АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Основные фармакокинетические параметры

Фармакокинетика - раздел клинической фармакологии, изучаю­щий пути введения, биотрансформацию, связь с белками крови, распределение и выведение лекарственных средств (JIC).

Один из основных показателей, определяющих фармакологический эффект, - концентрация ЛC в области рецептора, однако в условиях целостного организма установить её невозможно. Экспериментально доказано, что в большинстве случаев имеется корреляция между концентрацией препарата в крови и его содержанием в других биологических жидкостях и тканях (рис. 1-1).

Поэтому для определения фармакокинетических параметров ЛC изучают его содержание в крови. Чтобы получить соответствующие представления о поступлении препарата в кровь и выведении его из организма, определяют содержание ЛC в плазме крови в течение длительного времени, используя методы жидкостной или газожидкостной хроматографии, радиоиммунный и иммуноферментный анализы, спектрофотометрический метод. На основании полученных данных строят график (фармакокинетическую кривую), отмечая на оси абсцисс время исследования, а на оси ординат - концентрацию ЛC в плазме крови.

В связи со сложностью описания деталей процесса распределения ЛC во всех органах и тканях, организм условно представляют в виде одной или нескольких изолированных проницаемой мембраной частей (камер), в которых ЛC распределяется. Этот вид моделирования называют камерным. За центральную камеру обычно принимают кровь и хорошо кровоснабжаемые органы (сердце, лёгкие, печень, почки, эндокринные железы), за периферическую - менее интенсивно кровоснабжаемые органы и ткани (мышцы, кожу, жировую ткань). В этих камерах ЛC распределяется с разной скоростью: быстрее - в центральной, медленнее - в периферической. К наиболее простым относят однокамерную модель, когда предполагают, что после введения препарата его концентрация убывает по моноэкспоненциальному закону. В соответствии с законами линейной кинетики скорость изменения количества препарата в камере пропорциональна его количеству в этой камере.

Кажущийся объём распределения (V_d) - гипотетический объём жидкости организма, необходимый для равномерного распределения всего количества ЛC (введённой дозы) в концентрации, аналогичной таковой в плазме крови. Этот показатель измеряют в л/кг. При внутривенном введении объём распределения равен отношению дозы ЛC к его начальной концентрации в крови.

Высокие значения объёма распределения свидетельствуют о том, что JIC активно проникает в биологические жидкости и ткани. При этом, если JIC активно связывается, например, жировой тканью, его концентрация в крови может практически мгновенно стать очень низкой, а объём распределения достигнет нескольких сотен литров, превысив реальный объём жидкостей организма. Поэтому этот показатель и называют кажущимся объёмом распределения.

Объём распределения зависит от различных факторов.

· Физико-химические свойства ЛC (молекулярная масса, степень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах) влияют на его прохождение через мембраны.

· Физиологические факторы (возраст, пол, общее количество жировой ткани в организме). Например, у пожилых людей и новорождённых V_d снижен.

· Патологические состояния, особенно заболевания печени, почек, сердечно-сосудистой системы (ССС).

Максимальная концентрация (С_мах) и время наступления максимальной концентрации (Т_мах). При поступлении ЛC в системный кровоток (в случае внесосудистого введения) его концентрация постепенно возрастает, достигая значения (С_мах) в момент Т_мах, а затем начинает снижаться.

Если процесс абсорбции имеет линейный характер (скорость процесса прямо пропорциональна количеству ЛС в системе), скорость этого процесса характеризуется константой абсорбции (k_abs), измеряемой в часах и рассчитывается через период полувсасывания (T_1/2) - время, в течение которого всасывается 1/2 введённой дозы препарата.

Биодоступность (F) - часть дозы ЛС (в%), достигшая системного кровотока после внесосудистого введения (в этом случае не всё количество препарата достигает системного кровотока).

Абсолютную биодоступность определяют соотношением значений площади под кинетической кривой (area under curve, AUC) при внесосудистом и внутривенном введениях препарата.

Биоэквивалентность (относительная биодоступность) - соотноше­ние количества ЛС, поступившего в системное кровообращение при применении его в различных лекарственных формах или лекарственных препаратах, выпускаемых различными фирмами. Если сравниваемые ЛС аналогичны (действующее вещество, доза, лекарственная форма), но изготовлены разными производителями, их называют дженериками, и в этом случае необходимо исследование их биоэквивалентности. Два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС.

Константа скорости элиминации (к_е) - процент снижения концентрации вещества в крови в единицу времени (отражает долю пре­парата, выводимую из организма за единицу времени). Элиминация складывается из процессов биотрансформации и экскреции. Кон­станта скорости элиминации характеризует элиминацию в рамках однокамерной модели при линейном характере процесса выведения.

Период полувыведения (Т_1/2) - время, необходимое для снижения концентрации препарата в крови на 50% в результате элиминации. В рамках линейной модели Т_1/2 рассчитывают по формуле:

Г_1/2 =0, 693/*.

Практически за один Т_1/2из организма выводится 50% JIC, за два периода - 75%, за 3 периода - приблизительно 90% и т. д.

Зависимость между Т_1/2 и к_е1 важна для подбора режима дозирования и особенно для определения интервала между дозами.

Клиренс (CI) - объём плазмы или крови, полностью освобождающийся от J1C в единицу времени. Этот показатель количественно характеризует выведение препарата и выражается в мл/мин или л/ч. В рамках линейной модели клиренс рассчитывают по формуле:

Cl = V_d-k_el = D/AUC,

где С/ - клиренс, V_d - объём распределения, К_е1 - константа ско­рости элиминации, D - доза, AUC-— площадь под кинетической кривой.

Общий клиренс представляет собой сумму почечного и печёночного клиренсов (так как эти органы служат основными путями выведения ЛC). (Другие пути выведения или внепечёночный метаболизм при расчёте общего клиренса обычно не учитывают.)

Печёночный клиренс характеризует биотрансформацию ЛC в печени (метаболический клиренс) и выведение с жёлчью (жёлчный клиренс).

Почечный клиренс отражает выведение препарата с мочой. Например, почечный клиренс циметидина приблизительно составляет 600 мл/мин, метаболический - 200 мл/мин, жёлчный - 10 мл/мин, поэтому общий клиренс равен 810 мл/мин.

Основные физиологические факторы, определяющие клиренс, - функциональное состояние основных физиологических систем организма, объём притекающей крови и скорость кровотока в органе. Печёночный клиренс зависит от скорости печёночного кровотока или функциональной способности метаболизирующих ферментов. Например, клиренс лидокаина, интенсивно метаболизируемого печёночными ферментами, зависит прежде всего от скорости его доставки к печени (т. е. от объёма притекающей крови и скорости кровотока), поэтому, например, при застойной сердечной недостаточности он снижен. Клиренс же фенотиазинов зависит в основном от активности метаболизирующих ферментов, поэтому при поражении гепатоцитов клиренс препаратов этой группы резко снижается, вследствие чего концентрация их в крови значительно возрастает.

Равновесная (или стационарная) концентрация (C_ss) - концентрация, достигнутая при состоянии, когда в каждом интервале между приёмом очередных доз количество всасывающегося ЛC равно количеству элиминируемого [т. е. при стационарном (steady state), или равновесном, состоянии]. Т. е. если ЛC вводят в постоянной дозе че­рез фиксированные интервалы времени, продолжительность которых меньше времени элиминации, его концентрация в крови возрастает, а затем колеблется в пределах средней величины между максималь­ными и минимальными значениями.

• При достижении C_ss проявляется в полном объёме клинический эффект ЛC. Чем меньше Т_1/2 ЛC, тем скорее достигается С и тем выраженнее будут её колебания. Например, Т_1/2 новокаинамида равен 2-3 ч, и при назначении через каждые 6 ч его C_ss характеризуется большим разбросом значений. Поэтому для предупреждения и уменьшения колебаний C_ss в крови всё большее распространение получают лекарственные формы с замедленным высвобождением активного вещества.

• На практике C_s вещества можно вычислить по его концентрации в крови после однократного введения:

_с _ 1, 44 • F D- Т_и2 V_d-t

где F - биодоступность, D - доза, Т_1/2 - период полувыведения, V_d - объём распределения, t- интервал времени между приёмами.

В клинической практике фармакокинетические параметры используют, в частности, для расчёта назначаемых доз препаратов.

• Для расчёта нагрузочной дозы, требуемой для достижения необхо­димой эффективной концентрации JIC в крови, используют объём распределения:

С, где D_Haep - нагрузочная доза, V_D - объём распределения, С - концентрация JIC в плазме крови.

• Для расчёта поддерживающей дозы, т. е. дозы, необходимой для под­держания нужной концентрации J1C в крови, используют значение клиренса:

D _А=С1- С

Под ss, где D_nod - поддерживающая доза, С - общий клиренс, С_м - равновесная концентрация.

Клиническое значение основных фармакокинетических параметров приведено в табл. 1-1.

К основным фармакокинетическим процессам относят всасывание, метаболизм (биотрансформацию), распределение и выведение JIC.

Всасывание лекарственных средств

Всасывание (абсорбция) - процесс поступления ЛC из места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему. Всасывание зависит от пути введения, растворимости ЛC в тканях в месте введения и кровотока в этих тканях, лекарственной формы и физико-химических свойств ЛC.

От пути введения ЛC зависят скорость развития, выраженность и длительность эффекта, а в отдельных случаях и характер действия ЛC. Выделяют энтеральные [через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)] и парентеральные (минуя ЖКТ) пути введения, всасывание при которых различаются (при внутривенном и внутриартериальном введении ЛC сразу и полностью попадает в общий кровоток).

Всасывание при пероральном введении

Наиболее распространённый и доступный путь введения ЛC - через рот (пероральный).

Механизмы всасывания

При энтеральном введении всасывание реализуется посредством пассивной диффузии, активного транспорта, фильтрации через поры и пиноцитоза (рис. 1-2). При всасывании ЛC обычно преобладает один из перечисленных механизмов в зависимости от пути введения и физико-химических свойств ЛC. Так, в ротовой полости, желудке,

толстой и прямой кишках, а также с поверхности кожи всасывание происходит в основном путём пассивной диффузии и в меньшей степени - фильтрации.

Пассивная диффузия - наиболее распространённый механизм всасывания ЛC. Он не требует затрат энергии, количество всосавшегося вещества прямо пропорционально градиенту концентрации и коэффициенту распределения в средах «липиды-вода». Жирорастворимые ЛC всасываются быстрее водорастворимых, между двумя JIC сходного химического состава отсутствует конкуренция за всасывание. При всасывании ЛC сначала проникает в жидкость на поверхности клеточной мембраны, затем растворяется в её липидном слое и, наконец, проникает в водную фазу на внутренней стороне мембраны. Всасывание ЛC зависит от его физико-химических свойств, особенно степени ионизации в просвете ЖКТ. Диффузии подвергаются электролиты, находящиеся в недиссоциированном состоянии. Растворимость и степень ионизации ЛC определяются рН содержимого желудка и кишечника. При снижении рН лучше всасываются слабые кислоты (в кислой среде они находятся в менее ионизированном состоянии), а повышение рН облегчает всасывание слабых оснований и задерживает всасывание слабых кислот. Теоретически кислоты лучше всасываются в желудке (при низком значении рН желудочного соддержимого они находятся в менее ионизированном состоянии), чем в кишечнике, однако короткий срок их пребывания в желудке и ограниченная по сравнению с кишечником площадь абсорбирующей поверхности практически устраняют значение фактора рН. Необходимо подчеркнуть, что ЛC путём пассив­ной диффузии хорошо всасываются не только в тонкой, но и толстой, и прямой кишках, что служит основой для разработки многих JIC с замедленным выделением действующего вещества, а также введения ЛC ректальным путём.

Активный транспорт подразумевает энергетические затраты для перемещения ЛC через клеточную мембрану, часто против градиента концентрации. Этот механизм высокоспецифичен и характерен для всасывания природных веществ (например, аминокислот, Сахаров и некоторых витаминов), а также имеющих с ними структурное сходство ЛC (например, метилдопы). Степень всасывания ЛC зависит от дозы препараты, так как возможен феномен «насыщения белков-переносчиков».

Фильтрация через поры. Ранее считали, что этим путём могут всасываться лишь ЛC с молекулярной массой менее 100 Да, однако последние исследования свидетельствуют о его большем значении.

Пиноцитоз - всасывание, заключающееся в поглощении частиц вещества клеточной мембраной. Этот механизм не имеет большого значения во всасывании ЛC.

Факторы, влияющие на всасывание

Всасывание ЛC зависит от физико-химических свойств ЛC и лекарственной формы, состояния ЖКТ пациента, взаимодействия ЛC с содержимым желудка и кишечника, параметров фармакокинетики ЛC.

Физико-химические свойства ЛC и лекарственной формы:

- длительность расщепления таблетки или капсулы;

- время растворения в содержимом желудка и кишечника;

- присутствие эксципиентов (высушивающих веществ) в таблетке или капсуле;

- стабильность в ЖКТ;

- физико-химические свойства ЛC (жирорастворимость, гидрофильность, рК_а).

Состояние ЖКТ пациента:

- рН содержимого ЖКТ;

- скорость опорожнения желудка;

- время прохождения ЛC по тонкой кишке;

- наличие заболеваний ЖКТ;

- интенсивность кровоснабжения ЖКТ;

- активность ферментов.

Взаимодействие ЛC с содержимым желудка и кишечника:

- взаимодействие с другими ЛC;

- взаимодействие с пищей.

Фармакокинетические характеристики препарата:

- метаболизм в стенке кишечника;

- метаболизм под действием кишечной микрофлоры.

Форма выпуска ЛC может определять его растворимость и дальнейшее всасывание. Присутствие эксципиентов (высушивающих веществ), ранее считавшихся инертными, также может изменить всасывание препарата. Например, бентонит - компонент некоторых гранулированных форм парааминосалициловой кислоты - может адсорбировать рифампицин и ухудшать его всасывание при комбинированном применении.

Скорость опорожнения желудка определяет скорость попадания ЛC в тонкую кишку, где всасывается большинство ЛC. Обычно ЛC, замедляющие опорожнение желудка, способствуют снижению ско­рости всасывания большинства ЛC. Однако всасывание некоторых ЛC, например плохо растворимых или неравномерно всасывающихся, может увеличиться при замедлении опорожнения желудка или перистальтики тонкой кишки.

Ухудшение всасывания некоторых ЛC может быть результатом синдрома недостаточности всасывания (мальабсорбции), обусловленным нарушением всасывания через слизистую оболочку тонкой кишки одного или нескольких питательных веществ с последующим нарушением обменных процессов. Выделяют первичный (наследственно обусловленный) и вторичный (приобретённый) синдромы мальабсорбции. Влияние патологии ЖКТ на всасывание JIC приведено в табл. 1-2.

На всасывание ЛC могут влиять другие ЛC, а также пищевые продукты (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»).

Влияние лекарственных средств на всасывание пищевых веществ (нутриентов)

Многие ЛC могут ухудшать всасывание нутриентов (белков, жиров, углеводов, витаминов, микроэлементов и др.), приводят при длительном применении к их дефициту (табл. 1-3).

Некоторые ЛC (например, бигуаниды, акарбоза) уменьшают всасывание углеводов. Бигуаниды также усиливают утилизацию глюкозы в периферических тканях, угнетают глюконеогенез в печени и снижают повышенное содержание инсулина у больных сахарным диабетом II типа и страдающих ожирением. Акарбоза угнетает а-глюкозидазы кишечника и снижает ферментативное разложение ди

олиго- и полисахаридов до моносахаридов, тем самым уменьшая вса­сывание глюкозы из кишечника и послеобеденную гипергликемию. Акарбоза снижает абсорбцию большинства углеводов, например крах­мала, мальтозы, сахарозы, при этом сам препарат не всасывается.

Существуют ЛC, уменьшающее всасывание жиров, например орлистат - специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз. Он образует ковалентную связь с активным сериновым участком желудоч­ной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов (ТГ). Нерасщеплённые ТГ не всасываются.

Пероральные системы доставки лекарственных средств с контролируемой скоростью высвобождения

Некоторые ЛC с коротким Т₂ (например, прокаинамид) для поддержания устойчивой концентрации в крови необходимо принимать через короткие интервалы времени. При пероральном приёме других J1C (например, индометацина, карбамазепина) активное вещество быстро высвобождается в ЖКТ и, следовательно, быстро достигается его высокая концентрация в плазме, что может вызвать нежелательные лекарственные реакции. Основное решение этих проблем - разработка лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества.

Действие некоторых из имеющихся систем контролируемого высво­бождения ЛC зависит от осмоса (рис. 1-3).

Основой системы служит полупроницаемая мембрана, окружающая осмотически активную сердцевину ЛC. В каждой капсуле с применением лазерных технологий просверлено по одному отверстию. После попадания капсулы в ЖКТ вода из тонкой кишки через полупроницаемую мембрану поступает в ядро капсулы, растворяя ЛC на его поверхности. Таким образом, внутри устройства создаётся стабильное осмотическое давление, выталкивающее через отверстие раствор ЛC наружу. Скорость доставки ЛC главным образом регулируется размером отверстия. Скорость высвобождения остаётся постоянной до полного растворения содержимого капсулы, а затем, по мере уменьшения концентрации ЛC в ядре, она постепенно будет снижаться. Впервые эту систему начали широко использовать в пролонгированных лекарственных формах индометацина, затем - (3-адреноблокаторов.

Разработаны различные системы контролируемого высвобождения ЛC. Их назначение следующее:

поступление в организм оптимального количества ЛC;

обеспечение хорошего контроля приемлемой для пациента лекарственной терапии.

Разработаны системы контролируемого высвобождения гормональных контрацептивов (подкожные имплантаты), из которых необходимое количество гормона высвобождается с относительно по­стоянной скоростью в течение нескольких лет.

Всасывание из полости рта и носа

Буккальное и сублингвальное применение ЛC способствуют его быстрому всасыванию, при этом отсутствует эффект «первого прохождения» (отмечаемый при всасывании ряда препаратов из тонкой кишки). К недостаткам этих путей введения относят неприятный вкус препарата и необходимость держать его во рту, не разжёвывая и не проглатывая. Сублингвально традиционно применяют нитраты, однако часто - и другие препараты, например каптоприл, пентазоцин. При сублингвальном применении бупренорфина и морфина аналгезирующее действие развивается быстрее, чем при пероральном приёме в той же дозе.

Интраназально применяют некоторые пептиды, например десмопрессин, кальцитонин. Многие из них при этом пути введения всасываются лучше, если в состав препарата включены «промотеры», т. е. вещества, способные изменять свойства слизи или ослаблять тесные межклеточные контакты эпителия слизистой оболочки носовой полости.

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 5401 | Нарушение авторских прав