АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Воспаление - один из патологических процессов, характерный для большинства заболеваний. Несмотря на то, что с общебиологической точки зрения воспаление - защитно-приспособительная реакция, в клинической практике его рассматривают как патологический процесс.
Противовоспалительные препараты - группа ЛC,, применяемых для лечения заболеваний, характеризующихся воспалительным процессом. В зависимости от химического строения и особенностей механизма действия противовоспалительные средства разделяют на следующие группы.
1. Стероидные противовоспалительные препараты, описаны в главе «Гормональные препараты».
2. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).
3. Базисные, медленно действующие противовоспалительные средства.
В данной главе также представлена клиническая фармакология парацетамола, не относящегося к противовоспалительным J1C, но обладающего обезболивающим и жаропонижающим действиями.
НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
НПВС в большинстве своём - производные слабых органических кислот, поэтому они вызывают сходные фармакологические эффекты.
Классификация современных НПВС по химической структуре представлена в табл. 25-1.
Клиническое значение имеет классификация НПВС, основанная на их селективности в отношении изоформ циклооксцгеназы (ЦОГ), представленная в табл. 25-2.
Таблица 25-1. Классификация НПВС по химической структуре
Карбоновые кислоты
| Энолиновые кислоты
| | производные
других химических соединений
| производные салициловой кислоты
| производные уксусной кислоты
| производные пропионовой
кислоты
| производные никотиновой
кислоты
| Пиразолоны
| оксикамы
| Коксибы
| Ацетил
Салициловая кислота
Салициламид
| Ацеклофенак
Диклофенак
Индометацин
Кеторолак
| Ибупрофсн
Флурбипрофен
Напроксен
Кетопрофсн
| Нифлумовая
кислота
| Метамизол
натрия
Фенилбутазон
| Лорноксикам
Пироксикам
Теноксикам
Мелоксикам
| Целекоксиб
Рофекоксиб
| Набуметон
Нимесулид
| |
Таблица 25-2. Классификация НПВС по их селективности в отношении ЦОГ 1 и ЦОГ 2
Неселективные
ингибиторы ЦОГ
| Селективные
ингибиторы ЦОГ 1
| Селективные
ингибиторы ЦОГ 2
| Большинство НПВС
| Ацетилсалициловая
кислота в малых дозах
| Целекоксиб
Рофекоксиб
Мелоксикам
Нимесулид
| |
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Основные фармакодинамические эффекты НПВС - противовоспалительный, аналгезирующий и жаропонижающий.
Ключевой элемент механизма действия НПВС - угнетение синтеза простагландинов, обусловленное торможением активности ЦОГ, основного фермента, участвующего в метаболизме арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота, образующаяся из мембранных фосфолипи- дов при участии фосфолипазы А2, - источник как медиаторов воспаления (провоспалительных Пг и ЛT), так и ряда БАВ, участвующих в физиологических процессах организма (простациклина,тромбоксана А, гастропротективных Пг и др.). Метаболизм арахидоновой кислоты происходит двумя путями (рис. 25-1): циклооксигеназным (образование Пг, в том числе простациклина и тромбоксана А2 при участии ЦОГ) и липооксигеназным (образование J1T при участии липооксигеназы).
• Простагландины считают основными медиаторами воспаления, так как они сенсибилизируют ноцицепторы к медиаторам воспаления (гистамину, брадикинину), а также понижают порог болевой чувствительности; повышают чувствительность сосудистой стенки к медиаторам воспаления (например, гистамину, серотонину), что приводит к локальному расширению сосудов (покраснению кожи) и увеличению сосудистой проницаемости (отёку); повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию вторичных пирогенных веществ (ИЛ 1 и др.), синтезированных под влиянием микроорганизмов и их токсинов.
Рис. 25-1. Схема метаболизма простаноидов. ТхА2 - тромбоксан А2, ПЦ12 - простациклин 12, ПгЕ2 - простагландин Е2, nrF2a - пррстагландин F2a, 5-НРЕТ - 5-гидроксипероксиэйкозотетраеновая кислота.
|
В организме обнаружены как минимум два изофермента ЦОГ ЦОГ 1 и ЦОГ 2 (табл. 25-3).
Таблица 25-3. Сравнительная характеристика ЦОГ 1 и ЦОГ 2 (по De Witt D. и соавт., 1993)
Параметры
| ЦОГ 1
| ЦОГ 2
| Регуляция
| Общая
| Локальная
| Молекулярная масса
| 70 кДа
| 70 кДа
| Ген
| 22 кб (11 экзонов)
| 8, 3 кб (10 экзонов)
| Выраженность экспрессии
| Увеличение в 2-4 раза
| Увеличение в 8-10 раз
| Тканевая экспрессия
| Тромбоциты, эндотели- альные клетки сосудов, желудок, почки и другие ткани
| Предстательная железа, головной мозг, активированные моноциты, синовио- циты, фибробласты
| Эффект глюкокор тикоидов
| Отсутствует
| Выраженное подавление экспрессии
| Предполагаемая роль
| Синтез простаноидов (простагландинов, простациклина 12, тромбоксана А2), регулирующих физиологические функции организма
| Синтез провоспалительных простагландинов
| |
• ЦОГ 1 экспрессируется в нормальных условиях и ответственна за синтез простаноидов (Пг, простациклина, тромбоксана А2), участвующих в регуляции физиологических функций организма (гастро- протекции, агрегации тромбоцитов, состояния почечного кровотока, тонуса матки, сперматогенеза и др.).
• ЦОГ 2 - индуцированная изоформа ЦОГ, участвующая в синтезе провоспалительных Пг. Экспрессию гена ЦОГ 2 стимулируют в мигрирующих и других клетках медиаторы воспаления - цитокины.
Анальгетический, жаропонижающий и противовоспалительный эффекты НПВС обусловлены ингибированием ЦОГ 2, тогда как побочные действия (ульцерогенное, развитие геморрагического синдрома, бронхоспазма и др.) обусловлены ингибированием ЦОГ 1.
Трёхмерные структуры ЦОГ 1 и ЦОГ 2 сходны, ЦОГ 2 содержит гидрофильный и гидрофобный каналы, а ЦОГ 1 - лишь гидрофобный. 1С с высокой селективностью в отношении ЦОГ 2 гидрофильным отделом молекулы связываются с гидрофильным каналом фермента, а гидрофобным - с гидрофобным. Большинство других НПВС, взаимодействуя лишь с гидрофобным каналом, инигибиру- ют как ЦОГ 2, так и ЦОГ 1.
Другие механизмы противовоспалительного действия НПВС следующие.
• НПВС проникают в фосфолипидный бислой мембран иммунокомпетентных клеток и предотвращают клеточную активацию на ранних стадиях воспаления.
• НПВС увеличивают содержание внутриклеточного Са2+ в Т-лимфоцитах, способствующего их пролиферации и синтезу ИЛ 2.
• НПВС ингибируют активацию нейтрофилов, воздействуя на G-белок.
По убыванию противовоспалительной активности НПВС располагаются в следующем порядке: индометацин > флурбипрофен > диклофенак > пироксикам > кетопрофен > напроксен > фенилбутазон > ибупрофен > метамизол натрия > ацетилсалициловая кислота.
Аналгезирующее действие более выражено, чем противовоспалительное, у препаратов, растворы которых имеют нейтральный рН, поэтому они меньше накапливаются в очаге воспаления, быстрее проникают через ГЭБ и подавляют в ЦНС циклооксигеназы 1 и 2, влияя на таламические центры болевой чувствительности. Аналгезирующее действие НПВС также связано с уменьшением экссудации и ослаблением механического давления на болевые рецепторы в тканях, а также с предупреждением развития гипералгезии.
Торможение агрегации тромбоцитов связано с ингибированием синтеза тромбоксана Аг От характера и выраженности этого эффекта зависят индивидуальные особенности НПВС. Так, ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует ЦОГ 1 в тромбоцитах, поэтому при однократном приёме препарата клинически значимое снижение тромбоцитарной агрегации продолжается 48 ч и более, что значительно превышает время выведения препарата из организма. Восстановление агрегационной способности происходит после образования новых тромбоцитов. Однако большинство других НПВС вызывает обратимое ингибирование фермента, поэтому по мере снижения их концентрации в крови агрегационная способность циркулирующих в сосудистом русле тромбоцитов восстанавливается.
Умеренное десенсибилизирующее действие связано со следующими механизмами.
• Ингибирование синтеза Пг в очаге воспаления и лейкоцитах, что снижает хемотаксическую активность моноцитов.
Снижение образования гидрогептанотриеновой кислоты, что уменьшает хемотаксическую активность Т-лимфоцитов, эозинофилов и полиморфноядерных нейтрофилов в очаге воспаления. Торможение бласттрансформации лимфоцитов вследствие блокирования образования Пг.
Десенсибилизирующее действие наиболее выражено у индомета- цина, диклофенака и ацетилсалициловой кислоты.
Фармакокинетика
Все НПВС обладают достаточно высокой степенью абсорбции и биодоступности при приёме внутрь (табл. 25-4).
Таблица 25-4. Показатели фармакокинетики НПВС
мнн
| Доза, г/сут
| Абсорбция
| Биодоступность
| Метаболизм
| Т, /2> 4
| Элиминация
| Ацетилсалициловая кислота
| 3-4
| 80% преимущественно в верхних отделах тонкой кишки. Зависит от рН среды
| Зависит от абсорбции, обычно около 70% препарата
| В течение первого часа мета- болизиру- ется 90% препарата
| 0, 5
| 80% через почки (10- 60% в неизменённом виде), 20% через ЖКТ и лёгкие
| Фенилбута- зон
| 0,6
| Около 90%
| 85-90%, снижается при длительном приёме
| 95% метаболизируется в печени
|
| 70% через почки (5% в неизменённом виде), 30% через ЖКТ в виде метаболитов
| Индомета- цин
| 0,1- 0,15
| 100%
| 96-98% при перо- ральном приёме, 85%
при ректальном
| 80% метаболизируется в печени
| 4-9
| 70% через почки (20% в неизменённом виде), 30% через ЖКТ в виде метаболитов
| Ибупрофен
| 0,6- 1, 2
| 95-100%, пища замедляет скорость всасывания
| 95-100%
| 90% метаболизируется в печени
| 2-3
| 80% через почки (10% в неизменённом виде), 20% через ЖКТ в виде метаболитов
| Напроксен
| 0,5- 1,0
| 100%
| 100%
| 90% метаболизируется в печени
| 12-15
| 98% через почки (10% в неизмененном виде), 2% через ЖКТ
| Диклофенак
| 0,1
| Около 100%
| 60-79%
| 99% мета- болизируется в печени
| 1, 5- 3, 5
| 75% через почки (1% в неизменённом виде), 25% через ЖКТ
| Пироксикам
| 0,02- 0,03
| Около 100%
| Около 100%
| 95% мета- болизируется в печени
| Около 40
| 100% через почки (5% в неизменённом виде)
| | | | | | | | | | | |
Т1/2 большинства НПВС составляет 2-4 ч. Более длительный Т некоторых препаратов, например фенилбутазона и пироксикама, позволяет назначать их 1-2 раза в сутки. Все НПВС, за исключением ацетилсалициловой кислоты, в значительной степени (90-99%) связываются с белками плазмы крови, что также определяет возможность их взаимодействия с другими ЛC и может привести к повышению концентрации свободных фракций препаратов в плазме крови.
НПВС метаболизируются, как правило, в печени, метаболиты эк- скретируются почками.
Продукты биотрансформации подавляющего большинства НПВС не обладают фармакологической активностью.
Фармакокинетику НПВС описывают двухкамерной моделью, где вторая камера - ткани и синовиальная жидкость. ерапевтический эффект НПВС при заболеваниях суставов в определённой степени связывают со скоростью и степенью их накопления в синовиальной жидкости. Содержание НПВС в суставной жидкости возрастает постепенно; после прекращения приёма препарата в суставе он сохраняется значительно дольше, чем в крови. Прямой корреляции между концентрациями препаратов в крови и синовиальной жидкости не обнаружено.
Некоторые НПВС (индометацин, ибупрофен, напроксен) элиминируются из организма на 10-20% в неизменённом виде, в связи с чем состояние выделительной функции почек может существенно изменять их концентрацию в крови и влиять на клинический эффект. Скорость выведения НПВС зависит от дозы препарата и рН мочи. В связи с тем, что многие препараты этой группы - слабые органические кислоты, они быстрее выводятся при щелочной реакции мочи, чем при кислой.
Показания
В качестве патогенетического средства НПВС показаны при воспалении мягких тканей, опорно-двигательного аппарата, после операций и травм, при неспецифических поражениях миокарда, паренхиматозных органов, аднексите, проктите и др. НПВС также широко применяют для сиптоматической терапии болевого синдрома различного генеза, а также при лихорадочных состояниях.
Побочные эффекты и противопоказания
Наиболее часто побочные эффекты НПВС развиваются со стороны ЖКТ - гастропатии и желудочно-кишечные расстройства.
• При гастропатии, вызванной НПВС, нередко отсутствуют клинические проявления поражения желудка. Первым проявлением гастропатии может быть желудочно-кишечное кровотечение или перфорация.
• Желудочно-кишечные расстройства проявляются функциональными нарушениями (тошнотой, рвотой, болями в эпигастральной области, метеоризмом, запорами, диареей), эрозивно-язвенными поражениями желудка и кишечника. Действие НПВС на ЖКТ связано с ингибированием ЦОГ 1 в слизистой оболочке. В результате прекращается синтез гастропротективных Пг, что приводит к уменьшению синтеза слизи, повышению кислотности желудочного содержимого и увеличению проницаемости клеточных мембран. Наиболее часто эти нежелательные лекарственные реакции отмечают у пациентов из групп риска: длительно принимающих НПВС, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечных кровотечениях в анамнезе (риск развития осложнений повышается в 14-17 раз), в возрасте старше 60 лет, у принимающих большие дозы НПВС или одновременно получающих лечение глюкокортикоидами или антикоагулянтами, при наличии тяжёлых сопутствующих заболеваниий (например, хронической сердечной недостаточности, сахарного диабета), при злоупотреблении алкоголем. В ряде исследований показано, что частота эро- зивно-язвенных поражений и желудочно-кишечных кровотечений не зависит от лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты (в том числе быстрорастворимых, «забуференных», кишечнораст- воримых таблеток), что, вероятно, связано с тем, что желудочно-кишечные расстройства при применении НПВС связаны не с их местным действием на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, а с системным действием.
Антиагрегантное действие НПВС также способствует возникновению желудочно-кишечных кровотечений. При применении этих J1C могут возникнуть и другие проявления геморрагического синдрома.
Бронхоспазм при применении НПВС наиболее часто развивается у больных с аспириновым вариантом бронхиальной астмы и связан с блокадой ЦОГ 1 в бронхах (в результате преобладания липооксиге- назного пути метаболизма арахидоновой кислоты увеличивается образование J1T, оказывающих бронхоспастическое действие).
Несмотря на то, что селективные ингибиторы ЦО7 2 отличаются большей безопасностью, они могут вызвать ОПН, торможение заживления язв желудка, обратимое бесплодие.
Опасный побочный эффект производных пиразо; она - гематотоксичность. Актуальность этой проблемы в России обусловлена широким применением метамизола натрия. Более чем в 30 странах применение метамизола натрия резко ограничено или запрещено, что связано с результатами Международного исследования по агранулоцитозу, выявившими, что при применении метамизола натрия риск развития агранулоцитоза возрастает в 16 раз. Аграну; оцитоз - прогностически неблагоприятный побочный эффект терапии производными пирозалона, так как у 30-40% пациентов приводит к летальному исходу от вторичных инфекций.
Редкое, но прогностически неблагоприятное (летальность может достигать 50%) осложнение применения ацетилсалициловой кислоты - синдром Рея (остро развивающаяся тяжёлая энцефалопатия в сочетании с жировой дегенерацией печени и почек). Развитие этого синдрома связано с применением ацетилсалициловой кислоты, как правило, при вирусных инфекциях (например, гриппе, ветряной оспе). Обычно синдром Рея развивается у детей (наиболее часто в возрасте 6 лет).
Нарушение функций почек может быть обусловлено как ингиби- рующим влиянием НПВС на синтез сосудорасширяющих Пг, так и их нефротоксическим действием (прямым или иммунным). Факторы риска развития почечных осложнений - сердечная недостаточность, артериальная гипертензия (особенно симптоматические формы, связанные с нарушением функций почек), ХПН, избыточная масса тела. В первые недели приёма НПВС может усугубиться ХПН, что связано с замедлением клубочковой фильтрации. Степень нарушения функций почек варьирует от незначительного повышения уровня креатинина в крови до анурии. Фенилбутазон, метамизол натрия, индометацин, ибупрофен и напроксен могут вызвать интерстициальную нефропатию с нефротическим синдромом или без него. В отличие от функциональной почечной недостаточности, органическое поражение почек развивается при длительном приёме НПВС (3-6 мес). После отмены препаратов симптоматика регрессирует с благоприятным исходом. Задержку жидкости и ионов натрия в организме могут вызвать все НПВС, но чаще всего фенилбутазон, индометацин, ацетилсалициловая кислота.
Поражение печени при приёме НПВС может быть обусловлено как иммунными процессами, так и токсическим действием НПВС. Им- муноаллергический гепатит наиболее часто развивается в начале курса лечения НПВС; зависимость между дозой препарата и тяжестью клинического проявления отсутствует. Токсический гепатит возникает при длительном приёме препарата и, как правило, сопровождается желтухой. Поражения печени наиболее часто наблюдают при применении диклофенака.
Поражения кожи и слизистых оболочек составляют 12-15% всех случаев осложнений при применении НПВС. Обычно кожные проявления возникают на 1-3-й неделе лечения, чаще имеют доброкачественное течение и проявляются сыпями (скарлатино- или кореподобными), фотосенсибилизацией (сыпь появляется только на открытых участках тела) либо крапивницей (обычно одновременно с отёком). Могут возникнуть и более тяжёлые кожные поражения, например полиморфная эритема (при приёме любого НПВС) или пигментная фиксированная эритема (специфична для производных пи- разолона), токсикодермия, пемфигус и усугубление псориаза (при приёме производных энолиновой кислоты). Ибупрофен может вызвать алопецию. При парентеральном применении НПВС могут возникнуть гематомы, при накожном - индурация либо эритемоподобные реакции.
Чрезвычайно редко развиваются анафилактический шок и отёк Квинке (0,01-0,05% всех случаев осложнений). Факторы риска аллергических осложнений - атопический фенотип, аллергические реакции на препараты данной группы в анамнезе.
Нарушения функций ЦНС отмечают у 1-6% пациентов, принимающих НПВС (в 10% случаев при приёме индометацина). В основном они проявляются головокружением, головными болями, повышенной утомляемостью и нарушениями сна. Индометацин может вызвать ретинопатию и кератопатию (отложение препарата в сетчатке и роговице). Длительный приём ибупрофена может привести к развитию неврита зрительного нерва.
Нарушения психики при приёме НПВС могут проявляться галлюцинациями, спутанностью сознания. Чаще они возникают при приёме индометацина (у 1,5-4% пациентов), что связано с высокой степенью проникновения препарата в ЦНС. Возможно транзиторное снижение остроты слуха при приёме ацетилсалициловой кислоты, индометацина, ибупрофена и производных пиразолона.
НПВС обладают тератогенным действием, например приём ацетилсалициловой кислоты в I триместре беременности может привести к расщеплению верхнего нёба у плода (8-14 случаев на 1000 наблюдений). Приём НПВС в последние недели беременности вследствие угнетения синтеза nrF2a может вызвать слабость родовой деятельности, а также преждевременное закрытие артериального протока у плода и гиперплазию сосудов малого круга кровообращения.
Реже возникают анемия, лейкопения, тромбоцитопения, аграну- лоцитоз, нарушения чувствительности, шум в ушах, судороги, выпадение волос, нарушение функций почек и печени.
НПВС противопоказаны при индивидуальной непереносимости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, лейкопении, тяжёлом поражении почек, в I триместре беременности, при лактации. Ацетилсалициловая кислота противопоказана детям до 12 лет (до 15 лет с гипертермией на фоне вирусных заболеваний).
Лекарственное взаимодействие
При проведении фармакотерапии НПВС необходимо учитывать возможность их взаимодействия с другими J1C, особенно с непрямыми антикоагулянтами, мочегонными, антигипертензивными и другими противовоспалительными препаратами (см. Приложение, табл. 2). НПВС могут значительно снижать эффективность практически всех антигипертензивных J1C. У больных хронической сердечной недостаточностью НПВС могут увеличить частоту декомпенсаций вследствие ослабления терапевтического действия ингибиторов АПФ и диуретиков.
Тактика выбора
Эффективность НПВС при воспалительном синдроме оценивают в течение 1-2 нед. Если лечение привело к ожидаемым результатам, его продолжают вплоть до полного исчезновения воспалительных явлений. Чувствительность к НПВС, относящимся даже к одной группе, варьирует в широких пределах. Например, при неэффективности ибупрофена при воспалении и болях в суставах, другое производное пропионовой кислоты - напроксен - может обусловить улучшение. При сопутствующем сахарном диабете (противопоказано назначение глюкокортикоидов) рационально применение ацетилсалициловой кислоты, вызывающей небольшое снижение уровня глюкозы в крови. Производные пиразолона, в частности фенилбутазон, особенно эффективны при анкилозирующем спондилоартрите (болезни Бехтерева), ревматоидном артрите, узловатой эритеме. В более тяжёлых случаях (особенно при ревматических заболеваниях) применяют индометацин, относящийся к наиболее эффективным противовоспалительным препаратам. Однако при приёме индометацина часто возникают побочные эффекты (у 35-50% больных), у 20% обусловливающие необходимость его отмены. Для уменьшения побочных эффектов индометацин назначают на ночь, а днём применяют другие НПВС. Затруднения при выборе НПВС для лечения аутоиммунных заболеваний обусловлены также и тем, что препараты оказывают симптоматическое действие, не влияют на течение ревматоидного артрита и не предотвращают развития деформации суставов.
Многие НПВС оказывают выраженное терапевтическое действие, но одновременно вызывают много нежелательных эффектов, поэтому выбор препарата следует производить с учётом развития прогнозируемых побочных эффектов (табл. 25-5).
IX - Qfi7
Таблица 25-5. Относительный риск возникновения осложнений со стороны ЖКТ при применении НПВС
НПВС
| Относительный риск*
| Ибупрофен
| 2, 1
| Диклофенак
| 2, 7
| Кетопрофен
| 3, 2
| Напроксен
| 4, 3
| Теноксикам
| 4, 3
| Нимесулид
| 4, 4
| Индометацин
| 5, 5
| Пироксикам
| 9, 7
| Кеторолак
| 4, 7
| | *3а 1 принят риск развития осложнений со стороны ЖКТ при применении плацебо.
|
Затруднения при выборе НПВС для лечения аутоиммунных заболеваний обусловлены также и тем, что препараты оказывают симптоматическое действие, не влияют на течение ревматоидного артрита и не предотвращают развития деформации суставов.
Как анальгетики НПВС должны обладать высокой и стабильной биодоступностью, быстрым достижением пика концентрации в крови, коротким Т1/г По убыванию анальгетического действия НПВС располагаются в следующем порядке: кеторолак > диклофенак > индометацин > флурбипрофен > метамизол натрия > пироксикам > напроксен > ибупрофен > фенилбутазон > ацетилсалициловая кислота > кетопрофен.
По жаропонижающей активности НПВС можно расположить в следующем порядке: диклофенак > пироксикам > метамизол натрия > индометацин > напроксен > ибупрофен > фенилбутазон > ацетилсалициловая кислота. Жаропонижающее действие НПВС достаточно хорошо выражено у препаратов как с высокой, так и низкой противовоспалительной активностью. Выбор их зависит от индивидуальной переносимости, возможного взаимодействия с другими JTC и прогнозируемыми побочными реакциями.
У детей в качестве жаропонижающего средства препарат выбора - парацетамол (не относится к НПВС). При непере носимости или неэффективности парацетамола можно назначить ибупрофен. Следует ещё раз подчеркнуть, что ацетилсалициловую кислоту и мета- мизол натрия не назначают детям до 12 лет из-за опасности развития синдрома Рея и агранулоцитоза соответственно.
При высоком риске развития кровотечения или перфорации вследствие язв, индуцированных НПВС, следует рассмотреть вопрос о совместном назначении вместе с НПВС ингибиторов протонного насоса или синтетического аналога Пг мизопростола. Антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов предупреждают развитие язвы лишь двенадцатиперстной кишки, поэтому не могут быть рекомендованы в профилактических целях. Альтернативой служит также назначение селективных ингибиторов ЦОГ 2.
Оценка эффективности
Критерии эффективности НПВС определяет заболевание, при котором их применяют. Для оценки эффективности НПВС необходимо получение следующих сведений.
1. Оценка больным общей выраженности болей в суставах по четырёхбалльной системе:
0 отсутствие болей;
1 слабая боль, прерывистая или постоянная, но не нарушающая сна;
2умеренная боль, доставляющая беспокойство, нарушающая сон (больной хотя бы 1 раз за ночь просыпается от боли);
3 сильная, почти постоянная боль, часто нарушающая сон.
2. Длительность утренней скованности в суставах (в часах с момента пробуждения).
3. Суставной индекс - суммарная выраженность боли, возникающей в ответ на стандартное по силе надавливание на исследуемый сустав в области суставной щели. Болезненность в недоступных для пальпации суставах (тазобедренных, межпозвонковых) определяют по объёму активных и пассивных движений или при сжатии (суставы с"опы). Болезненность оценивают по четырёхбалльной системе:
0 — отсутствие болей;
1 — больной отмечает болезненность в месте надавливания;
2— больной отмечает болезненность в месте надавливания и
морщится от боли;
3 — больной старается прекратить воздействие на сустав.
4. Суставной счёт - количество суставов, в которых выявлена болезненность при пальпации.
лезнонность при пальпации.
5. Функциональный индекс - определяют с помощью опросника, содержащего 17 вопросов, выясняющих возможность выполнения ряда элементарных бытовых действий с участием различных групп суставов.
6. Индекс отёчности области сустава — суммарное количественное выражение отёчности суставов, оцениваемой визуально по следующей градации:
0 отсутствие отёчности области сустава;
1 нечёткая или слабо выраженная отёчность области сустава;
2 явная отёчность области сустава;
3 выраженная отёчность области сустава.
Обычно оценивают отёчность следующих суставой: локтевых, лу- чезапястных, пястно-фаланговых, проксимальных щежфаланговых суставов кистей, коленных и голеностопных. Окружность проксимальных межфаланговых суставов вычисляют суммарно для левой и правой кистей.
7. Силу сжатия кисти оценивают либо с помощью специального прибора, либо по сжатию манжетки тонометра, наполненной воздухом до давления 50 мм рт. ст. (пациент производит каждой рукой по 3 сжатия, при этом учитывают среднее значение).
8. Время, за которое пациент проходит определённое расстояние. Тест следует применять при поражении суставов ног.
9. Тест Кейтеля — функциональный тест, оценивающий объём движений в суставах.
ПАРАЦЕТАМОЛ
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Механизм анальгетического и жаропонижающего действий парацетамола несколько отличается от механизма действия НПВС. Парацетамол предположительно угнетает синтез Пг 1|1утём селективной блокады ЦОГ 3 (специфическая для ЦНС изоформа ЦОГ) непосредственно в гипоталамических центрах терморегуляции и боли в ЦНС. Кроме того, парацетамол блокирует проведение болевых импульсов в ЦНС. В связи с отсутствием периферического действия парацетамол практически не оказывает ульцерогенного и антиагре- гантного действий, не вызывает бронхоспазма, не влияет на сократимость матки. Парацетамол не обладает противовоспалительной активностью.
Фармакоки нетика
Парацетамол хорошо всасывается в ЖКТ, связывается с белками плазмы крови на 15%. 3% дозы выводится почками в неизменённом виде. 80-90% дозы подвергается конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами с образованием нетоксичных и легко выводимых почками метаболитов. 10-17% дозы препарата подвергается окислению с участием CYP2E1 и CYP1A2 с образованием N-ацетилбензохино- нимина (см. рис. 1-8), который затем связывается с глутатионом с образованием неактивного соединения, экскретируемого почками. Терапевтически эффективная концентрация парацетамола в плазме крови достигается при его назначении в дозе 10-15 мг/кг. С грудным молоком выделяется менее 1% дозы.
Показания и режим дозирования
Парацетамол показан для симптоматического лечения болевого синдрома (слабой и умеренной выраженности) различного генеза и повышенной температуры тела. Это препарат выбора для обезболи- вающией и жаропонижающей терапии у детей.
Взрослым и детям старше 12 лет парацетамол назначают по 500 мг (высшая разовая доза 1 г) 4 раза в сутки (высшая суточная доза 4 г). При нарушении функций печени и почек интервал между приёмами препарата следует увеличить. Максимальные суточные дозы парацетамола для детей до 6 мес составляют 350 мг, 6-12 мес - 500 мг, до 3 лет - 750 мг, до 6 лет - 1000 мг, до 9 лет - 1500 мг, до 12 лет - 2000 мг (препарат назначают 4 раза в сутки).
Побочные эффекты и противопоказания
В целом, парацетамол хорошо переносится, в настоящее время его считают одним из самых безопасных анальгетических и жаропонижающих J1C.
Наиболее серьёзный побочный эффект парацетамола - гепатотоксичность, возникающая при его передозировке. Механизм гепатотоксичного действия парацетамола связан с особенностями его метаболизма.. При увеличении дозы парацетамола возрастает количество гепатотоксичного метаболита N-ацетилбензохинонимина, при этом возникает дефицит глутатиона, и N-ацетилбензохинонимин связывается с нуклеофильными группами белков гепатоцитов, что приводит к некрозу тканей печени (табл. 25-6).
Таблица 25-6. Симптомы интоксикации парацетамолом
Стадия интоксикации
| Время, прошедшее после отравления
| Клинические проявления
| I
| Первые 12-24 ч
| Лёгкие симптомы раздражения слизистой оболочки ЖКТ
| II
| 2-3-й день
| Симптомы со стороны ЖКТ, особенно тошнота и рвота, увеличение активности ACT, АЛТ, концентрации билирубина и протромбинового времени
| III
| 3-5-й день
| Неукротимая рвота, высокие значения ACT, АЛТ, билирубина, протромбинового времени, признаки печёночной недостаточности
| IV
| После 5 дней
| Восстановление функций печени или смерть от печёночной недостаточности
| |
Эффективный метод лечения интоксикации парацетамолом - назначение ацетилцистеина, восполняющего запасы глутатиона в печени. Особенно эффективно применение препарата в первые 10-12 ч после отравления. Риск гепатотоксичности парацетамола повышается на фоне хронического злоупотребления алкоголем, так как этанол истощает запасы глутатиона в печени, а также вызывает индукцию изофермента цитохрома Р450 2Е1 (см. главу «Клиническая фармакокинетика»).
Противопоказания к назначению парацетамола - гиперчувствительность к препарату, печёночная недостаточность, дефицит глюкозо-6-фосфатдигидрогеназы.
Лекарственное взаимодействие
Клинически значимые взаимодействия парацергамола с другими JIC представлены в Приложении, табл. 2.
БАЗИСНЫЕ, МЕДЛЕННО ДЕЙСТВУЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
К группе базисных препаратов относят гетерогенные по химической структуре и механизму действия лекарственные препараты, применяемые для длительной терапии ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний, связанных с поражением соединительной ткани.
Условно они могут быть разделены на две подгруппы.
1. Противовоспалительные ЛC медленного действия с неспецифическими иммуномодулирующими эффектами:
— препараты золота - ауротиопрол, ауранофин;
— пеницилламин;
— производные хинолина - хлорохин, гидроксихлорохин.
2. Иммунотропные ЛC, опосредовано купирующие воспалительные изменения соединительной ткани:
— иммунодепрессанты - циклофосфамид, азатиоприн, метотрек- сат, циклоспорин;
— сульфаниламидные препараты - сульфасалазин, месалазин.
Общими фармакологическими эффектами, объединяющими эти препараты, считают следующие:
• способность тормозить развитие костных эрозий и деструкцию хрящей суставов при развитии неспецифических воспалительных реакций;
• преимущественное непрямое влияние большинства препаратов на местный воспалительный процесс, опосредованное через патогенетические факторы иммунного звена воспаления;
• медленное развитие терапевтического эффекта с латентным периодом для многих препаратов не менее 10-12 нед;
• сохранение признаков улучшения и даже ремиссии в течение нескольких месяцев после отмены.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
J1C первой подгруппы Препараты золота, снижая фагоцитарную активность моноцитов, нарушают захват ими Аг и высвобождение из них ИЛ 1, что приводит к угнетению пролиферации Т-лимфоцитов и снижению активности Т-хелперов, подавлению продукции В-лимфоцитами иммуноглобулинов, в том числе ревматоидного фактора, и образованию иммунных комплексов.
• Пеницилламин, образуя комплексное соединение с ионами меди, способен подавлять активность Т-хелперов, стимулировать продукцию В-лимфоцитами иммуноглобулинов, включая ревматоидный фактор, и снижать образование иммунных комплексов. Препарат влияет на синтез и состав коллагена - увеличивая содержание в нём альдегидных групп, связывающих С, -компонент комплемента, снижает вовлечение всей системы комплемента в патологический процесс; увеличивает содержание водорастворимой фракции и тормозит синтез фибриллярного коллагена, богатого гидроксипролином и дисульфидными связями.
• Основной механизм лечебного действия производных хинолина - мягкий иммунодепрессивный эффект, связанный с нарушением нуклеинового обмена, что обусловливает гибель клетки. Предполагают, что препараты нарушают процесс макрофагального расщепления и презентации CD+T-лимфоцитами аутоантигенов. Ингибируя высвобождение HJ1 1 из моноцитов, они ограничивают выделение ПгЕ2 и коллагеназы из синовиальных клеток. Снижение высвобождения лимфокинов препятствует возникновению клона сенсибилизированных клеток, активации системы комплемента и Т-киллеров. Считают, что хинолиновые препараты стабилизируют клеточные и субклеточные мембраны, снижают высвобождение лизосомальных ферментов, что приводит к ограничению очага повреждения ткани. В терапевтических дозах они обладают клинически значимыми противовоспалительным, иммуномодулирующим, антимикробным, гиполипидемическим и гипогликемическим действиями.
ЛС второй подгруппы
• Циклофосфамид, азатиоприн и метотрексат нарушают синтез нуклеиновых кислот и белка во всех тканях, их действие наиболее выражено в тканях с быстрым обновлением клеток, например ткани злокачественной опухоли, кроветворной ткани, слизистой оболочке ЖКТ, половых железах. Они угнетают деление Т-лимфоцитов, их трансформацию в хелперы, супрессоры и цитостатические клетки, что приводит к блокированию кооперации Т- и В-лимфоцитов, торможению синтеза иммуноглобулинов (в том числе ревматоидного фактора), цитотоксинов и образования иммунных комплексов. Циклофосфамид и азатиоприн интенсивнее, чем метотрексат, подавляют бласттрансформацию лимфоцитов, синтез AT, а также тормозят реакции гиперчувствительности замедленного типа, снижают содержание у-глобулинов. Метотрексат в малых дозах активно влияет на показатели гуморального иммунитета, некоторые ферменты, имеющие большое значение в развитии воспаления, подавляет освобождение ИЛ 1 мононуклеарными клетками. Необходимо отметить, что лечебный эффект иммунодепрессантов в применяемых дозах при ревматоидном артрите и других иммуновоспалительных заболеваниях не соответствует степени вызываемой ими иммуно- депрессии. Вероятно, это зависит от ингибирующего влияния на клеточную фазу местного воспалительного процесса. Циклофосфа- миду приписывают и собственно противовоспалительный эффект.
• В отличие от цитостатиков, иммунодепрессивный эффект циклоспорина связан с избирательным и обратимым подавлением продукции ИЛ 2 и фактора роста Т-лимфоцитов, что тормозит их пролиферацию и дифференцировку. Основные клетки-мишени для циклоспорина - СЭ4+Т-лимфоциты (Т-хелперы). По влиянию на лабораторные показатели циклоспорин сопоставим с другими базисными препаратами и особенно эффективен у больных с кожной анергией, низким иммунорегуляторным индексом (соотношением содержания CD4+/CD8+ Т-лимфоцитов), увеличением уровня естественных киллеров и снижением количества клеток, экспресси- рующих рецептор к ИЛ (табл. 25-7).
Таблица 25-7. Наиболее вероятные точки приложения действия базисных противовоспалительных препаратов
Название групп и препаратов
| Наиболее вероятные точки приложения
| Препараты золота
| Макрофаги (моноциты) Система комплемента
| Пеницилламин
| Т-хелперы Фибробласты
| Производные хинолина
| Лимфоциты
Нейтрофилы
Фибробласты
| Цитостатики
| Лимфоциты Макрофаги (моноциты) Нейтрофилы Фибробласты Тучные клетки
| Сульфаниламидные препараты
| Лимфоциты Нейтрофилы
| |
Ауротиопрол (масляный раствор соли золота, содержит 33, 6% металлического золота) применяют в/м; всасывается он довольно медленно. Стах в плазме крови достигается обычно через 4 ч. Экскрети- руется с мочой (70%) и калом (30%). Т в плазме крови составляет
2 дня, а период полувыведения - 7 дней. После однократного введения уровень золота в сыворотке крови в течение первых 2 дней снижается быстро (до 50%) и сохраняется на постоянном уровне в течение 7-10 дней, а затем снижается постепенно. После повторных инъекций (1 раз в неделю) концентрация золота в сыворотке крови возрастает, достигая Css (2,5-3 мкг/мл) через 6-8 нед. Тем не менее, корреляция между концентрацией золота в плазме крови и его лечебным и побочным эффектами отсутствует, а токсическое действие находится в прямой зависимости от содержания его свободной фракции. Биодоступность перорального препарата золота - аурано- фина (содержит 25% металлического золота) - составляет 25%. При его ежедневном приёме в дозе 6 мг/сут Css достигается через
3 мес. Из принятой дозы 95% выводится с калом и лишь 5% с мочой. В плазме крови соли золота на 90% связываются с белками. Распределяется в организме золото неравномерно: наиболее активно оно накапливается в почках, надпочечниках и органа): ретикулоэндотелиальной системы. У больных ревматоидным артритом наиболее высокие концентрации золота обнаруживают в костном мозге (26% введённой дозы), печени (24%), коже (19%), костях (18%); в синовиальной жидкости его уровень составляет около 50% сывороточного. В суставах золото преимущественно локализуется в синовиальной оболочке, а благодаря тропности к моноцитам оно Солее активно накапливается в воспалённых участках. Через плаценту золото проникает слабо.
Пеницилламин, принятый натощак, всасывается из ЖКТ на 40-60%. Пищевые белки способствуют его превращению в плохо всасывающийся из кишечника сульфид, поэтому приём п 1щи существенно снижает биодоступность. Стах в плазме крови после однократного приёма отмечают через 4 ч. В плазме крови препарат интенсивно связывается с белками. В печени превращается в два неактивных водорастворимых метаболита, выводимых почками (сульфид-пеницилламин и цистеинпеницилламин-дисульфид). Т,2 у лиц с нормально функционирующими почками составляет 2,1 ч, а у больных ревматоидным артритом увеличивается в среднем в 3, 5 раз.
Хинолиновые препараты хорошо всасываются из ЖКТ. Стах в крови отмечают в среднем через 2 ч. При постоянной суточной дозе их уровень в крови постепенно повышается. Время достижения Css в плазме крови колеблется от 7-10 дней до 2-5 нед. Хлорохин в плазме крови на 55% связывается с альбуминами. За счёт связи с нуклеиновыми кислотами его концентрация в тканях значительно выше, чем в плазме крови. Так, содержание его в печени, почках, лёгких, лейкоцитах в 400-700 раз, а в мозговой ткани и глазах в 30 раз превышает таковое в плазме крови. Большая часть препарата экскретируется с мочой в неизменённом виде, меньшая (примерно 1/3) биотрансформируется в печени. Т1/2 хлорохина колеблется от 3, 5 до 12 дней. При закисле- нии мочи скорость выведения возрастает, при защелачивании - снижается. После прекращения приёма хлорохин медленно выводится из организма, сохраняясь в местах депонирования 1-2 мес; после длительного применения его обнаруживают в моче в течение нескольких лет. Препарат легко проникает через плаценту, интенсивно накапливаясь в пигментном эпителии сетчатки плода, а также связывается с ДНК и угнетает синтез белка в тканях плода.
Циклофосфамид хорошо всасывается из ЖКТ; Стах в крови отмечают через 1 ч; связывание с белками минимально. При нормальных функциях печени и почек до 88% препарата биотрансформируется в активные метаболиты, из которых наиболее активным считают альдо- фосфамид, способный накапливаться в почках, печени, селезёнке. Циклофосфамид в неизменённом виде (20% введённой дозы) и в виде активных и неактивных метаболитов выводится из организма с мочой. Т 2 составляет 7 ч. При нарушении функций почек возможно нарастание выраженности всех эффектов, в том числе и токсических.
Азатиоприн хорошо всасывается из ЖКТ, превращаясь в организме (в лимфоидной ткани активнее, чем в других) в активный метаболит - 6-меркаптопурин, Т, 2 которого из крови составляет 90 мин. Быстрое исчезновение азатиоприна из плазмы крови обусловлено активным захватом его тканями и дальнейшей биотрансформацией. Т, 2 составляет 24 ч; через ГЭБ он не проникает. Азатиоприн выводится с мочой как в неизменённом виде, так и в виде метаболитов - S-метилированных продуктов и 6-тиомочевой кислоты, образующейся под действием ксантин оксидазы и обусловливающей развитие гиперурикемии и гиперурикурии. Блокада аллопуринолом ксантин оксидазы замедляет расщепление 6-меркаптопурина, снижая образование мочевой кислоты и повышая эффективность и токсичность препарата.
Метотрексат на 25-100% всасывается из ЖКТ (в среднем 60-70%, с увеличением дозы не меняется). Частично метотрексат метаболи- зируется кишечной микрофлорой. Биодоступность колеблется в широких пределах (28-94%); Cm. ix отмечают через 2-4 ч. Приём пищи увеличивает время всасывания более чем на 30 мин, не влияя на уровень абсорбции и биодоступность. Метотрексат связывается с белками плазмы на 50-90%, практически не проникает через ГЭБ, его биотрансформация в печени составляет 35% при пероральном приёме и не превышает 6% при внутривенном введении. Препарат выводится путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции; около 10% поступившего в организм метотрексата экскретируется с жёлчью. Т1/2 составляет 2-6 ч, однако после однократного приёма полиглута- мированные метаболиты обнаруживают внутри клеток в течение 7 дней и более, а 10% (при нормальных функциях почек) задерживается в организме, сохраняясь преимущественно в печени (несколько месяцев) и почках (несколько недель).
У циклоспорина биодоступность колеблется в широких пределах, составляя 10-57%. Стах в крови отмечают через 2-4 ч; более 90% препарата находится в связи с белком. Циклоспорин распределяется неравномерно между отдельными клеточными элементами и плазмой: в лимфоцитах - 4-9%, в гранулоцитах – 5-12%, в эритроцитах - 41-58% и в плазме крови - 33-47%. Около 99% циклоспорина био- трансформируется в печени. Он выводится в виде метаболитов, причём основной путь элиминации - ЖКТ. С мочой выводится не более 6% (в неизменённом виде - 0, 1%). Т составляет 10-27 ч (в среднем 19 ч). Минимальная концентрация циклоспорина в крови, обусловливающая терапевтический эффект, - 100 нг/л, оптимальная - 200 нг/л, нефротоксическая - 250 нг/л.
Показания и режим дозирования
Препараты этой группы применяют при иммунопатологических воспалительных заболеваниях. Заболевания и синдромы, при которых можно добиться клинического улучшения с помощью базисных препаратов, представлены в табл. 25-8.
Дозы препаратов и режим дозирования представлены в табл. 25-9 и 25-10.
Лечение препаратами золота называют хризоауротерапией. Первые признаки улучшения наблюдают через большой промежуток времени - иногда через 3-4 мес непрерывной хризотерапии. Ауротиопрол назначают, начиная с одного или нескольких пробных введений небольших доз (0,5-1,0 мл 5% раствора) с интервалом 7 дней,
Таблица 25-8. Показания к дифференцированному назначению базисных противоспалительных ЛС
ЛС
| Заболевания и синдромы
|
|
| Препараты золота
| Агрессивный прогрессирующий ревматоидный артрит, включая синдромы Фелти и Шёгрена.
Ювенильный ревматоидный артрит (полиартикулярный).
Псориатический артрит.
Дискоидная красная волчанка (ауранофин)
| Пеницилламин*
| Активный серопозитивный и серонегативный ревматоидный артрит, в том числе с системными проявлениями (синдром Фелти, амилоидоз, ревматоидное поражение лёгких). Палиндромный ревматизм.
Некоторые формы ювенильного ревматоидного артрита. Некоторые формы системной склеродермии. Хронический активный гепатит, билиарный цирроз печени (?)
| Производные хинолина
| Дискоидная красная волчанка. СКВ.
Ревматоидный артрит. Серонегативные спондилоартропатии. Палиндромный ревматизм. Эозинофильный фасциит. Ювенильный дерматомиозит
| Иммунодепрессанты:
а) циклофосфамид
б) азатиоприн
в) метотрексат
| СКВ: гломерулонефриты, тромбоцитопения, пневмонит, це- реброваскулит, миозит.
Системные васкулиты: гранулематоз Вегенера, узелковый
периартериит, болезнь Такаясу, синдром Черджа—Стросс, эссенциальная смешанная криоглобулинемия, болезнь Бехчета, геморрагический васкулит, ревматоидный васкулит.
Ревматоидный артрит.
Полимиозит/дерматомиозит.
Синдром Гудпасчера.
Системная склеродермия
Ревматоидный артрит.
СКВ.
Полимиозит/дерматомиозит
Ревматические заболевания: ревматоидный артрит, синдром Фелти, псориатический артрит, синдром Райтера, ювенильный ревматоидный артрит, болезнь Стилла у взрослых, полимиозит/дерматомиозит, системная склеродермия,
| |
| системные васкулиты (гранулематоз Вегенера, болезнь Та-
|
| каясу, гигантоклеточный артериит, гангренозная пиодермия,
|
| синдром Когана).
|
|
| Другие иммунопатологические и пролиферативные заболе
|
| вания: склсрозирующий холангит, первичный билиарный
|
| цирроз печени, воспалительные заболевания кишечника,
|
| псориаз, саркоидоз, бронхиальная астма
|
| г) цикло
спорин
| Ревматоидный артрит.
|
| Полимиозит/дерматомиозит.
|
|
| Некоторые проявления системной склеродермии.
|
| СКВ
|
| Сульфасала-
| Ревматоидный артрит.
|
| зин
| Анкилозирующий спондилоартрит, ассоци
| ированные реак-
|
| тивные артриты, синдром Райтера, ассоции
| юванный с ВИЧ-
|
| инфекцией.
|
|
| Псориатический артрит
|
| нкилозирующего оартропатиях.
|
и затем переходят на еженедельное введение 2 мл 5% раствора в течение 7-8 мес. Оценивают результат лечения чаще всего через 6 мес. Начальные признаки улучшения могут появляться через 6-7 нед, а иногда только через 3-4 мес. При достижении выраженного эффекта и хорошей переносимости интервалы между введениями увеличивают до 2 нед, а через 3-4 мес при сохранении признаков ремиссии - до 3 нед (поддерживающая терапия, проводимая практически пожизненно). При появлении первых признаков обострения необходимо вернуться к более частым инъекциям. Столь же длительно применяют ауранофин в дозе 6 мг в сутки, разделённой на 2 приёма; некоторым больным необходимо увеличение дозы до 9 мг/сут (при неэффективности в течение 4 мес), другим - только до 3 мг/сут; дозу лимитируют побочные эффекты. Полные анамнестические данные о лекарственной аллергии, заболеваниях кожи и почек, развёрнутый анализ крови, биохимический профиль и анализ мочи, оцененные до начала хризотерапии, снижают риск развития побочных эффектов. В дальнейшем через каждые 1-3 нед необходимо повторно проводить клинические анализы крови (с определением содержания тромбоцитов) и общие анализы мочи. При протеинурии, превышающей 0,1 г/л, препараты золота временно отменяют, хотя иногда лаже выраженная протеинурия исчезает и на фоне проводимой терапии.
Пеницилламин для лечения ревматоидного артрита назначают в начальной дозе 300 мг/сут. При отсутствии эффекта в течение 16 нед её ежемесячно повышают на 150 мг/сут вплоть до 450-600 мг/сут. Препарат назначают натощак за 1 ч до или через 2 ч после приёма пищи и не ранее чем через 1 ч после приёма любых других JIC. Возможна интермиттирующая схема (3 раза в неделю), позволяющая снизить частоту побочных реакций при сохранении клинической эффективности. Клиническое и лабораторное улучшение наступает через 1,5-3 мес, реже на более ранних сроках терапии. Отчётливый терапевтический эффект реализуется через 56 мес, а рентгенологическое улучшение - не ранее чем через 2 года. При отсутствии эффекта в течение 4-5 мес препарат следует отменить. Нередко в процессе лечения наблюдают обострение, иногда заканчивающееся спонтанной ремиссией, а иногда требующее увеличения дозы или 2-кратного приёма суточной дозы. При приёме пеницилламин а может развиться «вторичная неэффективность»: полученный сначгла клинический эффект сменяется стойким обострением ревматоидного процесса, несмотря на продолжающуюся терапию. В процессе лечения, кроме тщательного клинического наблюдения, необходима проводить общие анализы крови (включая содержание тромбоцитов) каждые 2 нед в течение первых 6 мес, в дальнейшем - 1 раз в месяц. 1 раз в 6 мес необходимо оценивать функциональные пробы печени.
Лечебный эффект хинолиновых производных развивается медленно: первые его признаки появляются не ранее чем через 6-8 нед от начала терапии (при ревматизме обычно на более ранних сроках - через 10-30 дней, а при ревматоидном артрите, подостром и хроническом течении СКВ и других обычно на более поздних - через 10-12 нед). Максимальное действие иногда развивается только через 6-10 мес непрерывной терапии. Обычная суточная доза составляет 250 мг (4 мг/кг) хлорохина и 400 мг (6,5 мг/кг) гидроксихлорохина. При плохой переносимости или достижении клинического эффекта дозы уменьшают в 2 раза. Рекомендуемые низкие дозы (не более 150 мг хлорохина и 250 мг гидроксихлорохина), не уступая по эффективности высоким, позволяют избежать развития тяжёлых осложнений. В процессе лечения необходимо регулярное проведение общих анализов крови. До начала терапии и затем каждые 3 мес следует проводить офтальмологический контроль с исследованием глазного дна и полей зрения, целенаправленным выявлением жалоб на нарушение зрения.
Циклофосфамид внутрь назначают после еды в суточной дозе от 2 до 2,5-3 мг/кг в 2 приёма, а в/в вводят большие дозы болюсно по интермиттирующей схеме - по 500-1000 мг/м2. Иногда начинают лечение с половинной дозы. При проведении лечения по обеим схемам содержание лейкоцитов не должно быть ниже 4х109/л. В начале лечения общий анализ крови, определение содержания тромбоцитов и анализ мочевого осадка следует проводить каждые 7-14 дней, а при достижении клинического эффекта и стабилизации дозы - каждые 3 мес.
Лечение азатиоприном начинают с пробной суточной дозы 25-50 мг в течение первой недели, увеличивая её затем на 0, 5 мг/кг каждые 4-8 нед, доводя до оптимальной - 1-3 мг/кг в 2-3 приёма. Препарат назначают внутрь после еды. Его клинический эффект развивается не ранее чем через 5-12 мес от начала терапии. В начале лечения лабораторный контроль (клинический анализ крови с подсчётом количества тромбоцитов) выполняют каждые 2 нед, а при постоянной дозе - 1 раз в 6-8 нед.
Метотрексат можно применять внутрь, в/м и в/в. В качестве базисного средства чаще всего используют дозу 5-7,5 мг/нед; при применении внутрь эту дозу разделяют на 3 приёма и назначают через 12 ч (для улучшения переносимости). Действие метотрексата развивается довольно быстро - начальный эффект проявляется через 4- 8 нед, а максимальный - через 6 мес. В случае отсутствия клинического эффекта через 4-8 нед при хорошей переносимости препарата его дозу увеличивают на 2,5 мг/нед вплоть до 25 мг (предупреждение развития токсических реакций и ухудшения всасывания). В поддерживающей дозе, составляющей 30-50% терапевтической, метотрексат можно назначать в сочетании с хинолиновыми препаратами и индометацином. Парентерально метотрексат вводят при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ или его неэффективности (недостаточная доза или низкая абсорбция из ЖКТ). Растворы для парентерального введения готовят непосредственно перед введением. После отмены метотрексата, как правило, между 3-й и 4-й неделями развивается обострение заболевания. В процессе лечения каждые 3-4нед контролируют состав периферической крови, каждые 6-8 нед проводят функциональные печёночные пробы.
Применяемые дозы циклоспорина колеблются в довольно широких пределах: от 1,5 до 7,5 мг/кг/сут, однако превышение дозы мг/кг/сут нецелесообразно, поскольку начиная с 5,5 мг/кг/сут частота осложнений увеличивается. Перед началом лечения проводят детальное клиническое и лабораторное обследования (уровень билирубина и активность печёночных ферментов, содержание калия, магния, мочевой кислоты в сыворотке крови, липидный профиль, общий анализ мочи). В процессе лечения контролируют АД и концентрацию сывороточного креатинина. При его увеличении на 30% принимаемую дозу необходимо уменьшить на 0,5-1,0 мг/кг/сут; через 1 мес при нормализации уровня креатинина лечение можно продолжать, а при его отсутствии необходимо прекратить.
Побочные эффекты и противопоказания
Базисные препараты обладают множеством побочных эффектов, в том числе и тяжёлых. При их назначении необходимо оценить ожидаемую пользу по сравнению с возможными нежелательными реакциями. Больного необходимо информировать о клинических симптомах, на которые необходимо обращать внимание и о которых следует сообщать врачу.
• Побочные эффекты и осложнения при назначении препаратов золота наблюдают у 11-50% пациентов. Наиболее частые - кожный зуд, дерматит, крапивница, иногда в сочетании со стоматитом и конъюнктивитом, - требуют отмены препаратов золота и назначения антигистаминных JTC. При тяжёлом дерматите и лихорадке к лечению добавляют унитиол и глюкокортикоиды. Нередко появляется протеинурия; при потере белка более 1 г/сут препарат отменяют из-за опасности развития нефротического синдрома, гематурии, ХПН. Гематологические осложнения отмечаются относительно редко, но требуют особой настороженности. К ним относят тромбоци- топению (потенциально смертельное осложнение), требующую отмены препарата, назначения глюкокортикоидов, хелатирующих соединений. Отмечают также панцитопению и апластическую анемию; последняя также может привести к летальному исходу и требует отмены препаратов золота. Редко наблюдаемый побочный эффект - энтероколит в сочетании с диареей, тошнотой, лихорадкой, рвотой, болями в животе. В этом случае необходимы отмена препаратов золота, назначение глюкокортикоидов и хелатирующих соединений. Также к редким побочным эффектам относят холестати- ческую желтуху, панкреатит, полиневропатию, энцефалопатию, ирит, стоматит, инфильтрацию лёгких («золотое» лёгкое), для купирования которых достаточно отмены препарата. Возможны извращения вкуса, тошнота, диарея, миалгия, эозинофилия, отложения золота в роговице и хрусталике. При этих проявлениях рекомендовано врачебное наблюдение.
Побочные эффекты при применении пеницилламина наблюдают в 20-25% случаев. Чаще всего возникают нарушения кроветворения, наиболее тяжёлые из которых - лейкопения (менее 3*109 л), тромбоцитопения (менее 100x109л), апластическая анемия - требуют отмены пеницилламина. Возможно развитие аутоиммунных синдромов: миастении, пузырчатки, СКВ-подобного синдрома, синдрома Гудпасчера, полимиозита, тиреоидита. В этих случаях следует отменить пеницилламин, при необходимости назначить глюкокортикоиды, иммунодепрессанты. К редким осложнениям относят фиброзирующий альвеолит, поражение почек с протеинурией более 2 г/сут и нефротическим синдромом, диктующие необходимость отмены препарата. Требуют внимания такие осложнения, как снижение вкусовой чувствительности, дерматит, стоматит, тошнота, потеря аппетита. Частота и тяжесть побочных реакций при приёме пеницилламина зависят как от влияния самого препарата, так и от основного заболевания.
При назначении хинолиновых препаратов побочные эффекты развиваются редко, поэтому необходимости отмены препарата, как правило, не возникает. Наиболее частые побочные эффекты связаны со снижением желудочной секреции (тошнота., потеря аппетита, диарея, метеоризм), развитием головокружения, бессонницы, головных болей, тугоухости. Очень редко возникают миопатия, кардиомиопатия (уменьшение амплитуды зубца Г, депрессия сегмента S-T наЭКГ, нарушения проводимости и аритмии), токсический психоз, судороги, исчезающие после отмены препаратов и/или симптоматической терапии. К редким осложнениям можно отнести лейкопению, тромбоцитопению, гемолитическую анемию и поражения кожи в виде крапивницы, пятнисто-папулёзных высыпаний, крайне редко синдрома Лайелла. Чаще всего необходима отмена препарата. Наиболее опасным осложнением считают токсическую ретинопатию, проявляющуюся сужением полей зрения, центральной скотомой, позднее ухудшением остроты зрения. Отмена препарата, как правило, приводит к регрессии симптоматики. К редким побочным эффектам относят фотосенсибилизацию, нарушение пигментации кожи, волос, инфильтрацию роговицы. Эти проявления обратимы и требуют врачебного наблюдения. Иммунодепрессанты имеют общие побочные эффекты, свойственные любому препарату этой группы, в то же время существуют нежелательные эффекты, характерные для каждого отдельного иммунодепрессанта. Частота побочных эффектов при приёме циклофосфамида зависит от длительности применения и индивидуальных особенностей организма. Наиболее грозг ым осложнением при его назначении считают геморрагический цистит с исходом в фиброз, а иногда рак мочевого пузыря. Возникает в 10% случаев. Необходима отмена препарата даже при явлениях дизурии. Алопецию, дистрофические изменения волос и ногтей отмечают в основном при приёме циклофосфамида, они носят обратимый характер. При назначении любого иммундепрессанта возможны тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения, обычно развивающиеся медленно и регрессирующие после отмены препарата. Возможны токсические осложнения в виде интерстициального лёгочного фиброза в ответ на приём циклофосфамида и метотрексата. Последний обусловливает такое редкое осложнение, как цирроз печени. Они крайне редки для азатиоприна; при их развитии необходимы отмена препарата и симптоматическая терапия. Самые частые осложнения для этой группы - нарушения функций ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, диарея, боли в животе. Выраженность этих эффектов зависит от дозы. Чаще всего они возникают при приёме азатиоприна. Также при назначении последнего возможна гиперурикемия, требующая коррекции дозы и назначения аллопуринола. Метотрексат пациенты переносят лучше, чем другие базисные препараты, хотя частота побочных эффектов достигает 50%. Кроме вышеперечисленных нежелательных эффектов, возможны ослабление памяти, стоматит, дерматит, повышенная утомляемость, диктующие необходимость коррекции дозы или отмены препарата. Циклоспорин по сравнению с другими иммунодепрессантами даёт меньше побочных эффектов, как отдалённых, так и возникающих непосредственно во время приёма препарата. Возможно развитие артериальной гипертензии, преходящей азотемии с дозозависимым эффектом; иногда возникают гипертрихоз, парестезии, тремор, умеренное повышение содержания в крови билирубина и активности печёночных транса- миназ. Они чаще всего появляются в начале лечения и самостоятельно исчезают, однако при стойких осложнениях необходима отмена препарата. В целом появление нежелательных эффектов может существенно опережать медленно развивающееся терапевтическое действие иммунодепрессантов, что необходимо учитывать при выборе базисного препара
Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1422 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 |
|