АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ АНТИАСТМАТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

В настоящее время бронхиальную астму рассматривают как хрони­ческое персистирующее воспаление дыхательных путей, в патогене­зе которого участвуют тучные клетки, эозинофилы и Т-лимфоциты. С этих позиций ЛС, блокирующие определённые звенья процесса вос­паления (глюкокортикоиды, стабилизаторы мембран тучных клеток, ингибиторы лейкотриенов), нашли широкое применение в лечении и профилактике бронхиальной астмы. Глюкокортикоиды (внутрь, паран- терально или ингаляционно) применяют (по показаниям) при всех стадиях бронхообструктивного синдрома. Клиническая фармакология глюкокортикоидов представлена в главе «Гормональные препараты».

Стабилизаторы мембран тучных клеток

В эту группу включены кромоглициевая кислрта, недокромил, кетотифен.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Препараты этой группы не оказывают прямого расслабляющего действия на ГМК бронхов. Они подавляют высвобождение гистами- на из сенсибилизированных тучных клеток и синтез лейкотриенов в дыхательных путях вследствие блокирования трансмембранного тока ионов кальция, а также ингибируют фосфодиэстеразу, что приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМ|Ф, снижению со­кратимости миофибрилл.

Недокромил препятствует высвобождению гисцамина, лейкотри- ена С₄, ПгЭ₂ и других биологических активных веществ не только из тучных клеток, но и из эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов, тромбоцитов, лимфоцитов, участвующих в воспалительной реакции бронхов. Кетотифен также блокирует Н-рецепторы гистамина.

Препараты этой группы предупреждают развитие как самой ал­лергической реакции немедленного типа, обусловленной выделени­ем медиаторов анафилаксии в результате контакта сенсибилизиро­ванной тучной клетки с соответствующим аллергеном, так и поздней иммунологической реакции. Поскольку фармакологический эффект JTC этой группы проявляется до взаимодействия Аг с AT, их назнача­ют с профилактической целью.

Кромоглициевая кислота оказывает профилактическое действие при астматической триаде и бронхоспазме, вызванном физической нагрузкой, что, по-видимому, обусловлено повышением устойчиво­сти тучных клеток к неиммунологическим факторам дегрануляции. При длительном применении препараты уменьшают гиперреактив­ность бронхов, улучшают ФВД, уменьшают интенсивность и частоту приступов удушья. Недокромил обладает более выраженной проти­вовоспалительной активностью, чем кромоглициевая кислота (в 4-10 раз), а также эффективнее предупреждает бронхоспастические ре­акции, вызываемые различными химическими агентами, холодным воздухом и др. Кромоглициевая кислота более эффективна у боль­ных молодого возраста без деструктивных изменений в лёгких. Кетотифен оказывает также и седативное действие.

Фармакокинетика

Кромоглициевая кислота практически нерастворима в липидах, поэтому, в отличие от кетотифена, плохо всасывается при приёме внутрь (менее 0,5-2%). В основном её применяют путём ингаляции порошка или аэрозольного раствора. При ингаляции через спинхалер приблизительно 10% дозы препарата достигает бронхиол и альвеол. Остальная часть проглатывается и в неизменённом виде выводится через ЖКТ. Абсорбированная часть дозы не подвергается биотранс­формации и выводится в течение суток, в основном почками. После однократной ингаляции кромоглициевой кислоты (20 мг) пик кон­центрации в крови обнаруживают через 15 мин. В течение часа кон­центрация снижается с 80 до 10 пг/мл. После ингаляции 40 мг кон­центрация в крови составляет 225 пг/мл через 15 мин и 20 пг/мл через 1 ч; через 2 ч препарат в крови не определяется. Т_|/2 препарата равен 80 мин. Выраженность защитного эффекта кромоглициевой кисло­ты при применении за 1 мин или за 1 ч до провокационного введения аллергена примерно одинакова; действие продолжается до 4-6 ч. Максимальный эффект отмечают в первые 2 ч после ингаляции.

При ингаляции недокромила со слизистой оболочки дыхательных путей всасывается 5% дозы, дополнительно абсорбируется 2-3% пре­парата, поступившего в ЖКТ, биодоступность равна 6-9%. После внутривенного введения препарата в дозе 4 мг максимальная концен­трация в сыворотке составляет 3 пг/мл, сохраняется в течение 20 мин, а затем экспоненциально снижается; через 8 ч она составляет 10% максимальной. Т_(/2равен 54 мин при внутривенном введении, 138 мин при ингаляции и 20 ч при приёме внутрь. Недокромил связывается с белками крови на 80%, не подвергается метаболизму в печени и вы­водится из организма в неизменённом виде почками (64%) и с жёл­чью (30%) в течение 96 ч.

Кетотифен хорошо и полностью всасывается при пероральном при­менении; терапевтическую концентрацию в крови определяют в тече­ние 10-12 ч после приёма. Препарат подвергается процессам демети- лирования и глюкуронирования в печени, метаболиты приблизительно в равных соотношениях выводятся с мочой и жёлчью. После одно­кратного назначения бронхорасширяющего действия не оказывает.

Показания и режим дозирования

Показания к применению - бронхиальная астма (атопическая форма, астма физического усилия, астматическая триада), аллерги­ческий ринит, аллергический конъюнктивит, пищевая аллергия и ал­лергические заболевания ЖКТ (внутрь).

Для профилактики приступов удушья у больных с атопической формой бронхиальной астмы, профилактики бронхоспастических ре­акций, вызываемых, например, химическими, газообразными веще­ствами, пылью, холодным воздухом, рекомендуют длительное регу­лярное введение кромоглициевой кислоты в дозе 20-40 мг 4 раза в сут в виде порошка через дозированный ингалятор (капсулы для спин- халера содержат 20 мг препарата) или в дозированных аэрозолях, а также в качестве альтернативного варианта - недокромила в дози­рованных аэрозолях. После снижения частоты приступов рекомен­довано уменьшение кратности приёма препаратов. Кетотифен назна­чают внутрь по 1 мг 2 раза в сутки.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Побочные эффекты препаратов незначительны. В редких случаях (менее 2%) они вызывают раздражение слизистой оболочки глотки и трахеи, сухость во рту, охриплость голоса, особенно на фоне местных инфекционных процессов. В начале лечения иногда возникают ка­шель и кратковременный бронхоспазм (после ингаляции сухого порошка). Кашель купируют приёмом стакана воды сразу после ин­галяции, а при повторяющемся бронхоспазме показана предваритель­ная (за 15-20 мин) ингаляция (З-адреностимуляторов. Кетотифен может вызвать сонливость, сухость во рту, снижение секреции брон­хиальных желёз.

Препараты противопоказаны при индивидуальной неперено­симости, в I триместре беременности; кромоглициевая кислота и недокромил - при астматическом статусе; кетотифен следует с осто­рожностью назначать пациентам, занятым на работе, требующей кон­центрации внимания.

Лекарственное взаимодействие

Кромоглициевая кислота и недокромил оказывают более сильное действие при предварительном купировании бронхоспазма адреномиметиками. Кетотифен усиливает седативный эффект препаратов, угнетающих ЦНС.

Ингибиторы лейкотриенов

Лейкотриены (ЛТ) - БАВ, синтезируемые из арахидоновой кис­лоты под действием 5-липооксигеназы (5-ЛО) в нейтрофилах, моно­цитах, макрофагах, тучных клетках. Идентифицированы следующие ЛТ: ЛТА₄, ЛТВ₄, ЛТС₄, ЛТЭ₄ и ЛТЕ₄. В процессе синтеза ЛТ сначала образуется ЛТА₄, из него - ЛTB₄ и ЛТС₄. ЛТС₄ быстро выделяется во внеклеточную среду, где под влиянием глутамилтрансфераз образу­ется ЛТЭ₄, из которого под влиянием аминопептидаз или карбокси- пептидаз - ЛТЕ₄. ЛТЕ₄ в значительном количестве выводится из орга­низма почками или с жёлчью. Превращение ЛТС₄ в ЛТЭ₄ происходит в течение 3-5 мин, поэтому в первые 15 мин ЛТЭ₄ является основ­ным ЛТ, так как образование ЛТЕ₄ - более медленный процесс. ЛТ могут служить причиной развития бронхоспазма. ЛТ вызывают отёк слизистой оболочки дыхательных путей, изменение секреции слизи, инфильтрацию стенок бронхов и пролиферацию ГМК, увеличивают проницаемость мелких сосудов и оказывает другие эффекты. Поэто­му большое внимание уделяют ЛС, угнетающим образование ЛТ или блокирующим их рецепторы.

Классификация препаратов, угнетающих действие лейкотриенов

1. Тормозящие синтез ЛT (ингибиторы 5-J10) зилеутон (в РФ не зарегистрирован).

2. Антагонисты рецепторов ЛT: зафирлукаст, монтелукаст.

Основные фармакодинамические эффекты

В немногочисленных исследованиях выявлена эффективность препаратов у больных бронхиальной астмой, связанная с их способ­ностью блокировать бронхоспазм (табл. 17-1).

Фармакокинетика

Зафирлукаст хорошо всасывается после приема внутрь. Приём с пищей снижает биодоступность на 40%. Пик концентрации в кро­ви достигается через 3 ч, затем она снижается в виде двуфазной кри­вой. Более 99 % препарата связывается с белками Плазмы крови. Пре­парат полностью метаболизируется в печени и выводится в основном с жёлчью и частично с мочой. Т_(/2 составляет приблизительно 10 ч. Экскретируется с молоком кормящих женщин.

Показания и режим дозирования

Препараты показаны при бронхиальной астме. Зафирлукаст на­значают по 20 мг 2 раза в сутки, монтелукаст - по 10 мг 1 раз в сутки.

Побочные эффекты и противопоказания

Побочные эффекты - головная боль, диспептические явления, кратковременное повышение активности трансаминаз в сыворот­ке крови.

Противопоказание к назначению - индивидуальная непреносимость.

Лекарственное взаимодействие

Сочетание зафирлукаста с эритромицином и теофиллином при­водит к снижению концентрации зафирлукаста в плазме крови на 40 и 30% соответственно, а с ацетилсалициловой кислотой может при­вести к повышению его концентрации на 45%. Сочетание зафирлу­каста с варфарином приводит к увеличению протромбинового вре­мени на 35% в связи с ингибированием зафирлукастом изофермента цитохрома Р450 2С9 в печени.

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1373 | Нарушение авторских прав