АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ СОСУДИСТЫЙ ТОНУС

ЛC, понижающие сосудистый тонус, широко применяют для ле­чения таких распространённых заболеваний, как артериальная гипертензия, ИБС, хроническая сердечная недостаточность, состояния, обусловленные сужением периферических сосудов и сосудов голов­ного мозга. Представленная нами классификация препаратов, пони­жающих тонус сосудов, отражает характер их воздействия на различ­ные уровни его регуляции.

Классификация

1. ЛC центрального действия

• Агонисты центральных а₂-адренорецепторов и 1, -имидазолиновых рецепторов.

2. ЛC, влияющие на периферическую нервную систему

• Ганглиоблокаторы.

• Симпатолитики.

• а-Адреноблокаторы (неселективные а-адреноблокаторы, се­лективные а, -адреноблокаторы).

• (З-Адреноблокаторы (неселективные p-адреноблокаторы, се­лективные р, -адреноблокаторы).

• а- и (З-адреноблокаторы.

3. ЛC миотропного действия (вазодилататоры)

• Венозные вазодилататоры (органические нитраты и нитриты, синднонимины).

• Вазодилататоры смешанного действия (нитропруссид натрия).

• Артериальные вазодилататоры (активаторы калиевых каналов, гидралазин).

• Блокаторы медленных кальциевых каналов (фенилалкилами- ны, дигидропиридины, бензотиазепины, дифенилпиперазины).

4. C, снижающие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

• Ингибиторы АПФ.

• Антагонисты рецепторов первого типа ангиотензина II.

агонисты центральных альфа₂-адренорецепторов и 1_гимидазолиновых рецепторов

Гиперреактивность симпатической нервной системы служит од­ним из основных механизмов повышения АД и прогностически не­благоприятным признаком у больных с заболеваниями ССС, особен­но с артериальной гипертензией. Гиперреактивность симпатической нервной системы проявляется повышением АД, тахикардией, увели­чением сердечного выброса, сужением сосудов почек, задержкой жидкости в организме, а также резистентностью к инсулину.

С давних времён предпринимались попытки ослабить неблагопри­ятное влияние гиперреактивности симпатической нервной системы на ССС применением седативных препаратов, симпатолитиков (напри­мер, препаратов раувольфии). В начале 60-х годов появились первые JIC (метилдопа и клонидин), оказывающие гипотензивное действие в результате избирательного действия на вазомоторные центры продол­говатого мозга. В 70-е годы были внедрены в медицинскую практи­ку гуанабенз и гуанфацин, а в 80-е годы - моксонидин, рилменидин.

По механизму действия препараты этой группы можно подразде­лить на следующие подгруппы.

• Агонисты а₂-адренорецепторов (метилдопа, гуанфацин).

• Агонисты а₂-адренорецепторов и I, - имидазолиновых рецепторов (клонидин).

• Агонисты I, - имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин).

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Регуляцию тонуса вазомоторных центров опосредуют два типа ре­цепторов, расположенных на пресинаптических мембранах нейро­нов, - а₂-адренорецепторы и 1, -имидазолиновые рецепторы.

• а₂-Адренорецепторы расположены преимущественно на нейронах ядер одиночного пути (nucleus tractus solitarii), получающих по аффе­рентным волокнам импульсы от баро- и хеморецепторов крупных артерий. Стимуляция а₂-адренорецепторов специфическими агонистами (например, клонидином, гуанфацином) сопровождается сни­жением АД и уменьшением ЧСС. Ядра одиночного пути соединены вставочными нейронами с вентролатеральными ядрами продолгова­того мозга, которые своими волокнами связаны с преганглионарными симпатическими нейронами, расположенными в грудном отделе спин­ного мозга, и центрами блуждающего нерва в продолговатом мозге. От спинномозговых симпатических нейронов отходят холинергические волокна к симпатическим ганглиям и мозговому слою надпочеч­ников, а от центров блуждающего нерва - блуждающие нервы. По­мимо ядер одиночного тракта, нейроны вентролатеральных ядер соединены с гипоталамусом. Следовательно, вентролатеральные ядра служат общим путём для нескольких нисходящих влияний на актив­ность симпатической нервной системы и тонус блуждающего нерва.

• В отличие от мембран нейронов ядер одиночного тракта на мембра­нах нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга нахо­дятся 1, имидазолиновые рецепторы, стимуляция которых моксонидином и рилменидином сопровождается уменьшением АД и ЧСС.

• Таким образом, действуя на различные участки продолговатого моз­га, агонисты а₂-адренорецепторов и 1, -имидазолиновых рецепто­ров вызывают однотипные сердечно-сосудистые эффекты, связан­ные с ослаблением повышенной активности симпатической нервной системы и повышением тонуса блуждающего нерва.

а₂-Адренорецепторы и 1, -имидазолиновые рецепторы имеются

также на мембранах клеток других тканей и органов.

• С возбуждением периферических а₂-адренорецепторов связаны некоторые побочные эффекты (например, сухость во рту) метилдопы, клонидина, гуанфацина.

• Дополнительные эффекты, связанные со стимуляцией 1, -имидазо­линовых рецепторов на клетках почек (уменьшение реабсорбции натрия), надпочечников (торможение высвобождения катехолами- нов из хромаффинных клеток), поджелудочной железы (увеличение секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой), жировой ткани (усиление липолиза) и каротидных клубочков (предположитель­но повышение их чувствительности к снижению АД и гипоксии/гиперкапнии), - желательные эффекты, особенно для паци­ентов с артериальной гипертензией (табл. 12-1).

Примечания: 0 - отсутствие существенного эффекта, (+) - слабый эффект или усиление, (++) - умеренный эффект или усиление, (+++) - сильный эффект или усиление, (-) - слабое уменьшение, (-) - умерен­ное уменьшение, (-------) - выраженное уменьшение.

Таким образом, сравнение основных и дополнительных эффектов агонистов а₂-адренорецепторов и агонистов I, -имидазолиновых рецеп­торов свидетельствует о несомненных преимуществах вторых, особен­но при длительном применении на фоне артериальной гипертензии.

Основные фармакодинамические эффекты агонистов центральных а₂-адренорецепторов

Клонидин и гуанфацин непосредственно стимулируют а₂-адренорецепторы, а метилдопа в ЦНС превращается в активный метаболит а-метилнорадреналин. Гуанфацин относят к наиболее селективным агонистам а₂-адренорецепторов (селективность в 3-10 раз больше, чем у клонидина), однако клонидин оказывает более выраженное гипотензивное действие, так как одновременно стимулирует и I, -имидазолиновые рецепторы.

Препараты этой группы вызывают следующие фармакологичес­кие эффекты.

• Снижение АД вследствие уменьшения ОПСС, частоты сердечных сокращений (ЧСС) и сердечного выброса; уменьшение содержания катехоламинов в крови.

Снижению АД после внутривенного введения клонидина и гуанфацина может предшествовать кратковременное (в первые 5-10 мин) его повышение, связанное с непосредственной стимуляци­ей а-адренорецепторов сосудов до проникновения препаратов в ЦНС и проявления гипотензивного действия, поэтому при необ­ходимости парентерального введения эти препараты рекомендо­вано вводить в/в капельно.

• Поддержание почечного кровотока при сниженном системном АД.

• Уменьшение размеров левого желудочка у больных с артериальной гипертензией (при длительном применении).

• Задержка Na⁺ и воды в организме.

• Седативное действие, сонливость, сухость во рту.

• При закапывании в глаза клонидин снижает внутриглазное давле­ние в результате снижения секреции и улучшения оттока внутри­глазной жидкости, что связано с его местным адреномиметическим и (частично) резорбтивным действием.

Основные фармакодинамические эффекты агонистов центральных 1, -имидазолиновых рецепторов

Моксонидин и рилменидин стимулируют 1,-имидазолиновые рецепторы нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга. В результате подавления симпатического влияния сосудодвигательного центра ствола мозга агонисты 1,-имидазолиновых рецепторов снижают АД и уменьшают ЧСС. Антигипертензивное действие моксонидина и рилменидина может быть частично связано и со стиму­ляцией центральных а₂-адренорецепторов.

Моксонидин и рилменидин обладают более высокой антигипертензивной активностью и лучше переносятся, чем агонисты а₂-адренорецепторов. Кроме того, они вызывают небольшое повыше­ние экскреции Na⁺ и воды почками, усиливают эффекты инсулина и липолиз, поэтому предпочтительнее для лечения артериальной гипертензии у больных с ожирением и/или сахарным диабетом типа II.

Фармакокинетика

Основные показатели фармакокинетики агонистов центральных а₂-адренорецепторов и Ij-имидозолиновых рецепторов представле­ны в табл. 12-2.

• Клонидин, моксонидин и гуанфацин обладают высокой биодоступ­ностью. Вариабельность биодоступности метилдопы связана с ин­дивидуальными различиями её всасывания.

• Начало гипотензивного действия клонидина, моксонидина и гуан- фацина коррелирует с достижением их максимальной концентра­ции в крови. С_тах клонидина, моксонидина и гуанфацина после пе- рорального приёма наступает соответственно через 2,5-4,5, 0,5-3 и 1-4 ч. У метилдопы корреляции между концентрацией в крови и гипотензивным действием не отмечено, так как его оказывает лишь активный метаболит, образующийся в ЦНС. Клонидин, метилдопа и моксонидин незначительно связываются с белками плазмы кро­ви, у гуанфацина связывание с белками равно 64-70% (40% связы­вается с эритроцитами).

• Все препараты подвергаются биотрансформации, причём клонидин, моксонидин и гуанфацин метаболизируются в печени, а метилдо­па - дополнительно в стенке кишечника и ЦНС. Клонидин и гуан­фацин не образуют активных метаболитов, некоторые метаболиты метилдопы оказывают гипотензивное действие.

• Препараты этой группы выводятся преимущественно почками в неизменённом виде или в виде метаболитов. Наибольший Т_1/2 име­ет гуанфацин (у пациентов молодого возраста 13-14 ч, пожилого до 30 ч), что позволяет достичь достаточного гипотензивного действия при приёме препарата 1 раз в сутки. Клонидин и метилдопа имеют более короткий Т_1/2, поэтому их принимают несколько раз в сутки. Несмотря на короткий Т, моксонидина и рилменидина, их активная концентрация в области рецепторов сохраняется длитель­ное время, поэтому стабильное гипотензивное действие развивает­ся при приёме 1 раз в сутки (табл. 12-3). При ХПН Т клонидина, моксонидина и метилдопы увеличивается, поэтому кратность их приёма следует уменьшить или снизить разовую дозу. Уменьшение

почечного клиренса гуанфацина у больных с различной степенью ХПН не сопровождается увеличением его концентрации в крови, так как при этом усиливается внепочечное выведение препарата и необходимости в коррекции режима его дозирования не возникает.

Показания к применению и режим дозирования

Препараты этой группы ранее широко применяли для лечения артериальной гипертензии. Однако в связи с большим количеством побочных эффектов, небольшой длительностью действия и наличи­ем синдрома отмены при приёме клонидина этот препарат в настоя­щее время применяют лишь для купирования гипертонических кри­зов, а не для длительного лечения артериальной гипертензии. Для длительного лечения предпочтительнее назначение моксонидина и рилменидина как более эффективных препаратов с наименьшим ко­личеством побочных эффектов. К тому же они благоприятно влияют на обмен глюкозы и увеличивают липолиз, поэтому их можно счи­тать препаратами первого ряда для длительного лечения артериаль­ной гипертензии у пациентов с сахарным диабетом и ожирением.

Клонидин применяют также при мигрени (особенно провоцируе­мой приёмом шоколада, сыра, цитрусовых), в психиатрической прак­тике для лечения абстиненции при отмене опиоидов, прекращении употребления алкоголя, курения, а также при шизофрении. Иногда клонидин назначают для обезболивания в послеоперационном пери­оде и онкологическим больным. В виде глазных капель клонидин показан для снижения внутриглазного давления у больных с первич­ной открытоугольной глаукомой. Наиболее часто применяемый ре­жим дозирования препаратов этой группы представлен в табл. 12-4.

Противопоказания

Все агонисты а₂-адренорецепторов противопоказаны при депрес­сии, АВ-блокаде II-III степени, повышенной чувствительности к ним. Метилдопа и гуанфацин такж противопоказаны при активных заболеваниях печени, а гуанфацин - при тяжёлой почечной недо­статочности и беременности.

Моксонидин и рилменидин противопоказаны при выраженной депрессии, синусовой брадикардии, слабости синусового узла, АВ- блокаде II-III степени, тяжёлых заболеваниях печени, выраженной почечной недостаточности. Не рекомендовано назначение препара­тов при беременности и лактации.

Побочное действие

Агонисты а₂-адренорецепторов часто вызывают побочные эф­фекты, связанные со стимуляцией центральных и периферических а₂-адренорецепторов. Характерные для всех препаратов этой группы побочные эффекты: сухость во рту (особенно в первые недели при­ёма), седативное действие, проявляющееся сонливостью, слабостью, нарушениями памяти, снижением умственной работоспособности, депрессией (чаще у пациентов пожилого возраста); заложенность носа, ортостатическая гипотензия, задержка жидкости в организме, сексуальные расстройства.

• Метилдопа также стимулирует секрецию пролактина, что может про­являться развитием гинекомастии у мужчин и лактацией у женщин. К редким побочным эффектам препарата относят поражения пече­ни, лихорадку и миокардит, положительную прямую пробу Кумбса, а также гемолитическую анемию, лейкопению и тромбоцитопению. Клонидин и гуанфацин в отличие от метилдопы не обладают гепатотоксичностью и не вызывают гематологических расстройств.

• Серьёзной проблемой, возникающей при лечении короткодейству­ющими препаратами клонидина и в меньшей степени гуанфацином, моксонидином и метилдопой, считают синдром отмены, развива­ющийся при внезапном прекращении приёма препарата и клини­чески характеризующийся резким повышением АД, тахикардией, потливостью, тремором, возбуждением, головной болью. Развитие синдрома отмены связано с секрецией большого количества катехоламинов и повышением чувствительности к ним рецепторов. В этот период повышается содержание катехоламинов в крови и моче. К числу других проявлений относится рвота без повышения АД. Синдром отмены может развиться даже при пропуске приёма очередной дозы клониди на, а также при резкой отмене препарата пос­ле его приёма в течение 2-3 нед (даже если он не оказывал необходи­мого гипотензивного действия). При использовании пролонгирован­ных таблеток клонидина у больных с мигренью синдром отмены развивается значительно реже и менее выражен. Для профилактики синдрома отмены дозу клонидина, гуанфацина и метилдопы следует снижать постепенно в течение 7-10 дней. При отмене клонидина возможно одновременное назначение резерпина или гуанетидина, уменьшающих запасы катехоламинов. Для купирования остро раз­вившегося синдрома отмены используют а-адреноблокаторы (на­пример, фентоламин). Наиболее тяжёлая картина синдрома отме­ны может возникнуть при сочетанном назначении клонидина с p-адреноблокаторами. Повышенное содержание ренина плазмы считают фактором риска возникновения данного осложнения. Моксонидин и рилменидин обычно хорошо переносятся больны­ми. Моксонидин может вызвать сухость во рту (у 10,5% больных), головную боль и слабость; другие побочные эффекты развиваются очень редко (менее чем у 1%). Рилменидин в дозах 1 и 2 мг/сут мо­жет вызвать сухость во рту (у 4,9% и 7,7% соответственно), астению (2,7 и 4,1%), сонливость (2 и 4,5%) и головокружение (2,2 и 2,4%). В дозе 1-2 мг/сут препарат не оказывает седативного действия. Мок­сонидин и рилменидин не нарушают внимания при вождении ав­томашины и управлении механизмами, значительно реже, чем аго­нисты а₂-адренорецепторов, вызывают сексуальные расстройства. Внезапная отмена моксонидина и рилменидина не приводит к раз­витию синдрома отмены.

Лекарственное взаимодействие

Взаимодействие препаратов этой группы с другими ЛC см. При­ложение, табл. 2.

ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ

Различают ганглиоблокаторы короткого действия (гигроний, имехин) и средней продолжительности действия (гексаметония бензосульфонат, азаметония бромид).

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Ганглиоблокаторы тормозят передачу нервного импульса с преганглионарных на постганглионарные волокна симпатических и пара­симпатических нервов.

Ганглиоблокаторы блокируют также н-холинорецепторы каротидных клубочков и мозгового слоя надпочечников. В больших дозах ганглиоблокаторы могут угнетать н-холинорецепторы нервно-мы­шечных синапсов и ЦНС.

Прерывая проведение нервных импульсов на уровне вегетативных ганглиев, ганглиоблокаторы усиливают или ослабляют функции ор­ганов, иннервируемых вегетативной нервной системой. Так, прекра­щая поток сосудосуживающих импульсов в симпатических ганглиях, ганглиоблокаторы способствуют значительному расширению мелких артерий, артериовенозных анастомозов и прекапиллярных сфинкте­ров, замедляют кровоток до появления престатических изменений микроциркуляции, что следует учитывать при назначении препара­тов пациентам со склонностью к тромбозам. При применении ганглиоблокаторов АД и центральное венозное давление снижаются. В связи с угнетением рефлекторных механизмов, поддерживающих постоянный уровень АД при изменениях положения тела, возможно развитие ортостатического коллапса. Уменьшаются сердечный выб­рос и ударный объём сердца в основном за счёт снижения венозного возврата крови к сердцу, вследствие дилатации ёмкостных сосудов (уменьшение преднагрузки на сердце). В результате депонирования крови в расширенных брыжеечных сосудах и сосудах нижних конеч­ностей понижается давление в малом круге кровообращения и пра­вом желудочке, уменьшается ОЦК. Снижение ОПСС обусловлено расширением резистивных сосудов (снижение постнагрузки). В свя­зи с уменьшением венозного возврата, минутного объёма крови и ОПСС снижается нагрузка на левый желудочек. Однако при значи­тельном снижении АД возможно компенсаторное повышение тонуса резистивных сосудов и увеличение ОПСС. При умеренном сниже­нии АД ЧСС не меняется или отмечают тенденцию к брадикардии. Однако при значительном снижении АД возможно развитие компен­саторной тахикардии, общей слабости, головокружения, сухости во рту, расширения зрачков, инъекции сосудов склер.

Блокада н-холинорецепторов каротидных клубочков и мозгового слоя надпочечников приводит к уменьшению секреции адреналина и ослаблению прессорных сосудистых реакций.

Блокада парасимпатических ганглиев приводит к уменьшению секреции экзокринных желёз, снижению тонуса и перистальтики ор­ганов ЖКТ, мочевого пузыря и другим фармакологическим эффектам.

Вызывая фармакологическую денервацию, ганглиоблокаторы повы­шают чувствительность периферических адрено- и холинорецепторов.

Фарма коки нетика

По химическому строению ганглиоблокаторы короткого действия и средней продолжительности действия являются четвертичными аммониевыми соединениями, плохо всасывающимися в ЖКТ, плохо проникающими через ГЭБ, но при парентеральном применении эф­фективными. Временное характеристики действия ганглиоблокато- ров представлены в табл. 12-5.

Показания к применению и режим дозирования

Препараты короткого действия применяют главным образом в анестезиологии для управляемой гипотензии и предотвращения вегетативных рефлексов, связанных с операцией (в частности, при проведении нейрохирургических операций). Иногда их используют для купирования тяжёлых гипертонических кризов, а также в акушер­ской практике для лечения нефропатии беременных, эклампсии.

Препараты средней продолжительности действия для длительного лечения артериальной гипертензии не применяют, так как они вызывают много побочных эффектов. Для лечения гипертонических кризов, отёка лёгких на фоне гипертонического криза, эклампсии в/в капельно вводят азаметония бромид или гексаметония бензосульфонат. Этот путь введения позволяет титровать необходимую дозу (для ганглиоблокаторов эффективная доза варьирует).

Режим дозирования ганглиоблокаторов короткого действия представлен в табл. 12-6.

Режим дозирования ганглиоблокаторов средней продолжительности действия представлен в табл. 12-7.

Побочное действие и противопоказания

При применении ганглиоблокаторов короткого действия и (парен­терально) препаратов средней продолжительности действия возмож­но развитие резко выраженной артериальной гипотензии вплоть до коллапса. Типичное осложнение при применении ганглиоблокаторов, связанное с угнетением симпатических ганглиев и нарушением компенсаторных реакций, ортостатическая гипотензия.

В связи с тем, что ганглиоблокаторы одновременно блокируют не только симпатические, но и парасимпатические ганглии, при их при­менении возможны снижение тонуса гладких мышц кишечника и развитие запоров, вздутия живота и, в тяжёлых случаях, кишечной непроходимости. Кроме того, возможны сухость во рту, нарушение аккомодации, снижение тонуса мочевого пузыря с задержкой мочи, особенно у больных с нарушениями уродинамики.

Абсолютное противопоказание к применению ганглиоблокаторов - феохромоцитома, так как блокада вегетативных ганглиев по­вышает чувствительность периферических адренорецепторов (осо­бенно а, - адренорецепторов), в связи с чем прессорный эффект цир­кулирующих катехоламинов может резко усилиться.

Ганглиоблокаторы противопоказаны при глаукоме, артериальной гипотензии, шоке, выраженном церебральном и коронарном атеро­склерозе, тромбозах, перенесённом в недавнем прошлом инфаркте миокарда, ишемическом инсульте (менее 2-месячной давности), тя­жёлой почечной или печёночной недостаточности, субарахноидальном кровоизлиянии.

Ганглиоблокторы нежелательно назначать пациентам старше 60 лет вследствие увеличения риска тромбообразования в связи с вызывае­мым ими замедлением кровотока.

Лекарственное взаимодействие

Взаимодействие ганглиоблокаторов с другими ЛС - см. Прило­жение, табл. 2.

СИМПАТОЛИТИКИ

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Общее свойство ЛС этой группы - уменьшение запасов биоген­ных аминов в окончаниях постганглионарных симпатических воло­кон, что приводит к ослаблению или прекращению передачи нервного импульса.

• Резерпин проникает в пресинаптические окончания постганглионарных симпатических волокон, высвобождает из везикул норэпи­нефрин с одновременным нарушением его обратного транспорта и усилением процесса инактивации МАО. Кроме периферического симпатолитического действия, резерпин нарушает депонирование норадреналина, дофамина и серотонина в головном мозге. Гуанетидин накапливается в гранулах симпатических нервных окончаний, из которых вытесняет норадреналин. Вследствие влияния вытеснен­ного норадреналина на постсинаптические а-адренорецепторы на начальных этапах фармакологического воздействия происходит крат­ковременное (до нескольких часов) повышение АД, сменяющееся стойкой гипотензией. Гуанетидин обладает кратковременным ганглиоблокирующим, незначительным стимулирующим действием на Р-адренорецепторы сосудов, а также местноанестезирующим действи­ем. В отличие от резерпина гуанетидин плохо проникает через ГЭБ.

• Благодаря периферическому симпатолитическому действию резер­пин и гуанетидин вызывают снижение систолического и диастолического АД; по силе гипотензивного действия гуанетидин превос­ходит резерпин. Снижение АД обусловлено уменьшением как ОПСС, так и сердечного выброса. При длительном приёме гуанетидина возможно уменьшение гипотензивного действия за счёт постепенного восстановления сердечного выброса.

• Гуанетидин и в меньшей степени резерпин могут снижать коронар­ный, мозговой и почечный кровоток (резерпин иногда вызывает улучшение показателей почечной гемодинамики).

• Симпатолитики могут также тормозить внутрисердечную проводи­мость и уменьшать ЧСС.

• В дозе, превышающей 1,5 мг, резерпин оказывает нейролептичес­кое действие.

• Ослабление влияния симпатической нервной системы приводит к преобладанию холинергических эффектов, что проявляется повы­шением секреторной и двигательной активности ЖКТ, миозом, сни­жением внутриглазного давления, бронхоспазмом.

фармакокинетика

Оба препарата характеризуются умеренной биодоступностью, по­этому их можно применять внутрь. Биодоступность гуанетидина варьирует в широких пределах вследствие различной выраженности эффекта первого прохождения. Оба препарата практически не свя­зываются с белками плазмы крови, однако длительно фиксируются в окончаниях симпатических нервов, поэтому имеют достаточно боль­шой Т (при ХПН в терминальной стадии может удлиняться почти вдвое), поэтому гипотензивное действие может развиться при одно­кратном приёме. Оба препарата метаболизируются в печени прибли­зительно наполовину. Резерпин в основном выводится через ЖКТ в неизменённом виде (40%) и в виде метаболитов, выведение через поч­ки незначительное (8%, из них 1% в неизменённом виде). Гуанетидин экскретируется преимущественно почками (50% в неизменённом виде). Гуанетидин не образует активных метаболитов, активность метаболитов резерпина незначительная.

Различия в быстроте наступления гипотензивного эффекта пре­паратов и его длительности в основном определяются путями их вве­дения (табл. 12-9).

После отмены резерпина его гипотензивный эффект сохраняет­ся в течение 2-4 нед, гуанфацина - 7-14 дней.

Побочное действие и противопоказания к применению

• Выраженную артериальную гипотензию особенно часто отмечают в первые недели лечения гуанетидином и очень редко при лече­нии резерпином (при приёме в больших дозах развивается чаще). Гуанетидин может вызвать развитие ортостатической гипотензии вплоть до коллапса.

• Симпатолитики могут вызвать набухание слизистой оболочки по­лости носа, задержку Na⁺ и воды в организме.

• Другие побочные эффекты симпатолитиков связаны с преоблада­нием тонуса парасимпатической нервной системы при их приёме, что проявляется обильной саливацией, болями в околоушной же­лезе, тошнотой, рвотой, диареей, болями в желудке, обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхо- спазмом, брадикардией, замедлением АВ-проводимости.

• Побочные эффекты резерпина, связанные с его центральным дей­ствием, депрессия, экстрапирамидные расстройства, повышение аппетита, снижение либидо, сексуальные расстройства у мужчин, нарушения менструального цикла.

• Симпатолитики противопоказаны при тяжёлых сердечно-сосудис­тых заболеваниях, особенно в стадии декомпенсации, выраженном атеросклерозе, острых нарушениях мозгового кровообращения, ин­фаркте миокарда, артериальной гипотензии, брадикардии, выра­женном нефросклерозе с нарушениями функций почек, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, (особенно для ре­зерпина), феохромоцитоме (для гуанетидина). Не рекомендовано назначение гуанетидина больным пожилого возраста с доброкаче­ственно текущей артериальной гипертензией. Гуанетидин противо­показан во время беременности.

В связи с непредсказуемостью первоначального гипотензивного эффекта (возможно как кратковременное повышение АД в начале лечения, так и развитие ортостатической гипотензии и коллапса), большим количеством побочных эффектов, а также недостаточной эффективностью при приёме в средних терапевтических дозах (для резерпина) и наличием более эффективных ЛC, вызывающих мень­шее количество побочных эффектов при длительном применении, симпатолитики и комбинированные препараты, в состав которых вхо­дит резерпин (например, адельфан эзидрекс, трирезид К, кристепин), не рекомендованы для длительного лечения артериальной ги- пертензии.

АЛЬФА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

а-Адреноблокаторы представляют собой большую и неодно­родную группу лекарственных препаратов. Интерес к ним заметно ослабел в 70-е годы, когда для лечения артериальной гипертензии начали широко использовать тиазидные диуретики, |3-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов и инги­биторы АПФ. В начале 90-х годов было показано, что селективные а, -адреноблокаторы длительного действия (в первую очередь доксазозин) сопоставимы по антигипертензивной эффективности, пе­реносимости и безопасности с другими антигипертензивными пре­паратами. Было установлено, что а, -адреноблокаторы обладают также дополнительными свойствами, благодаря которым особенно показаны при лечении артериальной гипертензии у больных с доб­рокачественной гиперплазией предстательной железы, дислипидемиями, сахарным диабетом, облитерирующим эндоартериитом, на­рушениями половой функции у мужчин.

Классификация

а-Адреноблокаторы подразделяют на две основные группы:

• неселективные сс- и а₂-адреноблокаторы (фентоламин);

• селективные а,-адреноблокаторы (празозин, доксазозин, теразозин), в т.ч. преимущественно блокирующие а_1А-адренорецепторы, расположенные в гладкой мускулатуре предстательной железы, шей­ки мочевого пузыря и простатической части уретры (альфузозин и тамсулозин).

Кроме того, а-адреноблокирующими свойствами обладают неко­торые антигипертензивные препараты, не относящиеся к группе сс-адреноблокаторов, например а,-адреноблокирующее действие выявлено у Р-адреноблокатора карведилола.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

При лечении артериальной гипертензии клиническое значение имеет блокада постсинаптических адренорецепторов, что препят­ствует сосудосуживающему действию норадреналина, высвобождае­мого из окончаний постганглионарных симпатических нервных во­локон. Пресинаптические а₂-адренорецепторы участвуют в регуляции высвобождения норадреналина из окончаний симпатических не­рвных волокон по механизму отрицательной обратной связи. Поэто­му при их блокаде увеличивается высвобождение медиатора, что не­желательно при артериальной гипертензии, так как высвобождаемый норадреналин стимулирует fi-адренорецепторы в сердце, опосреду­ющие положительные хроно- и инотропный эффекты катехолами- нов. Таким образом, для пациентов с артериальной гипертензией бло­када а₂-адренорецепторов в общем бесполезна или даже вредна.

При введении селективных блокаторов а, -адренорецепторов не происходит повышенного выделения норадреналина. Они вызывают снижение АД, снижая артериальный и венозный тонус. У празозина венорасширяющее действие преобладает над расширением артери- ол. Снижение тонуса вен приводит к увеличению венозной сосудис­той ёмкости, уменьшению венозного возврата к сердцу и кровена­полнения лёгких. Вследствие снижения тонуса уменьшается ОПСС.

Важное клиническое значение имеют внесосудистые эффекты сс, -адреноблокаторов - влияние на обмен липидов и углеводов, аг­регацию тромбоцитов, уродинамику и половую функцию у мужчин.

• Селективные а адреноблокаторы снижают содержание в крови ЛПНП, ТГ и одновременно повышают концентрацию антиатеро- генных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), особенно при дислипидемиях.

• Препараты значительно повышают чувствительность тканей к ин­сулину.

• а, -Адреноблокаторы (в частности, доксазозин) тормозят агрегацию тромбоцитов, индуцированную адреналином, коллагеном и адено- зиндифосфатом.

• Блокада а, -адренорецепторов в гладкой мускулатуре предстатель­ной железы и шейке мочевого пузыря облегчает затруднённое мо­чеиспускание при доброкачественной гиперплазии предстатель­ной железы. При нормальных показателях АД препараты улучшают мочеиспускание, не оказывая при этом существенного гипотензив­ного действия.

• Селективные а, -адреноблокаторы (в частности, доксазозин и пра- зозин) улучшают половую функцию при расстройствах эрекции.

• При длительном приёме доксазозина отмечают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных гипертонической болез­нью, при этом по эффективности он сопоставим с тиазидными диуретиками, Р-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и блока- торами медленных кальциевых каналов. Однако длительное при­менение доксазозина при артериальной гипертензиии может уве­личить риск развития хронической сердечной недостаточности.

Фармакокинетика

Основные показатели фармакокинетики а-адреноблокаторов представлены в табл. 12-10.

• Фентоламин при пероральном приёме имеет низкую биодоступ­ность. Биодоступность остальных препаратов высокая, поэтому их назначают внутрь.

• Способность препаратов в значительной степени связываться с белками плазмы крови следует учитывать при их назначении, например, пациентам с гипопротеинемией, циррозом печени.

• Большинство а-адреноблокаторов подвергается биотрансформации в печени и выводится почками и ЖКТ в основном в виде неактив­ных метаболитов, поэтому при нарушении функций почек их дозы можно не корригировать.

• Т_1/2 фентоламина и празозина короткий, действие непродолжитель­ное, доксазозин, тамлузозин и альфузозин имеют более длительный Т, и их можно назначать 1-2 раза в сутки.

Основные временные характеристики действия а-адреноблокато­ров зависят в основном от их параметров фармакокинетики и пред­ставлены в табл. 12-11.

Показания к применению и режим дозирования

• Селективные с-адреноблокаторы применяют для длительного ле­чения артериальной гипертензии. В связи с благоприятным влия­нием на метаболизм липидов и углеводов, агрегацию тромбоцитов, мочеотделение и половую функцию у мужчин доксазозин (особен­но его ретардная форма) и в меньшей степени другие а, -адреноблокаторы иногда предпочтительнее тиазидных диуретиков, (3-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и ингибиторов АПФ у больных с сопутствующей доброкачественной гиперплазией пред­стательной железы, нарушениями эрекции, сахарным диабетом, атерогенной дислипидемией, хроническими обструктивными заболе­ваниями лёгких, облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей, а также у злоупотребляющих табакокурением.

— Приём доксазозина начинают с дозы 1мг/сут. Затем дозу обыч­ной формы доксазозина удваивают каждые 1-2 нед под контро­лем АД и доводят до 8-16 мг/сут.

— В многоцентровом контролируемом исследовании ALLHAT было показано, что длительное применение доксазозина у больных с артериальной гипертензией достоверно повышает риск развития хронической сердечной недостаточности на 104%, а общее число сердечно-сосудистых осложнений - на 25%. Поэтому а, -адрено- блокаторы следует назначать лишь определённым категориям па­циентов с артериальной гипертензией, у которых эти препараты име­ют явные преимущества перед другими антигипертензивными ЛС.

• Неселективные а-адреноблокаторы применяют лишь для купиро­вания и профилактики гипертонических кризов при феохромоци- томе, в т. ч. во время операции, при отмене клонидина или приёме тираминсодержащих продуктов при лечении ингибиторами МАО.

• а, -Адреноблокаторы применяют также для лечения доброкачествен­ной гиперплазии предстательной железы вне зависимости от пока­зателей АД.

• Альфузозин и тамсулозин применяют только для лечения доброка­чественной гиперплазии предстательной железы (тамсулозин, на­пример, в 20 раз сильнее блокирует а₁-адренорецепторы, располо­женные в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры, чем а_1В-адрено- рецепторы гладкой мускулатуры сосудов).

Режим дозирования а-адреноблокаторов представлен в табл. 12-12.

Побочное действие и противопоказания

При приёме а-адреноблокаторов могут развиться следующие по­бочные эффекты.

• Ортостатическая гипотензия и реже коллапс (особенно при приме­нении фентоламина, празозина).

• Эффект первой дозы (при приёме а, -адреноблокаторов), заключа­ющийся в резком снижении АД после первого приёма препарата. Вероятность развития осложнения повышена у пациентов пожило­го возраста, больных с гипокалиемией, принимающих диуретики, Р-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов. Поэтому лечение следует начинать с первой небольшой дозы (0,5 мг празозина, 0,1 мг теразозина), пациент после приёма препарата должен лежать. Приём диуретиков следует прекратить за 2-3 дня до начала лечения а, -адреноблокатором и при необходимости про­должить не ранее чем через 2-3 дня. Развившуюся артериальную гипотензию можно устранить введением норэпинефрина, фенилэф­рина. При введении доксазозина, даже в дозе 8 мг в виде пролонги­рованной формы, эффекта первой дозы практически не отмечают. (Следует подчеркнуть, что доксазозин реже вызывает побочные эффекты, чем празозин.)

• Ослабление эффекта при курсовом назначении препарата (особен­но неселективных а-адреноблокаторов и празозина). В этом случае необходимо увеличение дозы или присоединение диуретиков. Док­сазозин не вызывает тахифилаксии.

• Чрезмерная вазодилатация, особенно при применении высоких доз препаратов, и связанные с ней задержка жидкости в организме, по­явление отёков (например, «напёрсточных»), головные боли, зало­женность носа, рефлекторная активация симпатической нервной системы и развитие тахикардии, нарушений ритма, учащение при­ступов стенокардии.

• Слабость, утомляемость, сонливость, головокружение и артралгии. Празозин и теразозин могут вызвать учащение мочеиспускания. Теразозин при курсовом назначении способен обусловить сниже­ние гематокрита, содержания гемоглобина, общего белка и альбу­минов, лейкопению.

а, -Адреноблокаторы противопоказаны при выраженном склеро­зе коронарных сосудов и артерий головного мозга, тахикардии (осо­бенно неселективные), аортальном стенозе, открытом боталловом протоке, пороках сердца со снижением диастолического наполнения левого желудочка (особенно празозин), систолической дисфунк­ции левого желудочка, выраженной гипотензии (среднем АД ниже 80мм рт. ст.), склонности к ортостатическим реакциям (характерна для больных пожилого возраста и при диабетической невропатии). Фентоламин противопоказан при тяжёлом поражении почек, а доксазозин - печени. Беременность и период лактации - относитель­ные противопоказания для назначения празозина и доксазозина. а-Адреноблокаторы не следует назначать пациентам с стенокардией напряжения без одновременного назначения (3-адреноблокаторов, предупреждающих возникновение рефлекторной тахикардии.

Лекарственное взаимодействие

Взаимодействие а-адреноблокаторов с препаратами других групп - см. Приложение, табл. 2.

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Фармакологические эффекты (3-адреноблокаторов можно подраз­делить на обусловленные блокадой (3, -адренорецепторов, обусловлен­ные блокадой Р₂-адренорецепторов и не связанные с блокадой (3-ад- ренорецепторов.

С блокадой преимущественно (3,-адренорецепторов связаны кардиальные эффекты. Препараты связываются с (3, -адренорецепторами сердца, препятствуют действию на них норадреналина, адре­налина, ослабляют стимулирующее действие G_s белка, связанного с этими рецепторами, на аденилатциклазу. Снижение активности фермента приводит к уменьшению синтеза цАМФ, что тормозит ак­тивацию цАМФ-зависимых протеинкиназ, фосфорилирование мем­бранных кальциевых каналов и уменьшает поступление Са²⁺ в кардиомиоциты. В результате торможения образования комплекса Са²⁺-тропонин С и, соответственно, актино-миозинового комплекса уменьшается сила сердечных сокращений (отрицательное инотропное действие). Уменьшение содержания Са²⁺ в клетках проводящей системы сердца приводит к уменьшению ЧСС (отрицательное хронотропное действие) и угнетению проводимости (отрицательное дромотропное действие), особенно в антеградном направлении че­рез АВ-узел и пучок Кента, а также снижению автоматизма (отрицательное батмотропное действие), особенно в клетках синоатриального и АВ-узлов, предсердий, и, в меньшей степени, желудочков.

В результате уменьшения силы сердечных сокращений и ЧСС уменьшается потребность миокарда в кислороде, поэтому пре­параты этой группы применяют как антиангинальные ЛC.

Вследствие угнетения проводимости и автоматизма препараты об­ладают антиаритмическим действием.

Снижение содержания Са²⁺ вследствие блокады (3, -адренорецеп- торов в клетках юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) почек сопровождается угнетением секреции ренина, а следовательно уменьшением образования ангиотензина II, что наряду со сни­жением сердечного выброса приводит к снижению АД и опреде­ляет эффективность (3-адреноблокаторов как антигипертензив ных JIC.

Блокада (3₂-адренорецепторов гладкой мускулатуры бронхов также вызывает снижение активности аденилатциклазы и замедление син­теза цАМФ, что приводит к повышению тонуса гладких мышц брон­хов. Повышается также сократительная активность беременной матки (это может привести к преждевременным родам), ЖКТ (что может проявляться спастическими болями в животе, рвотой, тош­нотой, поносами, значительно реже запорами). Сужение артериол и венул вызывает повышение ОПСС и может вызвать осложнения вплоть до развития синдрома Рейно. (З-Адреноблокаторы вызывают изменения показателей липидного и углеводного обмена.

Они тормозят липолиз, препятствуют повышению содержания свободных жирных кислот в плазме крови; при этом возрастает содержание ТГ, а концентрация общего ХС не изменяется, со­держание ХС ЛПВП снижается, ХС ЛПНП повышается, что при­водит к повышению коэффициента атерогенности (табл. 12-13).

Р-Адреноблокаторы вызывают активацию синтеза гликогена из глюкозы в печени и угнетают гликогенолиз, что может привести к развитию гипогликемии, особенно на фоне приёма гипоглике- мических 1С у больных сахарным диабетом. Вследствие блокады (3₂-адренорецепторов поджелудочной железы и торможения фи­зиологической секреции инсулина препараты могут вызывать и гипергликемию, однако у здоровых людей они обычно не влия­ют на концентрацию глюкозы в крови. При неадекватной проти- водиабетической терапии у некоторых больных приём (3-адреноблокаторов может привести к развитию серьёзных осложнений (гипогликемической или кетоацидотической комы).

Классификация

Р-Адреноблокаторы подразделяют на неселективные (неизбира­тельные), т. е. блокирующие (3, - и Р₂-адренорецепторы (пропранолол, пиндолол, тимолол, надолол, соталол), и кардиоселективные (изби­рательные), т. е. преимущественно блокирующие Р, -адренорецепторы (талинолол, атенолол, метопролол). Ряд Р-адреноблокаторов (например, пиндолол) обладает собственной (внутренней) адреномиметической активностью, проявляющейся при низкой базальной ак­тивности симпатической нервной системы, а при повышении тонуса симпатической нервной системы, например при физической нагруз­ке, проявляется их Р-адреноблокирующее действие. Эти препараты в отличие от других Р-адреноблокаторов в меньшей степени снижают ЧСС и сократимость миокарда в покое, практически не влияют на липидный обмен, у них слабее выражен синдром отмены. Выделяют также Р-адреноблокаторы с дополнительными вазодилатирующими свойствами (например, неселективный Р-адреноблокатор пиндолол, Р, -адреноблокаторы карведилол, небиволол, целипролол). • Сосудорасширяющее действие может быть обусловлено одним из

следующих основных механизмов или их сочетанием:

— выраженной внутренней адреномиметической активностью в от­ношении Р₂-адренорецепторов сосудов (например, пиндолол и целипролол);

— сочетанием р- и а-адреноблокирующей активности (например, карведилол);

— высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота (неби­волол);

— прямым сосудорасширяющим действием.

Классификация Р-адреноблокаторов представлена в табл. 12-14.

Кардиоселективные Р-адреноблокаторы в отличие от неселектив­ных в низких дозах мало влияют на физиологические реакции, опос­редуемые периферическими Р₂-адренорецепторами (тонус бронхов и артерий, секрецию инсулина, мобилизацию глюкозы из печени, со­кратительную активность беременной матки), поэтому их острожно можно назначать при сопутствующих хронических обструктивных заболеваниях лёгких, сахарном диабете, нарушениях периферичес­кого кровообращения (например, при синдроме Рейно), беремен­ности (табл. 12-15). Они практически не вызывают сужения сосу­дов скелетных мышц, поэтому при их применении реже отмечают

Примечание. I -снижает; Т - повышает; 0 - не влияет; (?) - сведения не обнаружены.

повышенную утомляемость и мышечную слабость (физическая ра­ботоспособность при их приёме может даже увеличиться, например у больных с гиперкинетическим типом кровообращения).

Фармакокинетика

Особенности фармакокинетики различных (3-адреноблокаторов в значительной мере определяет степень их растворимости в липидах и воде. По этому признаку различают 3 группы (3-адреноблокаторов: липофильные, гидрофильные, липо- и гидрофильные. Липофильные (3-адреноблокаторы (например, бетаксолол, карведилол, метопролол, пропранолол, тимолол) быстро и полностью (около 90%) всасываются в ЖКТ, легко проникают через ГЭБ (по­этому часто вызывают такие побочные эффекты, как бессонница, общая слабость, сонливость, депрессия, кошмарные сновидения, галлюцинации). Большинство препаратов подвергается биотранс­формации путём окисления с участием изофермента цитохрома Р450 2D6, причём пресистемный метаболизм при первом прохождении через печень составляет 65-80%. Изофермент 2D6 обладает гене­тическим полиморфизмом, у гомозигот по «медленным» аллелям этого изофермента отмечают более высокую максимальную концен­трацию препаратов в плазме крови, поэтому этим пациентам необ­ходима коррекция режима дозирования (см. главу «Клиническая фармакогенетика»). Необходимо учитывать, что липофильные (3-адреноблокаторы, уменьшая печёночный кровоток (например, про­пранолол снижает его на 30%), могут замедлять свой собственный метаболизм в печени, следовательно, их Т при длительном при­менении увеличивается. Например, при курсовом назначении про- пранолола его Т_|/2 может удлиняться в 2-3 раза. Липофильные (3-адреноблокаторы могут замедлять элиминацию из крови других ЛС, метаболизируемых в печени, например лидокаина, гидралазина, теофиллина. Биотрансформация (3-адреноблокаторов с пресистемным метаболизмом особенно снижена при циррозе печени, застойной сердечной недостаточности и у больных пожилого воз­раста, поэтому таким пациентам следует назначать препарат в бо­лее низкой дозе и контролировать его концентрацию в плазме крови. Липофильные (З-адреноблокаторы в значительной степени (пропранолол - на 80-93%) связываются с белками плазмы кро­ви; по сравнению с гидрофильными (3-адреноблокаторами их объём распределения значительно больше.

Гидрофильные |3-адреноблокаторы (например, атенолол, надолол, соталол) не полностью (на 30-70%) всасываются в ЖКТ и обычно незначительно (0-20%) метаболизируются в печени. В основном они выводятся почками в неизменённом виде (40-70%) либо в виде метаболитов. Препараты этой группы имеют больший Т_|/2 (6-24 ч), чем липофильные. Т_1/2 гидрофильных препаратов увеличивается при снижении скорости клубочковой фильтрации (например, при по­чечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста); при этом следует уменьшить суточную дозу и кратность приёма препарата. Например, при нормальной скорости клубочковой фильтрации (80-120 мл/мин) Т_1/2 атенолола равен 6-9 ч, а максимальная суточная доза - 200 мг в 1-2 приёма, при уменьшении скорости клубочко­вой фильтрации до 15-35 мл/мин Т_1/2 атенолола удлиняется до 16-27 ч, и в сутки назначают не более 50 мг однократно, а при скорос­ти клубочковой фильтрации ниже 15 мл/мин Т_1/2 превышает 27 ч, и препарат назначают по 50 мг через день. При выраженной почеч­ной недостаточности более безопасно назначение липофильных (3-адреноблокаторов, метаболизируемых в печени, но при этом сле­дует помнить, что некоторые из них (например, пропранолол) об­разуют активные метаболиты, экскретируемые почками, и при по­чечной недостаточности возможна их кумуляция. В связи с тем, что экскреция гидрофильных (З-адреноблокаторов мало зависит от функ­ционального состояния печени и они не взаимодействуют с JIC, метаболизируемыми в печени, их назначение предпочтительнее при её тяжёлых поражениях. Кроме того, гидрофильные (3-адреноблокаторы практически не проникают через ГЭБ и поэтому реже, чем липофильные, вызывают побочные реакции со стороны ЦНС, что следует учитывать при выборе препарата для лечения артериальной гипертензии или ИБС у больных с психическими заболеваниями.

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 2635 | Нарушение авторских прав