АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ФАРМАКОДИНАМИКА

Фармакодинамика - раздел клинической фармакологии, изучающий механизмы действия, характер, силу и длительность фармакологических эффектов ЛC у человека.

Большинство ЛC, связываясь с рецепторами или другими молекулами-мишенями, образуют комплекс ЛC-рецептор, что приводит к количественному изменению физиологических или биохимических процессов в организме человека (оказывают прямое действие). ЛС в этом случае, как правило, имеет структурное сходство с эндогенным медиатором. Если условно принять эффект медиатора, связывающегося с рецептором, за единицу, 1С можно подразделить на следующие группы.

Агонисты - ЛС, связывающиеся с рецепторами эндогенных медиаторов и вызывающие эффект, равный или превышающий единицу. (Все медиаторы - агонисты своих рецепторов.)

Антагонисты - ЛС, связывающиеся с рецепторами эндогенных медиаторов и вызывающие эффект, равный нулю.

Частичные агонисты, или агонисты-антагонисты, - ЛС, связывающиеся с рецепторами эндогенных медиаторов и вызывающие эффект больше нуля, но меньше единицы.

Суперантагонисты - ЛС, связывающиеся с рецепторами эндогенных медиаторов и вызывающие «отрицательный» эффект, т. е. эффект, противоположный «естественному».

Опосредованное действие - влияние ЛС на метаболические процессы путём изменения активности ферментов.

Некоторые ЛС не имеют своих молекул-мишеней, однако служат субстратами ряда метаболических реакций. Эти ЛС применяют для восполнения дефицита необходимых организму субстратов (аминокислот, витаминов, витамино-минеральных комплексов, глюкозы и т.д.). Это действие ЛС называют субстратным.

Молекулы-мишени лекарственных средств

ЛС, связываясь с молекулой-мишенью (клеточной или внеклеточной), вызывает усиление, ослабление или стабилизацию филогенетически детерминированных реакций организма. Молекулы-мишени ЛC можно подразделить на следующие категории.

• Рецепторы.

— Мембранные (рецепторы I-III типов).

— Внутриклеточные (рецепторы IV типа).

• Нерецепторные молекулы-мишени цитоплазматической мембраны.

— Цитоплазматические ионные каналы.

— Неспецифические белки и липиды цитоплазматической мембраны.

• Иммуноглобулиновые молекулы-мишени.

• Ферменты.

• Неорганические соединения (соляная кислота, металлы и др.).

• Чужеродные молекулы-мишени (расположенные, например, на микроорганизмах).

Молекулы-мишени обладают комплементарностью к эндогенным медиаторам и соответствующим JIC, заключающейся в определённом пространственном расположении ионных, гидрофобных, нуклеофильных или электрофильных функциональных групп. Многие ЛC (например, антигистаминные препараты I поколения, трициклические антидепрессанты) могут связываться с морфологически близкими, но функционально различающимися молекулами-мишенями.

Между ЛC и молекулами-мишенями могут возникнуть ван-дер-ваальсовы, гидрофобные, водородные, ионные и ковалентные связи (расположены в порядке их усиления).

Ван-дер-ваальсовы связи (самые слабые) обусловлены дипольными взаимодействиями и наиболее часто определяют специфичность взаимодействия ЛC с молекулами-мишенями.

Гидрофобные связи характерны для ЛC стероидной структуры. Гидрофобность стероидных гормонов и липидного бислоя плазматической мембраны позволяет ЛC легко проникать через цитоплазматическую и внутриклеточные мембраны внутрь клетки и ядра к своим рецепторам.

Водородные связи образуются между атомами водорода и кислорода соседних молекул.

Условие образования водородных и ван-дер-ваальсовых связей наличие комплементарности J1C и молекул-мишеней. Эти связи, обычно возникают между агонистом (или антагонистом) и рецептором.

Ионные связи возникают при достаточно сильной поляризации, например между ионами металлов и остатками сильных кислот.

Ковалентные связи необратимы (при образовании комплекса ЛC- рецептор). Антагонисты необратимого действия связываются с рецепторами обычно ковалентно. Важное значение имеет образование координационных ковалентных связей, их простой моделью служат стабильные хелатные комплексы. Образование ковалентной связи обычно «выключает» молекулу-мишень, что имеет значение как для формирования стойкого фармакологического эффекта [например, антиагрегантного эффекта ацетилсалициловой кислоты, развивающегося вследствие необратимого её связывания с циклооксигеназой (ЦОГ 1) в тромбоцитах], так и для развития нежелательных лекарственных реакций (например, ульцерогенного действия ацетилсалициловой кислоты в результате её необратимого связывания с ЦОГ 1 в клетках слизистой оболочки желудка).

Рецепторы

Рецепторы, представляют собой белковые макромолекулы, часто соединённые с полисахаридами и остатками жирных кислот (например, гликопротеины, липопротеины). ЛC связывается с участком рецептора «сайтом связывания» и вызывает изменения конформации, приводящие к функциональным изменениям других отделов рецептора. Типичную схему влияния ЛС на рецептор можно представить в виде следующих этапов.

1. Связывание ЛС с рецептором, расположенным на клеточной поверхности или внутриклеточно.

2. Образование комплекса ЛС-рецептор и как следствие - изменение конформации рецептора.

3. Передача «сигнала» от комплекса ЛС-рецептор клетке через различные эффекторные системы, многократно его усиливающие и интерпретирующие.

4. Клеточный ответ (первичный и вторичный).

Рецепторы ЛС подразделяют на четыре типа. Рецепторы типов I-III входят в состав цитоплазматической мембраны (тип I - ионные каналы, тип II - рецепторы, сопряжённые с G-белками, тип III - тирозиновые протеинкиназы), а тип IV представляет собой растворимые внутриклеточные рецепторы.

• Рецепторы типа I представляют собой ионные каналы, имеющие участки связывания с JIC или медиатором, и индуцируют открытие ионного канала, образуемого рецептором.

Типичный представитель рецепторов типа I - н-холинорецептор, являющийся гликопротеином, состоящим из пяти трансмембранных полипептидных субъединиц четырёх типов: две субъединицы однотипны (а), типы каждой из трёх оставшихся различны (Р, у, 5). Эти субъединицы можно представить в виде цилиндров, пронизывающих мембрану и окружающих узкий канал. Каждый тип субъединиц кодирует собственный ген. Участки связывания ацетилхолина расположены на внеклеточных «концах» а-субъединиц. При связывании ЛС с этими участками канал расширяется, облегчается его проходимость для Na⁺, что приводит к деполяризации мембраны.

К рецепторам типа I относят также ГАМК_д-рецепторы, глициновые и глутаматные рецепторы.

Рецепторы типа II наиболее широко представлены в организме. С ними связывается большинство нейромедиаторов, гормонов и ЛС. К рецепторам типа II относят, например, вазопрессиновые, ангиотензиновые, а- и p-адренергические, м-холинергические, опиатные, дофаминовые, аденозиновые, гистаминовые рецепторы.

Рецептор этого типа представляет собой полипептидную цепь, N-конец которой расположен внеклеточно, а С-конец - в цитоплазме. Цепь 7 раз пронизывает цитоплазматическую мембрану клетки (имеет 7 трансмембранных сегментов). Специфичность рецептора зависит как от последовательности аминокислот, так и от длины и соотношения «петель» цепи вне и внутри клетки.

Рецепторы связаны с мембранными G-белками. G-белки состоят из трёх субъединиц: а, Р и у. В результате образования комплекса ЛС-рецептор происходит активация G-белков, в свою очередь стимулирующих или ингибирующих различные эффекторные системы, например аденилатциклазу, фосфолипазу С, ионные каналы, цГМФ-фосфодиэстеразу.

Рецепторы типа III - рецепторы пептидных гормонов, регулирующих рост, дифференцировку и развитие (например, инсулина), фактора роста эпидермиса, тромбоцитарного фактора роста. Связывание гормона с рецептором активирует тирозинкиназу, представляющую собой внутриклеточную часть (домен) рецептора. Цитоплаз- матическим доменом рецептора может служить гуанилатциклаза, катализирующая образование цГМФ (например, рецепторов пред- сердного натрийуретического пептида).

Рецепторы типа IV - рецепторы стероидных, тиреоидных гормонов, ретиноидов и витамина D. Это внутриклеточные рецепторы, не связанные с плазматической мембраной, обычно локализованные в ядре клетки. Каждый рецептор имеет область связывания лиганда и участок, взаимодействующий со специфическими последовательнос­тями ДНК, и регулирует транскрипцию определённых генов. В целом через эти рецепторы опосредуется модификация биохимического и функционального статуса, метаболических процессов клетки.

Сигналы с рецепторов на эффекторы (исполнительные молекулы), опосредующие ответ клетки на сигнал, передаются разными путями в зависимости от типа рецептора.

Рецепторы типа I - открытие ионных каналов, приводящее к деполяризации или гиперполяризации клеточной мембраны. Например, связывание ацетилхолина с н-холинорецептором мышечного волокна прямо приводит к открытию натриевого канала и деполяризации клеточной мембраны, что обуславливает сокращение мышцы.

• Рецепторы типа II.

— Аденилатциклазный путь [например, p-адренорецепторы, рецепторы тиреотропного гормона (ТТГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ), паратгормона (в костной ткани), вазопрессина (в почках), глюкагона (в жировой ткани)].

♦ Активация аденилатциклазы (Gj-белок).

♦ Ингибирование аденилатциклазы (Gj-белок).

Фосфоинозитидный путь (например, адренорецепторы, мускариновые м,- и м₂-, серотониновые 5-НТ₂-, ангиотензиновые рецепторы.

♦ «Классический» фосфоинозитидный путь.

♦ Фосфоинозитидный путь с активацией фосфолипазы А_г

Влияние на проницаемость ионных каналов или «обменников» через G-белки (например, кальциевые и калиевые каналы, натриевоводородный «обменник»).

• Рецепторы типа III - активация рецепторной тирозиновой протеинкиназы (рецептор инсулина) или рецепторной гуанилатциклазы (рецептор предсердного натрийуретического пептида).

• Рецепторы типа IV - активация рецептора приводит к увеличению сродства и связыванию определённых участков с ДНК с последую­щей модификацией активности соответствующих генов.

К основным вторичным посредникам относят (цАМФ), ионы кальция, инозитолтрифосфат и диацилглицерол.

Нерецепторные молекулы-мишени плазматической мембраны

С нерецепторными молекулами-мишенями плазматической мембраны связываются, например, средства для ингаляционного наркоза. Препараты этого класса (например, галотан) неспецифически связываются с белками (ионными каналами) и липидами плазматической мембраны нейронов ЦНС, что приводит к нарушению проводимости каналов (например, натриевых) и препрятствует возникновению потенциала действия. Молекулами-мишенями для местноанестезирующих препаратов также служат нерецепторные плазматические структуры - потенциал-зависимые натриевые каналы. В результате связывания с ними в аксонах и нейронах ЦНС местные анестетики препятствуют деполяризации мембраны и тем самым блокируют проведение импульса в чувствительных нервах (а в токсических дозах - и в ЦНС).

Иммуноглобулиновые молекулы-мишени (иммуноглобулиновые рецепторы)

Иммуноглобулиновые рецепторы необходимы для адгезии клетки с клеткой или клетки с антигеном (Аг). К рецепторам этого типа относят и антитела (AT). Основные представители иммуноглобули- нового типа (суперсемейства) рецепторов: AT (иммуноглобулины, Ig), Т-клеточные рецепторы, гликопротеины МНС I и II (Major Histocompatibility Complex, т. е. главный комплекс гистосовместимости), гликопротеины клеточной адгезии (например, CD2, CD4 и CD8), некоторые полипептидные цепи комплекса CD3, ассоциированного с Т-клеточными рецепторами, Fc-рецепторы на лейкоцитах.

Ферменты

ЛC, связываясь с ферментами, ингибируют или активируют их обратимо или необратимо. Например, антихолинэстеразные средства усиливают действие ацетилхолина, блокируя ацетилхолинэстеразу, ингибиторы карбоангидразы - группа диуретиков, уменьшающих реабсорбцию Na⁺ в проксимальных почечных канальцах, НПВС ингибируют ЦОГ (ацетилсалициловая кислота - необратимо), ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) угнетают фермент необратимо или обратимо.

Неорганические соединения

Некоторые JIC нейтрализуют или связывают активные формы различных неорганических соединений (например, антациды нейтрализуют избыток соляной кислоты желудочного сока, комплексоны, связываясь с металлами, образуют химически инертные комплексные соединения).

Чужеродные молекулы-мишени

С влиянием на эти молекулы-мишени связаны механизмы действия антибактериальных, антипротозойных, антигельминтозных, противогрибковых и противовирусных ЛC. Например, р-лактамные антибиотики, гликопептиды, изониазид оказывают бактерицидное действие, связываясь с белками клеточной стенки микроорганизмов и блокируя синтез её компонентов, полимиксины нарушают целостность цитоплазматической мембраны, аминогликозиды, тетрациклины, макролиды и левомицетин угнетают синтез белка бактериальных клеток. Молекулами-мишенями противогельминтных ЛC (например, левамизола) служат н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов гельминтов.

Характер, сила и длительность действия лекарственных средств

Характер и сила взаимодействия ЛC и молекулы-мишени проявляется фармакологическим ответом, наиболее часто обусловленным прямым действием препарата, реже - изменением сопряжённой си­стемы, иногда - рефлекторным действием.

Основное действие ЛC - эффект, используемый в лечебных целях у данного пациента. Другие фармакологические эффекты рассматриваемого JIC второстепенные. В тех случаях, когда они вызывают функциональное нарушение, их рассматривают как нежелательные лекарственные реакции (см. главу «Побочные эффекты лекарственных средств»). Один и тот же эффект в одном случае считают основным, а в другом - второстепенным.

Оказываемое ЛC действие проявляется системно (генерализованно) или местно (локально). Местные эффекты вызывают, например, мази, присыпки, таблетки, применяемые внутрь, но не всасывающиеся в ЖКТ. В большинстве случаев при проникновении ЛC в биологические жидкости организма проявляется его системное действие.

Способность многих ЛC при монотерапии воздействовать на разичные уровни регуляции и процессы клеточного метаболизма одновременно в нескольких функциональных системах или органах объясняет полиморфизм их фармакологического эффекта. С другой стороны, многообразие мишеней взаимодействия на всех уровнях регуляции объясняет одинаковые фармакологические эффекты ЛC с различными механизмами действия.

Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса, обозначают термином аффинитет. Благодаря хаотическому движению молекул ЛC оказывается вблизи определённого уча­стка и при высоком аффинитете к рецепторам вызывает эффект даже при низкой концентрации. При увеличении концентрации молекулы вступают в реакцию с активными центрами других рецепторов, к которым у них меньший аффинитет, возрастает количество фармакологических эффектов, исчезает их селективность действия. Например, адреноблокаторы в небольших дозах блокируют только [3, -адренорецепторы, однако при увеличении дозы действуют на все p-адренорецепторы. Поэтому при увеличении дозы одновременно с некоторым усилением основного эффекта JIC возрастает и ко­личество нежелательных лекарственных реакций.

При прогнозировании и оценке эффективности действия JIC необходимо учитывать состояние молекул-мишеней как в основной, так и в сопряжённой системе. Нередко преобладание нежелательных реакций над клиническим эффектом обусловлено нарушением физиологического баланса вследствие индивидуальных различий или характера заболевания.

Более того, сами ЛС могут изменять количество активных молекул-мишеней, влияя на скорость их синтеза или разрушения или индуцируя различные модификации мишеней под действием внутриклеточных факторов, что приводит к изменениям аффинитета и определяет одну из форм лекарственного взаимодействия.

По фармакологическим эффектам все ЛC можно подразделить на оказывающие специфическое и неспецифическое действие.

Препараты, оказывающие неспецифическое действие, вызывают широкий спектр фармакологических эффектов, влияя на различные биохимические системы. К этой группе ЛC относят в первую очередь витамины, глюкозу, аминокислоты, макро- и микроэлементы, растительные адаптогены (например, препараты женьшеня, элеутерококка). Эти JIC имеют широкие показания к применению в связи с отсутствием чётких границ, определяющих их основной фармакологический эффект.

Если ЛС влияет как агонист или антагонист на рецепторный аппарат определённых систем, его действие рассматривают как специфическое. К этой группе ЛС относят антагонисты и агонисты, например, различных подтипов адрено-, холинорецепторов. Влияние этих препаратов на рецепторы проявляется независимо от того, в каких ор­ганах они расположены. Поэтому, несмотря на специфичность действия этих средств, их фармакологическое действие будет раз­нообразным. Так, ацетилхолин вызывает сокращение гладких мышц бронхов, ЖКТ, увеличивает секрецию слюнных желёз, а атропин оказывает противоположное действие.

Избирательность (селективность) действия проявляется, когда ЛС изменяют активность отдельных подтипов рецепторов, например пропранолол блокирует все |3-адренорецепторы, а атенолол - селективно р, -адренорецепторы.

Избирательность действия ЛС обусловлена способностью накапливаться в эффекторной ткани (что определяется физико-химическими свойствами препарата) и/или сродством к молекуле-мишени.

Избирательность действия проявляется в небольших дозах, при их увеличении селективно действующие ЛС обычно вызывают фармакологический эффект, соответствующий специфическому действию препарата.

Фармакологический эффект наступает быстрее и более выражен, если основная часть рецепторов взаимодействует с ЛС. Это происходит лишь при высоком аффинитете ЛС, молекула которого может иметь структуру, сходную с естественным агонистом. Активность ЛС в большинстве случаев пропорциональна скорости образования и диссоциации комплекса с рецептором. При повторном введении ЛС часто не все рецепторы освобождаются от предыдущей дозы или происходит истощение количества медиатора, поэтому повторный эффект бывает слабее первого. Подобное состояние называют тахифилаксией.

При введении JIC возможны следующие реакции.

- Ожидаемый фармакологический ответ.

- Гиперреактивность - повышенная чувствительность организма к вводимому ЛС.

- Толерантность - снижение чувствительности к применяемому ЛС (например, при длительном приёме Р₂-адреномиметиков).

- Идиосинкразия - индивидуальная чрезмерная чувствительность (непереносимость) к данному ЛС. Она может быть обусловлена генетически отсутствием ферментов, метаболизирующих данное ЛС (см. главу «Клиническая фармакогенетика»),

- Тахифилаксия - быстро развившаяся толерантность (например, к нитратам при непрерывном применении).

- После введения препарата выделяют латентный период действия, время развития максимального действия, периоды удержания эффекта и последействия.

- Длительность латентного периода действия ЛС определяет его выбор, особенно при ургентных ситуациях. В одних случаях латентный период равен секундам (сублингвальная форма нитроглицери­на), в других - дням и неделям (спиронолактон, ауротиопрол). Длительность латентного периода может зависеть от связывания препарата с белками плазмы крови (например, дигитоксина), накопления (например, гидроксихлорохина) в месте воздействия или опосредованного действия (например, гипотензивный эффект Р-ад- реноблокаторов).

- Время развития максимального эффекта также определяет выбор препарата при различных состояниях (например, пенициллинов), а также его следует учитывать при применении некоторых ЛС (например, препараты инсулина короткого действия назначают за 30 мин до еды).

- Время удержания эффекта - объективный фактор, определяющий кратность назначения и длительность приёма ЛС.

- Период последействия также следует учитывать при применении некоторых ЛС (например, снотворных длительного действия).

Быстрота наступления эффекта, его сила и продолжительность зависят от следующих факторов.

- Скорость, способ введения и доза ЛС, вступающего во взаимодействие с рецептором (например, внутривенное струйное введение 40 мг фуросемида вызывает более быстрый и выраженный диурети­ческий эффект, чем введение 20 мг в/в или приём 40 мг внутрь).

- Состояние функциональных систем, скорость и последовательность включения звеньев реакций, определяющих желаемый эффект. При сохранной функциональной системе скорость развития фармакологического эффекта на адекватное воздействие обычно бывает предсказуема. При чрезмерном или недостаточном воздействии, а также при органических изменениях в системе может развиться нежелательный эффект. Так, при сильном болевом синдроме вследствие снижения АД нарушаются как всасывание JIC, принимаемых внутрь, так и реакции функциональных систем. Функциональное состояние основных систем зависит и от возраста пациента. Важно также, что некоторые ЛC эффективны лишь при наличии патоло­гических изменений, например ненаркотические анальгетики снижают лишь повышенную температуру, антидепрессанты оказывают специфическое действие лишь при депрессии и т. д.

- Взаимодействие применяемых ЛC (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»)

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ФАРМАКОДИНАМИКОЙ И ФАРМАКОКИНЕТИКОЙ

Фармакологический эффект ЛC зависит от его дозы: чем она выше, тем эффект более выражен (до определённого предела). Однако зависимость не всегда прямо пропорциональная и однозначная, посколь­ку непосредственное воздействие на чувствительные к препарату рецепторы оказывает лишь достигшая их часть JIC. Это объясняет тесную связь между фармакодинамикой и фармакокинетикой ЛC. Объяснить возникновения различий в степени и характере терапевтического эффекта и тем более его отсутствие, активно влиять на него, стремясь к индивидуализации и оптимизации фармакотерапии, невозможно без рассмотрения взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики.

Рассмотрим простейшие транспортные пути ЛC в организме. При внутривенном введении фаза всасывания отсутствует, поэтому величина первичного эффекта определяется концентрацией ЛС в области чувствительных к нему рецепторов. Если содержащий их орган (органы), имеет хорошее кровоснабжение, поступление ЛС к месту его действия происходит достаточно быстро, и концентрация ЛС в этой области будет пропорциональна его концентрации в крови. Однако многие ЛС достигают места действия медленно, поэтому их концентрация в области рецепторов не соответствует их содержанию в крови в начале и середине фазы распределения. Постепенно это соотношение меняется, и к концу фазы распределения достигается равновесие концентраций ЛС в плазме крови и месте локализации его действия. Считают, что в этот период содержание ЛС в плазме крови отражает его фармакологический эффект.

Связь между дозой и эффектом ЛС определена единством его фар­макокинетики и фармакодинамики. Концентрация ЛС в плазме крови зависит от введённой дозы и определяется его фармакокинетикой (всасыванием, распределением, биотрансформацией и экскрецией), а последовательность биологических реакций характеризует фармакодинамику ЛС.

При прогрессирующем увеличении концентрации ЛС в крови выраженность фармакологического эффекта постепенно приближается к максимальной. Учитывая, что не всегда возможно достижение мак­симального эффекта, целесообразно проведение корреляционного анализа в период, когда существует корреляция между концентраци­ей и выраженностью эффекта (от 20% до 80% максимального эффекта).

Минимальная терапевтическая концентрация ЛC - величина концентрации ЛC в крови, вызывающая эффект, равный 50% макси­мального (ED₅₀).

Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно) - интервал концентраций от минимальной терапевти­ческой до вызывающей появление первых признаков побочного действия.

Терапевтическая широта ЛC - отношение верхней границы терапевтического диапазона к его нижней границе, промежуточное значение терапевтического диапазона - средняя терапевтическая концентрация. Чем больше эти величины, тем реже развиваются побочные эффекты и больше возможностей подобрать оптимальную дозу ЛС (например, фуросемида, бензилпенициллина).

Терапевтический индекс - показатель, отражающий отношение средней летальной дозы к средней терапевтической (LD₅₀/ED₅₀). Чем он выше, тем безопаснее ЛС.

После однократного приёма концентрация ЛС в крови нарастает, достигает максимума, затем снижается. Когда концентрация ЛС в крови достигает терапевтического диапазона, развивается выраженный терапевтический эффект, сохраняющийся до уменьшения её ниже минимальной терапевтической. Таким образом, чем дольше концентрация поддерживается в пределах терапевтического диапазона, тем фармакологический эффект продолжительнее. Простейший способ продления эффекта ЛС - увеличение дозы, однако возможности этого способа ограничены, так как если концентрация ЛС превысит верхнюю границу терапевтического диапазона, могут развить­ся побочные эффекты.

Выраженность первичного эффекта ЛС определяется также состоянием чувствительных к нему рецепторов. Иногда индивидуальные различия в чувствительности рецепторов к ЛС (например, р-адреноблокаторам) настолько велики, что средние значения границ терапев­тического диапазона не имеют большого значения для индивидуального подбора доз.

Другой фактор, нередко осложняющий выбор дозы для установле­ния терапевтического диапазона, - образование активных метаболитов (см. главу «Клиническая фармакокинетика»), В таких случаях необходимо определение и их концентраций в плазме крови. Однако эффекты метаболитов нередко отличаются от эффектов исходного препарата, что осложняет проблему оценки границ терапевтического диапазона.

Знание границ терапевтического диапазона и фармакокинетических параметров ЛC даёт возможность рассчитать режим дозирования, обеспечивающий поддержание средней концентрации ЛC в преде­лах терапевтического диапазона.

Например, если у больного клиренс препарата значительно ниже, чем средние значения в общей популяции, ему следует назначить соответственно более низкую поддерживающую дозу во избежание кумуляции.

Если Т_1/2 существенно короче, чем у пациентов из общей популяции, для эффективности терапии J1C следует назначать через мень­ший интервал времени.

Если у больного нарушены функции почек, применение в терапевтической дозе препарата, выводимого с мочой полностью или боль­шей частью в неизменённом виде, может привести к кумуляции и развитию токсического действия. Поэтому при снижении клиренса креатинина дозу такого ЛC следует снизить до установления С JIC в крови, равной таковой у больного с нормальными функциями, почек. (Режим дозирования ЛC при снижении клиренса креатинина разработан практически для всех ЛC и приведён в справочной литературе.)

При заболевании печени корригируют дозу ЛС, подвергающегося биотрансформации в печени. Необходимо учитывать, что клиренс ЛС при циррозе печени или гепатите может уменьшаться или увеличиваться. Однако степень изменений невозможно расчитать или предсказать по результатам обычных функциональных проб. Установлено, что при значительном снижении печёночного кровотока клиренс ЛС уменьшается (приблизительно в 2-5 раз). Поэтому косвенное определение печёночного кровотока позволяет предполо­жить возможный характер изменения печёночного клиренса ЛС. Однако наиболее достоверны оценка клинического эффекта ЛС и определение его концентрации в плазме крови.

При остром и хроническом нарушении кровообращения снижаются перфузия тканей, кровоток в печени, почках, что приводит к снижению клиренса ЛС и накоплению его в организме. В то же время концентрация ЛС в артериальной крови в первые дни приёма остаётся невысокой, но постепенно она повышается и может достичь токси­ческих значений. Поскольку функциональное состояние многих рецепторов вследствие гипоксии изменено, развитие фармакологических эффектов может быть непрогнозируемым.

Особое внимание необходимо уделить вопросу фармакотерапии при болевых реакциях. Учитывая, что всасывание лекарственного препарата при боли уменьшено и увеличен объём венозной крови во внутренних органах, поступление ЛC при пероральном применении в системный кровоток снижено и, следовательно, эффект от назначенной дозы может отсутствовать.

При заболеваниях, сопровождаемых гипоальбуминемией, связыва­ние ЛC, особенно имеющих кислые и нейтральные значения рН, уменьшено, а концентрация свободной фракции повышена, поэтому возрастает риск токсического действия. В связи с этим дозу ЛС, связывающихся с белками в плазме крови на 85% и более, следует уменьшить (см. главу «Клиническая фармакокинетика»).

Определение границ терапевтического диапазона ЛС и средних значений фармакокинетических параметров даёт возможность рассчитать режим дозирования, обеспечивающий поддержание средней концентрации ЛС в пределах терапевтического диапазона.

При многократном назначении ЛС стационарная концентрация в крови устанавливается через 5-7 Т,. Контроль за стационарной концентрацией ЛС в крови у конкретного пациента - терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ). При значительном отклонении этой концентрации от терапевтических значений производят инди­видуальную коррекцию режима дозирования препарата. Применение ТЛМ особенно эффективно при назначении ЛС с узким терапевтическим диапазоном.

Таким образом, задача фармакокинетики и фармакодинамики - дать обоснованные рекомендации по режиму назначения препаратов

(поддерживающим дозам и кратности приёма), способному обеспе­чить быстрое достижение и длительное поддержание концентрации ЛC в пределах терапевтического диапазона.

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 2270 | Нарушение авторских прав