АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Эффекты, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС

Прямые неблагоприятные фармакодинамические эффекты (например, ульцерогенный эффект НПВС и глюкокортикоидов, ортостатические реакции на ганглиоблокаторы).

Опосредованные неблагоприятные фармакодинамические эффекты.

Суперинфекция и дисбактериоз (например, при применении антибактериальных средств).

Бактериолиз (реакция Яриша-Херксхаймера) при назначении антибиотиков.

Синдром отмены (например, развитие тяжёлых гипертонических кризов при резкой отмене клофелина).

Лекарственная зависимость.

Истинно аллергические реакции.

Медиаторный или реагиновый тип.

Цитотоксический тип.

Иммунокомплексный тип.

Гиперчувствительность замедленного типа.

Псевдоаллергические реакции (например, обострение бронхиальной астмы вследствие высвобождения гистамина при применении средств).

Идиосинкразия - генетически обусловленная, извращённая ре акция на первое введение ЛС.

Психогенные эффекты (например, головная боль, потливость).

Аэрогенные эффекты (например, при полипрагмазии, непра вильном введении лекарственных препаратов).

Токсические эффекты

Передозировка ЛС может быть связана с разными причинами.

Одна из причин абсолютной передозировки ЛС - рекомендуемые дозы препаратов ориентированы на человека с массой тела 60-70 кг, что не учитывают при их назначении пациенту со значи тельно меньшей массой. Проявления интоксикации в этом случае прямо связаны с фармакологическими свойствами препарата.

Осознанное применение больших доз ЛС, например парентериальное введение высоких доз бензилпенициллина (более 200 млн ЕД/сут) при сепсисе.

Риск развития токсических побочных эффектов особенно высок при введении препаратов с низким терапевтическим индексом, например стрептомицина, канамицина, варфарина, инсулина, дигоксина, теофиллина, фенитоина, карбамазепина.

Генетически обусловленные особенности фармакокинетики ЛС. В этом случае токсические эффекты могут развиться при применении средних терапевтических доз препаратов. Например, развитие псевдоволчаночного нефрита при приёме прокаинамида или гидралазина у пациентов с низкой скоростью ацетилирования. Генетические изменения, приводящие к повышению концентрации препаратов в плазме крови, можно выявить при изучении активности изоферментов цитохромов Р450 в печени, кишечнике и лёгких.

Наличие сопутствующих заболеваний. Например, при заболеваниях печени снижается интенсивность метаболизма препаратов (в част ности, противоаритмических), уменьшается содержание альбуминов в крови и, соответственно, возрастает токсичность препаратов, интенсивно связывающихся с белками плазмы крови; заболевания почек способствуют замедлению выведения из организма строфантина, коргликона.

Увеличение абсорбции ЛC. Например, приём нифедипина на «пустой» желудок способствует быстрому всасыванию препарата и достижению пиковой концентрации в плазме крови, что проявляется головной болью и покраснением кожи.

Лекарственное взаимодействие (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»).

Изменение чувствительности молекул-мишеней к ЛС. Например, повышение чувствительности миокарда к адреналину при наркозе фторотаном, приводящее к аритмиям.

Специфическая токсичность ЛС в отношении того или иного органа или одновременно нескольких органов и систем, например, дозозависимая нефро-, ото-, нейротоксичность антибиотиков-аминогликозидов, тератогенность и канцерогенность.

Тератогенность может проявляться угнетением репродуктивной функции, нарушениями эмбриогенеза, медикаментозной фетопатией и т.д. Выделяют хромосомные, моногенные наследственные, полигенные мультифакторные и экзогенные нарушения. ЛС вызывают две последние формы нарушений, составляющих при­близительно 80% всей тератогенной патологии. Лекарственные препараты могут оказывать прямое эмбриотоксическое действие, нарушать метаболизм фолиевой кислоты и гормонов. Тератогенное действие оказывают антагонисты витаминов и аминокислот, гормоны (андрогены, прогестерон, АКТГ, глюкокортикоиды), антимитотические средства (колхицин), антибиотики (тетрацик­лин, стрептомицин), противоопухолевые препараты (например, меркаптопурин), препараты йода, фенилин, хлорпромазин, бар­битураты, алкалоиды спорыньи. Воздействие тератогенных ве­ществ на этапах органогенеза приводит к развитию эмбриопатии, а на поздних стадиях развития - к ранней (гистологической и функциональной незрелости органов, вызывающей гибель плода) или поздней (поражение нормально заложенных и развив­шихся органов) фетопатии. Следовательно, применение тератогенных веществ в первые 2 недели беременности приводит к преждевренному её прерыванию, а в последующие сроки - к нарушению развития внутренних органов.

Сведения о канцерогенном действии ЛС противоречивы. Например, считают, что приём иммунодепрессантов повышает риск развития лимфомы, саркомы, рака кожи, губ. К ЛС, способствующим развитию неоплазий, относят препараты, содержащие радиоизотопы (например, фосфора), цитостатики (циклофосфа- мид) и др.

Результаты экспериментального изучения тератогенного и канцерогенного действий ЛС у животных не позволяют точно оценить риск их развития у человека.

Побочные эффекты, обусловленные фармакологическими свойствами лекарственных средств

Побочные эффекты ЛС при применении в терапевтических дозах в большинстве случаев обусловлены их фармакологическими свойствами. Например, трициклические антидепрессанты могут вызвать головную боль, тошноту, сухость во рту и нарушения зрения, цитостатики вызывают нарушения кроветворения, атропин, применяемый для лечения брадикардии, вызывает сухость во рту, расширение зрачков, повышение внутриглазного давления, замедление моторики кишечника, (3-адреноблокаторы - быструю утомляемость, сексуальную дисфункцию, бронхоспазм.

Основные фармакологические эффекты препаратов могут вызвать опосредованные биологические реакции, например, дисбактериоз, суперинфекцию, возникновение устойчивых штаммов возбудителей, бактериолиз, угнетение иммунных процессов.

Дисбактериоз - количественное и качественное изменение состава микрофлоры ЖКТ, вызванное применением антимикробных препаратов. Восстановление состава микрофлоры кишечника иногда происходит после прекращения приёма препарата, вызвавшего его на­рушение, однако, возможно и стойкое нарушение функций ЖКТ с нарушениями белкового обмена, всасывания ионов кальция, железа, развитие гиповитаминоза (особенно витаминов группы В).

Суперинфекция - возникновение и интенсивное развитие условно-патогенных микроорганизмов вследствие подавления жизнедеятель­ности нормальной микрофлоры. Это осложнение могут вызвать, на­пример, антибиотики или иммунодепрессанты. Суперинфекции могут быть эндогенными (обычно вызванные стафилококками, синегнойной и кишечной палочками, протеем) и экзогенными (обусловленные вторичным инфицированием новым возбудителем или устойчивым штаммом микроорганизмов, вызвавших первичное заболевание, например развитие кандидамикоза или аспергиллёза. При суперинфекции обычно поражается слизистая оболочка кишечника, реже развиваются висцеральные формы с атипичной клинической картиной (например, кандидамикоз лёгких проявляется интерстициальной пневмонией с затяжным течением, трудно диагности­руемой рентгенологически).

Бактериолиз (реакция Яриша-Херксхаймера) может развиться при применении бактерицидных антимикробных препаратов в больших дозах. Клиническая симптоматика характеризуется быстрым ухудшением общего состояния пациента или кратковременным нарастанием симптомов соответствующей патологии в связи с быстрым распадом микробных клеток (сальмонелл, спирохет, кишечной и си- негнойной палочек, протея) и высвобождением большого количества эндотоксинов.

Угнетение иммунных процессов, вызываемое антибактериальными препаратами (например, левомицетином), зависит от их дозы, способа введения и длительности применения.

Синдром отмены, как правило, развивается при внезапном прекра­щении приёма некоторых JIC, например, отмена хинидина может привести к тяжёлым аритмиям, антиангинальных препаратов - к приступу стенокардии, антикоагулянтов - к тромбоэмболическим осложнениям.

Аллергические реакции

Аллергические реакции (составляют от 20 до 70% всех побочных эффектов) - изменённый иммунный ответ, проявляющийся в раз­витии специфической гиперчувствительности организма к аллергенам в результате предшествовавшего контакта. Они, как правило, не развиваются при первом приёме ЛС (за исключением перекрёстных аллергических реакций на ЛС, которые пациент принимал ранее).

Аллергены подразделяют на экзогенные и эндогенные.

Экзогенные аллергены делятся:

По пути проникновения в организм - на контактные, ингаляци­онные, алиментарные, парентеральные.

По происхождению - на бытовые (например, домашняя пыль), эпидермальные (например, эпидермис, пух, перхоть, шерсть домашних животных), пыльцевые (пыльца деревьев, трав), хими­ческие вещества (например, косметические средства, красители, растворители), ЛС (например, антибиотики, сульфаниламиды, вакцины, витамины), пищевые и бактериальные.

Эндогенные аллергены образуются в организме под воздействием различных факторов.

Аллергические реакции имеют фазовое течение (периоды сенсибилизации, разрешения и десенсибилизации).

Сенсибилизация развивается в течение нескольких дней (от момента первичного попадания аллергена до формирования иммунной реакции) и сохраняется значительное время, длительность которого определяют природа аллергена, его доза, путь проникновения в организм, длительность воздействия, а также состояние иммунной системы организма.

Стадия разрешения развивается либо на повторное попадание аллергена, либо на аллерген, сохраняющийся в организме более 2 нед. Она может быть немедленного (от нескольких секунд до 6 ч) и замедленного (в течение 24-48 ч) типа.

При десенсибилизации реактивность организма может возвратить­ся к исходному состоянию спонтанно при устранении воздействия аллергена либо после курсов введения аллергена в микродозах.

Риск развития лекарственной аллергии повышают полипрагмазия, длительное применение JIC, наследственная предрасположенность, а также сопутствующие заболевания (например, бронхиальная аст­ма, поллиноз, грибковые поражения).

Аллергические реакции могут вызвать любые ЛC (полноценные аллергены, например вакцины, сыворотки, инсулин, или приобретающие антигенные свойства после связи с белками). ЛC может стать аллергеном в результате трансформации при хранении, а также после биотрансформации (например, витамины группы В, фенотиазины). Высокой антигенной активностью обладают ЛC, содержащие Н-группы и С1-, связанные с бензольным кольцом (например, прокаин, синтомицин). Риск развития лекарственной аллергии при пероральном приёме препарата ниже, чем при других путях введе­ния, и максимален при внутривенном применении.

В зависимости от механизмов, участвующих в реализации аллер­гических реакций, выделяют следующие их типы.

Реакция типа I (реакции немедленного типа, атопические, анафилактические). На Аг вырабатываются AT (IgE), вызывающие активацию тучных клеток или базофилов. При повторном попадании аллергена в организм наступает стадия разрешения, протекающая в 3 фазы: иммунологическая (образование комплекса аллергена с фиксированным на базофилах и тучных клетках IgE и изменение свойств клеточных мембран), биохимическая (дегрануляция тучных клеток и базофилов с высвобождением медиаторов аллергии, главным образом, гистамина) и патофизиологическая (характеризуется развитием как местных патологических процессов, напри­мер воспаления, повышения проницаемости сосудистых стенок, расстройств регионарного кровообращения, гипоксии, тромбо­за микрососудов, отёка тканей, так и генерализованными расстройствами жизнедеятельности организма). Примеры реакций типа I - поллинозы, экзогенная бронхиальная астма, анафилак­тический шок, крапивница, дерматит. К этому же типу относят псевдоаллергические реакции (развиваются без видимого периода сенсибилизации после попадания в организм различных агентов, в т. ч. ЛC).

Анафилаксия характеризируется развитием беспокойства, головокружения, резким падением артериального давления (АД), удушьем, резкими болями в животе, тошнотой и рвотой, непроизвольными мочеиспусканием и дефекацией, а также судорогами, потерей сознания при развитии анафилактического шока.

Атопия развивается при наследственной предрасположенности и проявляется бронхиальной астмой, крапивницей, поллинозом (аллергическим ринитом, обычно развивающимся на пыльцевые аллергены), ангионевротическим отёком или детской экземой (развивается на пищевые аллергены).

ЛC с высоким риском развития анафилактической или анафилактоидной реакции и механизмы их развития представлены в табл. 4-1.

Реакция типа II (цитотоксическая). AT (обычно IgG или IgM) на­правлены против Аг, находящихся на поверхности собственных клеток организма и являющихся изменёнными в результате повреждения бактериями, вирусами, лекарственными препаратами, белко­выми компонентами клеточной мембраны или неклеточными струк­турами, например, печени, миелина, базальной мембраны клубочков почек, коллагена. Это приводит к фагоцитозу, активации клеток-киллеров или опосредованному системой комплемента лизису клеток. Примеры клинических проявлений реакций гиперчувстви­тельности типа II - поражения крови (иммунные цитопении, например «лекарственные» эритро-, лейко-, тромбоцитопении), аллергические или инфекционно-аллергические формы нефрита, миокардита и т. д.

К ЛC, вызывающим реакции данного типа, относят метилдопу, хинидин, фенацетин, салицилаты, сульфаниламиды, цефалоспорины, пенициллины.

Цитотоксический тип реакции лежит в основе патогенеза лекарственной волчанки, развивающейся при применении прокаинамида, гидралазина, хлорпромазина, изониазида, метилдопы, пеницилламина. Клинические проявления (лихорадка, снижение массы тела, поражение опорно-двигательного аппарата, лёгких и плевры, почек, печени, сосудов, крови) развиваются обычно через 1 год после начала лечения перечисленными выше пре­паратами и исчезают самопроизвольно в течение 4-6 нед после отмены.

Реакция типа III (иммунокомплексная) опосредована образованием комплексов Аг с соответствующим AT, имеющих критические размеры. Не удаляемые из кровотока комплексы задерживаются в капил­лярах тканей организма, где активируют систему комплемента (осо­бенно фракций СЗа, С4а и С5а) и вызывают повышение проницае­мости сосудов и хемотаксис нейтрофилов, что с одновременной активацией кининовой системы, высвобождением активных аминов и повышением агрегации тромбоцитов приводит к развитию системного васкулита с микротромбозами, дерматита, альвеолита. Клинические примеры болезней иммунных комплексов: сывороточ­ная болезнь (после введения чужеродных белков или лекарственных препаратов), системная красная волчанка (СКВ), гломерулонефрит, альвеолиты, ревматоидный артрит.

К ЛС, вызывающим этот тип реакции, относят НПВС, ретинол, изониазид, метотрексат, хинидин, пенициллины.

Реакция типа IV (гиперчувствительность замедленного типа) представляет клеточный иммунный ответ. Она развивается на гаптены, микробные и лекарственные аллергены, изменённые клетки организма. ГЗТ протекает в несколько фаз: вначале происходит сенсибилизация организма с образованием большого количества Т-лимфоцитов (эффекторов и киллеров), через 24-48 ч разивается фаза разрешения, когда сенсибилизированные Т-лимфоциты распознают Аг и выделяют лимфокины, что приводит к развитию воспалительной реакции. Клеточно-опосредованные реакции лежат в основе кореподобной сыпи и контактного аллергического дерматита. Лекарственные аллергические побочные эффекты проявляются самыми разнообразными формами дерматопатологии - от эритемы на месте введения препарата и фиксированной лекарственной сыпи до генерализованной папулёзной или везикулёзной сыпи. Наиболее часто развитие этих синдромов вызывают сульфаниламиды, противосудорожные средства, НПВС, аллопуринол, вакцины и сыворотки. Выделяют особые формы аллер­гических кожных реакций, например синдром Лайелла и синдром Стивенса-Джонсона (тяжёлая форма экссудативной полиморф­ной эритемы).

Частоту сенсибилизации организма к лекарственным препаратам значительно повышают их высокие дозы, частая кратность примене­ния, различные добавки (эмульгаторы, растворители), использование препаратов пролонгированного действия. Факторы, предрасполагающие к развитию аллергических реакций: переходный возраст, беременность, менструации, климакс, воздействие солнечной радиа­ции, эмоциональные стрессы. Доказана также генетическая предрас­положенность, маркёрами лекарственной аллергии служат Аг HLA-В40, Cwl, а также гаплотипы A2B40 и АЗВ40 (например, у лиц с фенотипом HLA-Cw3, гаплотипом А2В17 повышен риск развития аллергии на антибиотики, а наличие HLA-D7, гаплотипа А9В7 в фенотипе ассоциируется с развитием поливалентной лекарственной неперено­симости).

У 78-80% пациентов лекарственная аллергия заканчивается выз­доровлением, а в 10-12% случаев она принимает хроническое течение в виде атопической бронхиальной астмы, рецидивирующего агранулоцитоза, лекарственного гепатита и интерстициального не­фрита. В 0, 005% случаев возможен летальный исход, наиболее частые причины которого - анафилактический шок, агранулоцитоз, геморрагический энцефалит, миокардит, апластические анемии.

Псевдоаллергические реакции

Псевдоаллергические реакции клиническими проявлениями могут иметь сходство с аллергическими, однако, их развитие не связано с изменениями иммунной системы. В их патогенезе основное значение имеет высвобождение тучными клетками гистамина, либерина и других медиаторов аллергии на фоне дефицита С1 компонента комплемента. ЛC, вызывающие псевдоаллергические реакции, - йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества, миорелаксанты (тубокурарин), опиоиды, некоторые антибактериальные средства (ван- комицин, полимиксин В), десфероксамин.

Выраженность псевдоаллергических реакций зависит от дозы ЛC. Клинически реакции могут проявляться в виде крапивницы, гиперемии и кожного зуда (в т.ч. на месте введения), головной боли, снижения АД. Метилдопа, фентоламин, препараты раувольфии могут вызвать отёк и гиперемию слизистой оболочки носа, приём НПВС у пациентов с аспириновой триадой - бронхоспазм.

Идиосинкразия

Это генетически обусловленная извращённая реакция на определённый лекарственный препарат, проявляющаяся повышен­ной чувствительностью к нему и сильным и/или длительным эффектом и связанная с генетически детерминированными дефектами ферментативных систем. Примером таких реакций может служить развитие гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, принимающих сульфаниламиды, фуразолидон, хлорамфеникол, ацетилсалициловую кислоту, или метгемоглобинемии у больных с дефицитом метгемоглобинредуктазы при приёме нитратов. К идиосинкразии можно отнести почечную экскрецию пуринов при лечении подагры у пациентов с дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибоксил-трансферазы и развитие приступа печёночной порфирии вследствие индукции синтетазы ами- нолевулиновой кислоты барбитуратами. С наследственной недоста­точностью холинэстеразы сыворотки крови связано удлинение действия дитилина до 2-3 ч.

Лекарственная зависимость

Под лекарственной зависимостью понимают психическое и (иногда) физическое состояние, характеризующееся поведенческими и другими реакциями, которые всегда включают настоятельную потреб­ность в постоянном или периодическом приёме определённых ЛC для того, чтобы испытать его действие на психику или избежать непри­ятных симптомов, возникающих без приёма этого ЛC. Лекарственная зависимость может развиться к одному или нескольким ЛС. Ха­рактерно одновременное развитие толерантности.

Синдром психической зависимости - состояние организма, харак­теризующееся патогической потребностью в приёме какого-либо психотропного вещества с тем, чтобы избежать нарушений психи­ки или дискомфорта, возникающих при прекращении применения. Этот синдром протекает без явлений абстиненции.

Синдром физической зависимости - состояние, характеризующееся развитием абстиненции при прекращении приёма ЛС или после введения его антагонистов. Характерен, в первую очередь, для ЛС, обладающих наркотическим эффектом.

Диагностика побочных действий лекарственных средств

Для диагностики побочного действия ЛС предлагают следующее.

Установление факта приёма пациентом ЛС (в т.ч. препаратов безре­цептурного отпуска, фитопрепаратов).

Установление связи между побочным эффектом и применением ЛС по следующим показателям.

Время приёма препарата и появления побочной реакции.

Соответствие типа побочной реакции фармакологическому действию препарата.

Частота появления данного побочного эффекта в популяции, в т.ч. и от предполагаемого ЛC.

Концентрация подозреваемого ЛC в плазме крови.

Реакция на провокационные тесты с подозреваемым ЛC (сначала отмена ЛC, затем его повторное назначение).

Реакция на кожные тесты (информативны при реакциях немедленного типа на полипептиды, например антилимфоцитарный глобулин, инсулин, стрептокиназу, менее информативны при при­менении низкомолекулярных веществ, например пенициллинов). Положительный результат свидетельствует о наличии специфи­ческих IgE, отрицательный результат - либо об их отсутствии, либо о неспецифичности тестового реагента.

Результаты контактного теста.

Результаты биопсии кожи при кожной сыпи неясной этиологии (иногда).

Проведение диагностических тестов.

Общие лабораторные тесты при органоспецифичных поражениях (например, активность трансаминаз сыворотки крови при поражении печени).

Биохимические и иммунологические маркёры активизации иммунобиологических путей.

Определение концентрации общего гемолитического компонента и антинуклеарных AT при лекарственной волчанке.

Определение метаболитов гистамина в моче при анафилаксии.

Определение концентрации триптазы (маркёра активизации тучных клеток). Повышение содержания а-формы свидетельствует повышении количества тучных клеток, а (3-формы - об их активации при анафилактоидных и анафилактических реакциях. Кровь для исследования рекомендовано брать в течение 1-2 ч от начала анафилаксии. Нормальные показатели концентрации триптазы - менее 1 мкг/л, повышение концентрации более мкг/л свидетельствует об активизации тучных клеток, более 5 мкг/л - о системной анафилаксии.

Тест трансформации лимфоцитов.

Следует отметить, что не существует тестов, способных однознач­но подтвердить или опровергнуть побочную реакцию на ЛC.

Лечение побочных эффектов лекарственных средств

При развитии лекарственных побочных реакций следует отменить вызвавший их препарат или снизить его дозу, а также провести десенсибилизацию и симптоматическую терапию.

С целью уменьшения риска развития побочного действия ЛC следует учитывать следующее.

• Принадлежность ЛС к фармакологической группе, что определяет все возможные фармакологические эффекты.

• Возраст и антропометрические характеристики пациента.

• Функциональное состояние органов и систем организма, влияю­щих на фармакодинамику и фармакокинетику ЛС.

• Наличие сопутствующих заболеваний.

• Образ жизни (при интенсивной физической нагрузке скорость выве­дения ЛС повышена), характер питания (у вегетарианцев скорость биотрансформации ЛС снижена), вредные привычки (курение спо­собствует ускорению метаболизма некоторых ЛС).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Взаимодействие ЛС - изменение эффективности и безопасности одного ЛС при одновременном или последовательном его применении с другим ЛС, ксенобиотиками, пищей, алкоголем и курением. Клинически значимы взаимодействия ЛС, приводящие к изменению эффективности и/или безопасности фармакотерапии. На взаимодействии ЛС, повышающем эффективность и/или безопасность фармакотерапии, основано рациональное комбинирование ЛС. Примеры рациональных комбинаций ЛС приведены в табл. 5-1.

Нерациональные комбинации ЛС снижают эффективность фармакотерапии. Например, НПВС снижают эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) при артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности.

Потенциально опасные комбинации ЛС - взаимодействия ЛС, приводящие к снижению безопасности фармакотерапии. Эти комбинации могут привести к развитию тяжёлых нежелательных лекарственных реакций, представляющих угрозу для жизни больного или увеличивающих расходы на их лечение (составляют 50% затрат на терапию всех лекарственных осложнений).

Различают фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие ЛC.

Фармакокинетическое взаимодействие - влияние одного ЛC на фармакокинетику другого. Результат взаимодействия - изменение концентрации ЛC в плазме крови и, следовательно, в области молекул-мишеней.

Фармакодинамическое взаимодействие - влияние одного ЛC на процесс возникновения и реализации фармакологического эффекта другого ЛC (концентрация JIC в плазме может не изменяться).

Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств

Фармакокинетическое взаимодействие ЛC может происходить на уровне их всасывания, распределения, метаболизма и выведения.

Взаимодействие при всасывании

Этот вид взаимодействия ЛC может приводить к уменьшению или увеличению их всасывания в (ЖКТ. Взаимодействие ЛC при всасывании развивается при их одновременном приёме или при интервале между приёмами ЛC менее 2 ч (если он превышает 4 ч, взаимодействие практически отсутствует), поэтому его можно избежать, если между приёмами ЛC делать интервал не менее 4 ч. Взаимодействие при вса­сывании особенно значимо для ЛC с коротким Т_]/2 (менее 12 ч), а также для JIC, для развития фармакологических эффектов которых необхо­димо быстрое достижение максимальной терапевтической концентрации в крови (например, снотворных, ненаркотических анальгети­ков), так как даже при незначительном торможении их всасывания достигаются лишь субтерапевтические концентрации в крови и, следовательно, не развивается необходимый эффект. Изменение всасы­вания практически не влияет на биодоступность JIC с Т_1/2 более 12 ч.

Изменение всасывания в ЖКТ одних ЛC под действием других происходит в результате образования хелатных соединений и комплексов, изменения рН желудочного содержимого, влияния на нор­мальную микрофлору кишечника, повреждения слизистой оболочки кишечника, изменения моторной функции ЖКТ или содержания гли- копротеина Р.

Образование комплексов и хелатных соединений, не всасывающихся в ЖКТ (например, при приёме активированного угля или антацидов).

Назначение актвированного угля - неотъемлемый компонент терапии отравлений ЛC (барбитуратами, бензодиазепинами и др.).

Сочетание фторхинолонов (например, ципрофлоксацина, левофлоксацина) с антацидами или сукральфатом снижает эффективность антибактериальной терапии в результате образования в ЖКТ не всасывающихся хелатных соединений фторхинолонов с ионами магния, алюминия, кальция или с сукральфатом.

Тетрациклин образует в ЖКТ не всасывающиеся хелатные соединения с ионами алюминия, кальция, цинка, магния, висмута или железа, поэтому его всасывание уменьшается при сочетании с антацидами, препаратами висмута, а также продуктами питания, содержащими кальций, например молочными продуктами, а при сочетании с препаратами железа приводит к снижению эффективности как антибактериальной терапии, так и лечения железо- дефицитной анемии.

Изменение рН желудочного содержимого. Поскольку неионизированные ЛC всасываются в ЖКТ лучше ионизированных, повышение рН желудочного содержимого уменьшает всасывание слабых кислот (повышает их ионизацию) и улучшает всасывание слабых оснований.

Антациды, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонного насоса тормозят всасывание слабых кислот, например кетоконазола и других противогрибковых препаратов - производных азола, непрямых антикоагулянтов, ацетилсалициловой кислоты, дигоксина, сульфаниламидов, нитрофуранов, барбитуратов (практически полностью препятствуют развитию снотворного действия).

Повышение рН желудочного содержимого (например, при приёме антацидов) приводит к увеличению всасывания ЛC - слабых оснований. Так, приблизительно на 25% увеличивается всасывание глибутида (повышается вероятность развития гипогликемии), ускоряется растворение оболочки кишечно-растворимых таблеток (всасывание начинается до их поступления в тонкую кишку).

Изменение состояния нормальной микрофлоры ЖКТ Нормальная микрофлора ЖКТ принимает активное участие во всасывании некоторых ЛC (например, дигоксина, эстрогенов), поэтому антибак- термальные ЛC, особенно широкого спектра действия, подавляя нормальную микрофлору ЖКТ, могут изменять всасывание ЛC.

При приёме внутрь 10% дозы дигоксина метаболизируется до неактивных метаболитов представителем нормальной микрофлоры кишечника Eubacterium lentum. Сочетание препарата с эритроми­цином приводит к повышению концентрации первого в крови, что может сопровождаться развитием нежелательных лекарственных реакций вплоть до гликозидной интоксикации.

При сочетании с антибиотиками широкого спектра действия снижается эффективность пероральных контрацептивов, так как этинилэстрадиол (компонент комбинированных гормональных контрацептивов) после всасывания в печени подвергается конъюгации, затем конъюгаты с жёлчью поступают в кишечник, где с участием ферментов нормальной микрофлоры гидролизуются до этинилэстрадиола, который затем вновь всасывается. Подавление нормальной микрофлоры кишечника приводит к нарушению кишечно-печёночной рециркуляции этинилэстрадиола.

Повреждение слизистой оболочки кишечника тормозит всасывание некоторых ЛС.

Цитостатики (например, циклофосфамид, винкристин) могут угнетать всасывание дигоксина и снижать его эффективность.

Повреждение слизистой оболочки кишечника - причина нарушения всасывания препаратов железа, цианокобаламина, фолиевой кислоты при их сочетании, например, с полимиксинами, тет- рациклинами, неомицином.

Изменение моторики ЖКТ может приводить либо к ускорению, либо к замедлению всасывания ЛС.

Увеличение скорости опорожнения желудка при приёме прокинетиков (например, метоклопрамида, домпиридона) обычно увеличивает скорость всасывания быстро всасывающихся ЛС (например, этанола, парацетамола, тетрациклина, диазепама, цик­лоспорина, пропроналола), поскольку ЛС быстрее поступает в тонкую кишку с большой поверхностью всасывания, что может привести к быстрому развитию как терапевтического эффекта (например, аналгезирующего действия ненаркотических анальгетиков, быстрее достигающих тонкой кишки, где происходит их всасывание), так и желательных лекарственных реакций. Однако прокинетики уменьшают всасывание медленно всасывающихся ЛС (например, дигоксина, циметидина).

При стимуляции сокращений кишечника (например, слабительными средствами) всасывание и биодоступность многих ЛC снижается.

При удлинении времени прохождения ЛC по ЖКТ при приёме, например, антихолинергических ЛC, наркотических анальгетиков, блокаторов Н,-гистаминовых рецепторов, производных фентиазина может увеличиться всасывание и биодоступность ЛC (например, сердечных гликозидов, препаратов железа) и, следовательно, повыситься риск развития нежелательных лекарственных реакций. Кроме того, JIC, замедляющие моторику ЖКТ, способствуют более длительному контакту JIC с местнораздража- ющим действием (например, ацетилсалициловой кислоты) со слизистой оболочкой желудка и способствуют развитию их ульцерогенного дейтсвия).

Влияние на активность гликопротеина Р. Гликопротеин Р представляет собой АТФ-зависимый белок-переносчик, локализованный на мембране клеток слизистой оболочки кишечника и участвующий в выведении из них некоторых JIC (его субстратов) в просвет кишечника. [Гликопротеин Р также располагается на мембране гепатоци- тов, в структурах гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), опухоле­вых клетках и т. д. ] Концентрация в крови субстратов гликопротеина Р при сочетании с его ингибиторами может повыситься, что может привести к развитию нежелательных лекарственных реакций. Так, хинидин - сильный ингибитор гликопротеина Р, способствует по­вышению концентрации его субстрата дигоксина и, соответствен­но, повышает риск развития побочных эффектов последнего при комбинированном применении (вплоть до дигиталисной интокси­кации). Субстраты и ингибиторы гликопротеина Р представлены в табл. 5-2.

Взаимодействие при распределении

Распределение ЛC зависит от степени кровоснабжения органов и тканей. При хронической сердечной недостаточности в результате снижения почечного кровотока меньшее количество петлевого диуретика достигает точки приложения, и диуретический эффект ослабляется. Применение ЛС с положительным инторопным действием (например, сердечных гликозидов, добутамина) приводит к улучшению кровоснабжения почек и, следовательно, к усилению эффекта петлевых диуретиков.

Наибольшее клиническое значение имеет взаимодействие ЛС на уровне связи с белками плазмы крови. Многие ЛС имеют высокое сродство к белкам плазмы крови (ЛС - слабые кислоты связываются с альбуминами, слабые основания - с а,-кислым гликопротеином). При поступлении в общий кровоток ЛC с более высоким сродством к белкам крови способно вытеснить из связи с ними другое ЛС, что приводит к увеличению концентрации в крови свободной фракции последнего, тем самым усиливая его фармакологическое действие, в т. ч. и нежелательные эффекты. Этот механизм взаимодействия клинически значим, если ЛС характеризуется небольшим объёмом распределения (менее 35 л) и связывается с белками плазмы более чем на 90%.

Если ЛС связывается с белками плазмы менее чем на 90%, его вытеснение из связи с ними не приведёт к значимому изменению концентрации в крови свободной фракции ЛС. При объёме распределения, превышающем 35л, повышение концентрации в крови активной фракции ЛС не имеет клинического значения в связи с перераспределением ЛС в ткани.

К ЛС, обладающим высоким сродством к белкам плазмы и небольшим объёмом распределения, относят, например, фенитоин (связь с белком 90%, объём распределения 35л), толбутамид (связь с белком 96%, объём распределения 10л), варфарин (связь с белком 99%, объём распределения 9л). Например, при вытеснении из связи с белками плазмы непрямых антикоагулянтов сульфаниламидами или фенилбутазоном увеличивается частота развития кровотечений.

Взаимодействие при метаболизме (биотрансформации)

ЛC способны вызывать как повышение активности (индукцию) ферментов метаболизма ЛC, так и её снижение (ингибирование) (см. Приложение, табл. 1).

Индукция ферментов метаболизма ЛC - абсолютное увеличение содержания и/или активности ферментов вследствие применения какого-либо химического соединения, в т. ч. ЛC. Индукции могут подвергаться ферменты как фазы I метаболизма (изоферменты цитохрома Р450), так и фазы II (например, УДФ-глюкуронил трансфераза). ЛC, вызывающие индукцию ферментов, липофильны, часто служат субстратами ферментов, ими индуцируемых, имеют, как правило, большой Т_1/2. Интенсивность индукции ферментов метаболизма одним и тем же ЛC у различных индивидуумов варьирует.

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1783 | Нарушение авторских прав