонатов. Профильтровавшиеся бикарбонаты в просвете нефрона вместе с Н+ образуют угольную кислоту, под влиянием карбоангидразы распадающуюся на воду и углекислый газ. Последний проникает в клетки эпителия, где карбоангидраза катализирует обратную реакцию, при этом бикарбонаты секретируются кровь, а Н+ активно переносятся в просвет нефрона в обмен на Na+. Повышается осмотическое давление в клетке, вследствие этого происходит реабсорбция воды. Из проксимальной части в петлю Генле поступает лишь 25-30% первичного фильтрата. В результате действия ацетазоламида увеличивается выведение бикарбонатов и Na+, рН мочи сдвигается - повышается (до 8). Снижение образования Н+ уменьшает активность транспорта Na+- Н+, поэтому реабсорбция Na+ снижается, уменьшается осмотический градиент и соответствено диффузия воды и С1~. Увеличение концентрации Na+ и С1~ в фильтрате приводит к увеличению дистальной реабсорбции этих ионов. Увеличение реабсорбции натрия в дистальных канальцах способствует активной экскреции К+. Несмотря на прекращение реабсорбции бикарбонатов, благодаря независимым от карбоангидразы механизмам 60—70% НС03~ реабсорбируется в дистальных отделах. Экскреция Mg2+ и Са2+ не меняется, а фосфатов увеличивается.
Ацетазоламид подавляет образование внутриглазной и спинномозговой жидкостей, а также обладает противосудорожной активностью.
Фармакокинетика
Параметры фармакокинетики ацетазоламида представлены в табл. 15-2.
Таблица 15-2. Основные фармакокинетические показатели диуретиков
мнн
| Т|/2, ч
| Экскретирующий орган
| Связывание с белками, %
| Абсорбция,
%
| Биодоступность, %
| Ацетазоламид
| 10-15
| Почки (100%)
| 90-95
|
|
| Маннитол
| 0, 5-2
| Почки (100%)
|
|
|
| Мочевина
| 1-2
| Почки
|
|
|
| Фуросемид
| 1-1, 5
| Почки (85%), ЖКТ (15%)
| 90-97
| 25-90
| 64-82
| Этакриновая кислота
| 1-3, 5
| Почки (65-70%), ЖКТ (30-35%)
| 90-97
| 90-100
|
| Гидрохлоро- тиазид
| 5-15
| Почки (100%)
|
| 60-80
|
| Хлорталидон
| 30-50
| Почки (65%), ЖКТ (35%)
|
| 60-70
|
| Индапамид
| 10-22
| Почки в виде метаболита (70%) и в неизменённом виде (7%), ЖКТ
| 70-80
|
| ?
| |
Спиронолак- тон
| 1-2 (кан- ренон - 10-24)
| Почки в виде метаболита (90%) и в неизменённом виде (10%), ЖКТ
|
|
|
| Триамтерен
| 1, 5-4
| Почки в виде метаболита (90%), ЖКТ (10%)
| 50-70
| 30-70%
| 33-72
| Примечание. (?) — сведения не обнаружены.
|
Показания и режим дозирования
Ацетазоламид как диуретик в качестве монотерапии не применяют. При сердечной недостаточности его можно сочетать с петлевыми диуретиками для увеличения диуреза (метод последовательной блокады нефрона, см. ниже) или коррекции метаболического гипохлоремического алкалоза. Препарат применяют также при глаукоме. Как вспомогательное средство его назначают при эпилепсии. Ацетазоламид эффективен для профилактики острой высотной болезни (развивающийся при приёме препарата ацидоз приводит к восстановлению чувствительности дыхательного центра к гипоксии).
Побочные эффекты и противопоказания
При циррозе печени вызываемое ацетазоламидом уменьшение выведения NH4+ может привести к развитию энцефалопатии. Другие побочные эффекты представлены в табл. 15-4.
Препарат противопоказан при тяжёлом течении хронических об- структивных болезней лёгких.
Таблица 15-4. Побочные эффекты диуретиков
Группа диуретиков
| Побочное действие
| Ингибиторы карбоангидразы
| Парестезии лица, головокружение, диспепсия, гипо- калиемия, гиперурикемия, лихорадка, кожная сыпь, угнетение костномозгового кроветворения, почечная колика вследствие образования камней (редко)
| Осмотические
| Флебиты (мочевина)
| Тиазиды
и тиазидоподобные
| Гипокалиемия, гиперурикемия, диспептические явления, нарушение метаболизма глюкозы, кожная сыпь, фотосенсибилизация, парестезии, слабость, тромбоцитопеническая пурпура, желтуха, панкреатит, некротический васкулит (редко)
| Петлевые
| Гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гиперурикемия, диспептические явления, кожная сыпь, острая гиповолемия (при введении в вену), ототоксичность (при введении в вену или приёме больших доз)
| Прямые антагонисты альдостерона
| Гиперкалиемия, гинекомастия, гирсутизм, нарушения менструального цикла, тошнота, рвота, диарея, гастрит, язва желудка
| Непрямые антагонисты альдостерона
| Гиперкалиемия, тошнота, рвота, головная боль, ме- галобластная анемия, интестициальный нефрит
| |
Осмотические диуретики
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Осмотические диуретики (маннитол, мочевина) повышают осмотическое давление крови, увеличивают почечный кровоток, повышают осмолярность первичной мочи, уменьшают реабсорбцию воды и таким образом повышают диурез.
Фармакокинетика
Параметры фармакокинетки см. табл. 15-2. Препараты не всасываются в ЖКТ, поэтому их вводят только в/в.
Показания и режим дозирования
Осмотические диуретики применяют для уменьшения отёка мозга, при остром приступе глаукомы. Однократно их можно вводить при ОПН вследствие острого канальцевого некроза для перевода олигоу- рической фазы в неолигоурическую. Режим дозирования см. табл. 15-3.
Побочные эффекты и противопоказания
Побочные эффекты см. табл. 15-4. При сердечной недостаточности начальное увеличение ОЦК может привести к левожелудочковой недостаточности (вплоть до развития отёка лёгких).
Усиливающие выделение из организма преимущественно Na+f K+f CI (петлевые диуретики)
К данной группе относят фуросемид и этакриновую кислоту, действующие в восходящем отделе петли Генле.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Петлевые диуретики подавляют реабсорбцию С1~ (а следовательно Na+ и К+) в восходящей части петли Генле, в результате снижается реабсорбция воды. Эта группа диуретиков вызывает выраженный натрийурез (до 25% профильтрованного Na+). При выраженном диуретическом действии происходит значительная потеря К+и Н+. Препараты также вызывают усиление выведения Mg2+H Са2+ (механизм неизвестен).
Фуросемид незначительно угнетает карбоангидразу, что связано с наличием в молекуле сульфаниламидной группы. Этот эффект наблюдается при назначении только в больших дозах и проявляется повышением экскреции бикарбонатов. Однако клинически значимые изменения КЩС крови формируются под влиянием повышенной экскреции ионов водорода с развитием метаболического алкалоза.
Фуросемид (в больших дозах) незначительно угнетает карбоангидразу, что проявляется повышением экскреции бикарбонатов. Однако клинически значимые изменения КЩС крови связаны с повышенной экскрецией Н+ с развитием метаболического алкалоза.
При назначении диуретиков этой группы отмечают усиление почечного кровотока, перераспределение крови в пользу коркового слоя почек. Этот эффект объясняют активацией калликреинкининовой системы и, возможно, повышением синтеза Пг; последнее косвенно подтверждается снижением диуретического эффекта при сочетанном применении фуросемида и НПВС, тормозящих синтез Пг. Фуросемид эффективен при снижении клубочковой фильтрации (ниже 30 мл/мин).
При длительном применении петлевых диуретиков повышается концентрация в плазме крови мочевой кислоты.
Фуросемид непосредственно снижает тонус вен (особенно при внутривенном введении). Этот эффект развивается раньше, чем диуретический, и связан с увеличением синтеза предсердного натрийуретического фактора.
Фуросемид практически не влияет на рН мочи, его мочегонное действие не зависит от КЩС организма.
Фармакокинетика
Эффективность петлевого диуретика зависит от многих факторов, ряд из них обусловлен фармакокинетическими особенностями препаратов (табл. 15-2). Приём пищи замедляет, но не уменьшает всасывания препарата в ЖКТ, поэтому для ускорения действия его следует принимать натощак. Существуют значительные различия во всасывании (и, следовательно, в мочегонном эффекте) генерических лекарственных форм фуросемида. Короткий Т1/2 петлевых диуретиков предполагает дробный приём их суточной дозы, однако приём диуретиков в вечернее время суток обычно нецелесообразен, поэтому их назначают 1 раз в день. При тяжёлом течении сердечной недостаточности с усилением симптомов в ночное время возможно назначение 1/3 суточной дозы днём.
Препараты в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому они секретируются в проксимальных канальцах. При почечной недостаточности накопление органических кислот, конкурирующих за места секреции с петлевыми диуретиками, снижает мочегонный эффект последних.
Показания и режим дозирования
Петлевые диуретики показаны при артериальной гипертензии, гипертоническом кризе, острой и хронической сердечной недостаточности, отёчном синдроме при циррозе печени, при гиперкальциемии, гиперкалиемии, острой и хронической почечной недостаточности, острых интоксикациях для форсированного диуреза.
Режим дозирования представлен в табл. 15-3.
Побочные эффекты
Побочные эффекты петлевых диуретиков представлены в табл. 15-4. Неспецифические побочные эффекты (кожная сыпь, зуд, диарея) развиваются редко. Вызываемые петлевыми диуретиками побочные эффекты обычно определяются не дозой препарата, а величиной и скоростью мочегонного эффекта. При назначении петлевых диуретиков возможны нежелательные изменения водно-электролитного баланса, что особенно важно учитывать при лечении заболеваний, сопровождающихся застоем в малом и/или большом круге кровообращения, патогенез которых не вполне ясен из-за сложности проведения дифференциального диагноза или неотложности ситуации. Например, введение диуретика при выраженной одышке вследствие нераспознанного экссудативного или констриктивного перикардита может привести к резкой артериальной гипотензии. В начале диуретической терапии необходимо оценить основные факторы, влияющие на эффективность и безопасность лечения (содержание в плазме крови калия, натрия, креатинина, альбумина, наличие жидкости в плевральной или перикардиальной полости, местные причины застойных явлений (например, тромбофлебит при отёке ног).
Противопоказания
Фуросемид противопоказан при аллергии на сульфаниламидные препараты. Петлевые диуретки противопоказаны при анурии при ОПН (при отсутствии эффекта на тест-дозу препарата), гипонатриемии. Следует учитывать, что гипонатриемия может быть следствием гиперволемии или приёма диуретиков (в последнем случае ей обычно сопутствуют гипохлоремический алкалоз и гипокалиемия), что не служит противопоказанием для применения петлевых диуретиков.
Усиливающие выделение из организма Na+fCI (тиазиды и тиазидоподобные диуретики)
К этой группе относятся гидрохлоротиазид, хлорталидон, индапамид.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Общий механизм действия JTC этой группы - блокада реабсорбции Na+ и С1~ в дистальных извитых канальцах, где происходит активная реабсорбция этих ионов, а К+ и Н+ секретируются по электрохимическому градиенту. В этой части нефрона происходит активный обмен Са2+.
Основу химической структуры тиазидов и тиазидоподобных диуретиков составляют сульфаниламидная группа и бензотиадиазиновое кольцо. Тиазиды - аналоги бензотиадиазина, молекулярное строение тиазидоподобных диуретиков представляет собой различные гетероциклические варианты бензотиадиазинового кольца. Тиазиды вызывают умеренный натрийурез, так как до 90% Na+реабсорбировано в проксимальных извитых канальцах. Угнетая реабсорбцию Na+ и увеличивая его концентрацию в собирательных трубочках, они приводят к выраженному повышению секреции К+. Тиазидные диуретики также в незначительной степени ингибируют карбоангидразу, поэтому увеличивают выведение фосфатов и бикарбонатов. Тиазидные диуретики повышают выведение Mg2+ и уменьшают экскрецию Са2+. При длительном применении они повышают содержание мочевой кислоты в плазме крови вследствие уменьшения её секреции. Мочегонный эффект препаратов данной группы уменьшается при снижении скорости клубочковой фильтрации и прекращается при значениях менее 20 мл/мин. Выведение тиазидных диуретиков почками и, соответственно, их эффективность уменьшаются при щелочной реакции мочи.
Тиазиды оказывают прямое расслабляющее действие на гладкие мышцы резистивных сосудов, а также вызывают гипергликемию, ги- перхолестеринемию и гипертриглицеридемию.
Фармакокинетика
Как и петлевые диуретики, тиазиды секретируются в просвет нефрона в проксимальном канальце. Параметры фармакокинетики см. табл. 15-2.
Показания и режим дозирования
Показания к применению этой группы препаратов - артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, кальциевый нефролитиаз, несахарный диабет.
Режим дозирования см. табл. 15-3.
Противопоказания
К группе повышенного риска развития нежелательных лекарственных реакций относят больных, принимающих антиаритмические препараты I и III классов и сердечные гликозиды (вызываемая гипокалиемия может вызвать развитие тяжёлых нарушений ритма).
Побочные эффекты
Побочные эффекты препаратов см. табл. 15-4 (наиболее опасны изменения водно-электролитного баланса).
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики)
Представитель этой группы диуретиков - спиронолактон.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Препараты этой группы действуют в области собирательных канальцев, где происходит раздельный транспорт воды и ионов. Регуляцию реабсорбции воды осуществляет антидиуретический гормон, Na+ — альдостерон. Вход Na+ в клетку вызывает деполяризацию мембраны, создаёт электрохимический градиент, по которому К+ и Н+ пассивно выходят из клетки в просвет собирательной трубочки. Основное содержание К+ в моче (40—80 мэкв/сут) регулируется именно процессом секреции в собирательных трубочках К+, Ыа+-АТФ-азой. Ионы хлора поступают в клетки эпителия и затем в кровь пассивно. В этом отделе нефрона происходит основная концентрация мочи вследствие пассивной реабсорбции воды.
В клетке эпителия нефрона альдостерон связывается с минерало- кортикоидными рецепторами, образовавшийся комплекс взаимодействует с ДНК, в результате происходит синтез альдостерон-стимули- рованных белков, активирующих натриевые каналы, в результате начинается активная реабсорбция Na+, электрохимический трансмембранный градиент увеличивается, и К+ и Н+ секретируются в просвет нефрона. Антагонисты альдостерона вызывают блокаду аль- достероновых рецепторов, что приводит к уменьшению реабсорб- ции Na+H секреции К+, Mg2+H Са2+. Выраженность диуретического эффекта зависит от содержания альдостерона. Спиронолактон вызывает также угнетение альдостеронстимулированного фиброза в миокарде.
Фармакокинетика
Действие спиронолактона обусловлено активным метаболитом - канреноном. Спиронолактон применяют внутрь. Он практически полностью метаболизируется при первом прохождении с образованием канренона, определяющего действие препарата. Оставшаяся часть дозы подвергается энтерогепатической циркуляции. Параметры фармакокинетки см. табл. 15-2.
Показания и режим дозирования
Спиронолактон, предложенный как диуретик, не вызывающий гипокалиемию, для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, менее эффективен, чем тиазиды и петлевые диуретики. Длительное время препарат широко применяли при сердечной недостаточности для профилактики гипокалиемии, однако широкое внедрение в клиническую практику ингибиторов АПФ, также оказывающих калийсберегающее действие, ограничило применение спиронолактона. Однако в конце 90-х годов прошлого века было показано, что спиронолактон в небольших дозах (12,5-50 мг/сут) увеличивает продолжительность жизни при тяжёлой сердечной недостаточности. Спиронолактон считают препаратом выбора при первичном гиперальдостеронизме и циррозе печени с отёчно-асцитическим синдромом.
Режим дозирования см. табл. 15-3.
Противопоказания
Спиронолактон противопоказан при гиперкалиемии. Вероятность развития гиперкалиемии возрастает при комбинации спиронолактона с ингибиторами АПФ.
Побочные эффекты
См. табл. 15-4.
Ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (непрямые антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики)
Эта группа диуретиков включает триамтерен.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Триамтерен блокирует натриевые каналы в дистальной части дистальных канальцев и собирательных трубочках и уменьшает реабсорбцию Na+, вследствие чего уменьшается поступление в просвет нефрона К+ и Н+. Триамтерен уменьшает также экскрецию Mg2+ и Са2+. Действие триамтерена не зависит от содержания альдостерона в плазме крови.
Фармакокинетика
В отличие от амилорида триамтерен метаболизируется в печени с образованием активного метаболита гидрокситриамтерена, выводимого почками (см. табл. 15-2).
Показание и режим дозирования
Триамтерен назначают, в основном, в сочетании с петлевыми и тиазидными диуретиками для предупреждения гипокалиемии. Режим дозирования см. табл. 15-3.
Побочные эффекты
См. табл. 15-4.
Противопоказания
Триамтерен противопоказан при гиперкалиемии. Вероятность развития гиперкалиемии возрастает при комбинации спиронолактона с ингибиторами АПФ.
Выбор диуретического средства
При артериальной гипертензии наиболее эффективны тиазиды и тиазидоподобные диуретики, несмотря на то, что они вызывают менее выраженный натрийурез по сравнению с петлевыми диуретиками. Преимущество тиазидов и тиазидоподобных диуретиков заключается, в частности, в более длительном действии и прямом сосудорасширяющем эффекте. При артериальной гипертензии все препараты этой группы равноэффективны. Индапамид в меньшей степени повышает содержание ТГ и ХС в крови. Петлевые диуретики обычно назначают при сопутствующей сердечной или почечной недостаточности.
При сердечной недостаточности выбор препарата и дозы зависит от выраженности застойных явлений. В начальных стадиях заболевания показаны тиазидные диуретики. Их мочегонное действие возрастает пропорционально увеличению дозы в небольшом диапазоне (например, гидрохлоротиазид применяют в дозах 12, 5-100 мг/сут), поэтому их называют диуретиками с «низким потолком действия». Петлевые диуретики дополнительно назначают при неэффективности тиазидных. При тяжёлом течении сердечной недостаточности лечение начинают с назначения фуросемида или этакриновой кислоты. Диуретики служат препаратами симптоматической терапии, поэтому режим их дозирования определяется проявлениями сердечной недостаточности (например, их можно применять через день или 2 раза в неделю). В некоторых случаях больному следует принимать тиазидный диуретик ежедневно и дополнительно - петлевой, например, 1 раз в неделю. Петлевые диуретики эффективны в широком диапазоне доз (фуросемид можно назначать в дозах 20-1000 мг/сут), поэтому их называют диуретиками с «высоким потолком действия».
При острой сердечной недостаточности применяют только петлевые диуретики в/в. В этом случае одышка ослабляется через 10-15 мин, мочегонный эффект развивается через 30-40 мин. При неэффективности препарат вводят повторно (обычно в двойной дозе).
При лечении декомпенсации сердечной недостаточности выделяют этапы активной диуретической (для повышения диуреза) и поддерживающей диуретической (для сохранения достигнутого водного баланса) терапии. При наличии одышки в покое или при минимальной физической нагрузке активный этап, как правило, начинают с внутривенного введения петлевых диуретиков. Доза препарата зависит от предшествующего приёма диуретиков, функционального состояния почек и величины систолического давления. Кратность назначения определяют величина диуреза и динамика клинического состояния после введения первой дозы препарата. При умеренно тяжёлом состоянии больного возможно назначение препарата внутрь. На этапе поддерживающей терапии дозу диуретиков снижают под контролем динамики массы тела. Спиронолактон показан всем больным с тяжёлым течением сердечной недостаточности. Его назначение рекомендовано при декомпенсации сердечной недостаточности, даже при отсутствии выраженного отёчного синдрома (при уменьшении сердечного выброса нарушаются функции печени, в том числе распад альдостерона). При сердечной недостаточности умеренной тяжести спиронолактон можно назначить для коррекции гипокалиемии при приёме тиазидных и петлевых диуретиков, когда доза ингибиторов АПФ недостаточна или они противопоказаны.
При циррозе печени препарат выбора - спиронолактон, так как основные факторы патогенеза асцита при этом заболевании - повышенное гидростатическое давление в портальной системе, снижение онкотического давления плазмы крови, активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон вследствие снижения ОЦК и нарушение метаболизма альдостерона в печени. Действие препарата начинается через 3-5 дней, именно с этим интервалом титруют дозу препарата. При неэффективности спиронолактона дополнительно назначают петлевые диуретики (монотерапия фуросемидом эффективна лишь у 50% больных).
Контроль за эффективностью и безопасностью Артериальная гипертензия
При монотерапии артериальной гипертензии тиазидами гипотензивный эффект развивается медленно, иногда в течение 2-3 мес, что учитывают при титровании дозы. При добавлении тиазидов к уже проводимой терапии возможно развитие чрезмерного гипотензивного эффекта уже в первые дни приёма, поэтому обычно лечение начинают с минимальных доз. При увеличении дозы выше среднетерапевтической риск развития основных побочных эффектов тиазидов возрастает в большей степени, чем ожидаемый дополнительный гипотензивный эффект. Гипокалиемия - дозозависимый эффект, обычно развивается в течение первого месяца терапии, но может и позже, поэтому необходим периодический (1 раз в 3-4 мес) контроль за состоянием больного.
Декомпенсация сердечной недостаточности
Задача лечения на этапе активной диуретической терапии - выведение избыточного количества жидкости для облегчения состояния больного и улучшения работы сердца. После стабилизации состояния больного задача лечения — поддержание эуволемического состояния. Исчезновение отёчного синдрома не служит критерием для перехода от первого ко второму этапу из-за наличия «скрытых» отёков. Критерием считают достижение у больного той же массы тела, что была до развития декоменсации.
Эффективность терапии контролируют по изменению проявлений сердечной недостаточности и подтверждают измерением массы тела больного. На этом этапе уменьшение массы тела должно составлять 0,5-1, 5 кг/сут (при более высоких значениях возможно развитие побочных эффектов). Контроль за количеством выделенной мочи - менее точный показатель, так как не учитываются образование эндогенной воды, количество жидкости, поступившей в организм, в том числе с пищей, потеря жидкости при дыхании (обычно 300-400 мл, при частоте дыхания более 26 в минуту значение удваивается).
Безопасность терапии оценивают по динамике АД и ЧСС (в положении лежа и стоя). Снижение систолического давления более чем на 15мм рт. ст. и повышение ЧСС на 15 в минуту считают признаком гиповолемии.
Содержание К+, креатинина и мочевины в плазме крови при декомпенсации сердечной недостаточности следует определять через каждые 3-4 дня. При избыточном темпе диуретической терапии ОЦК снижается и реабсорбция азота мочевины возрастает, развивается преренальная азотемия. Для диагностики этого состояния рассчитывают соотношение содержания азота мочевины и креатинина (в мг/дл). При гиповолемии этот показатель выше 20, что служит первым и наиболее точным признаком чрезмерного темпа диуреза. При тяжёлом состоянии больного умеренное (двукратное) повышение азота мочевины допустимо при условии стабильности АД, однако при дальнейшем увеличении этого показателя необходимо уменьшить интенсивность диуретической терапии. Часто при декомпенсации сердечной недостаточности отмечаются повышение содержания азота мочевины и креатинина в крови при поступлении в стационар. Это может быть ошибочно расценено как проявление собственно почечной патологии, в то время как эти изменения связаны с уменьшением сердечного выброса и почечного кровотока почек (ложная гиповолемия), приводящим к компенсаторному повышению реабсорбции азота мочевины для увеличения осмолярности плазмы крови. При адекватной терапии (в том числе диуретиками) происходит нормализация этих показателей.
При активной диуретической терапии возможно развитие «ранней рефрактерности» (обычно у больных в тяжёлом состоянии). Это состояние проявляется быстрым ослаблением мочегонного эффекта и связано с уменьшением почечного кровотока, вызванным приёмом высоких доз диуретиков и/или вазодилататоров, что в сочетании со снижением осмолярности плазмы крови вследствие потери Na+ приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и повышению секреции антидиуретического гормона. В результате ре- абсорбция Na+ увеличивается, диурез уменьшается. Рефрактерность можно преодолеть путём увеличения дозы диуретика или сочетания его с диуретиком другого класса (обычно сочетания петлевого диуретика с тиазидным, спиронолактоном и/или ацетазоламидом). «Поздняя рефрактерность» развивается на этапе поддерживающей терапии и связана с гипертрофией клеток дистальных канальцев под влиянием альдостерона и, следовательно, увеличением реабсорбции Na+. Лечение «поздней рефрактерности» такое же, как «ранней». На любом этапе лечения нарушение режима малосолевой диеты, гипонатриемия и гипокалиемия, применение НПВС уменьшают эффективность диуретиков.
Отёчно-асцитический синдром при циррозе печени
Задача применения диуретиков - уменьшение массы тела на 0,5-1,5кг в сутки (при наличии периферических отёков - до 2 кг в сутки). Другим важным показателем эффективности лечения служит уменьшение окружности талии (свидетельствует об уменьшении асцита).
Во время лечения определяют содержание К+ в плазме крови для своевременного выявления гиперкалиемии как наиболее частого побочного эффекта спиронолактона. Гипонатриемия чаще развивается при приёме петлевых диуретиков; при её появлении следует на время отменить препарат. Следует также своевременно диагностировать преренальную азотемию. В каждом случае необходимо взвесить пользу от агрессивного использования диуретиков и риск осложнений (лечение которых может быть труднее, чем терапия асцита). Энцефалопатия - нередкое осложнение гиповолемии с потенциальным риском развития коматозного состояния, поэтому необходим контроль за содержанием мочевины и креатинина в крови.
Принципы заместительной терапии при гипокалиемии
Контроль за содержанием К+ в плазме крови - обязательный компонент оценки безопасности диуретической терапии. В организме большая часть К+ (98%) содержится внутриклеточно, поэтому его концентрация в плазме не служит точным показателем его запасов в организме. Экспериментально показано, что каждый 1 ммол/л снижения концентрации К+в плазме крови (например, с 5 до 4 ммол/л) соответствует дефициту в 100-200 мэкв К+, а при снижении его концентрации с 3 до 2 ммол/л дефицит составляет уже 200-400 мэкв. Исходя из этого, рассчитывают количество калия, необходимое для восполнения его недостатка: мэкв = мг/молекулярная масса (39). Так в 10 мл 3% раствора калия хлорида содержится приблизительно 9 мэкв калия, в калия и магния аспарагинатд - 1-1,5 мэкв (в 100 г кураги - 25 мэкв). Рекомендовано при заместительной терапии не вводить более 100-150 мэкв калия в сутки, а скорость внутривенной инфузии не должна превышать 40 мэкв/ч. Заместительную терапию препаратами калия проводят при бессимптомном уменьшении его концентрации в крови ниже 3,5 мг%, симптоматической гипокалиемии любой степени тяжести, концентрации калия в крови ниже 4,0 мг% у больных, принимающих дигоксин, гдюкокортикоиды, антиаритмические препараты (особенно I и III классов), при таких сопутствующих заболеваниях, как сахарный диабет, цирроз печени, сердечная недостаточность.
Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1338 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 |
|