АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Воспаление - один из патологических процессов, характерный для большинства заболеваний. Несмотря на то, что с общебиологи­ческой точки зрения воспаление - защитно-приспособительная ре­акция, в клинической практике его рассматривают как патологичес­кий процесс.

Противовоспалительные препараты - группа ЛC,, применяемых для лечения заболеваний, характеризующихся воспалительным про­цессом. В зависимости от химического строения и особенностей механизма действия противовоспалительные средства разделяют на сле­дующие группы.

1. Стероидные противовоспалительные препараты, описаны в гла­ве «Гормональные препараты».

2. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

3. Базисные, медленно действующие противовоспалительные средства.

В данной главе также представлена клиническая фармакология парацетамола, не относящегося к противовоспалительным J1C, но обладающего обезболивающим и жаропонижающим действиями.

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

НПВС в большинстве своём - производные слабых органичес­ких кислот, поэтому они вызывают сходные фармакологические эф­фекты.

Классификация современных НПВС по химической структуре представлена в табл. 25-1.

Клиническое значение имеет классификация НПВС, основанная на их селективности в отношении изоформ циклооксцгеназы (ЦОГ), представленная в табл. 25-2.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Основные фармакодинамические эффекты НПВС - противовос­палительный, аналгезирующий и жаропонижающий.

Ключевой элемент механизма действия НПВС - угнетение синтеза простагландинов, обусловленное торможением активности ЦОГ, основ­ного фермента, участвующего в метаболизме арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота, образующаяся из мембранных фосфолипи- дов при участии фосфолипазы А₂, - источник как медиаторов вос­паления (провоспалительных Пг и ЛT), так и ряда БАВ, участвую­щих в физиологических процессах организма (простациклина,тромбоксана А, гастропротективных Пг и др.). Метаболизм арахидоновой кислоты происходит двумя путями (рис. 25-1): циклооксигеназным (образование Пг, в том числе простациклина и тром­боксана А₂ при участии ЦОГ) и липооксигеназным (образование J1T при участии липооксигеназы).

• Простагландины считают основными медиаторами воспаления, так как они сенсибилизируют ноцицепторы к медиаторам воспаления (гистамину, брадикинину), а также понижают порог болевой чувствительности; повышают чувствительность сосудистой стенки к медиаторам воспаления (например, гистамину, серотонину), что приводит к локальному расширению сосудов (покраснению кожи) и увеличению сосудистой проницаемости (отёку); повышают чув­ствительность гипоталамических центров терморегуляции к дей­ствию вторичных пирогенных веществ (ИЛ 1 и др.), синтезирован­ных под влиянием микроорганизмов и их токсинов.

Рис. 25-1. Схема метаболизма простаноидов. ТхА2 - тромбоксан А2, ПЦ12 - простациклин 12, ПгЕ2 - простагландин Е2, nrF2a - пррстагландин F2a, 5-НРЕТ - 5-гидроксипероксиэйкозотетраеновая кислота.

В организме обнаружены как минимум два изофермента ЦОГ ЦОГ 1 и ЦОГ 2 (табл. 25-3).

• ЦОГ 1 экспрессируется в нормальных условиях и ответственна за синтез простаноидов (Пг, простациклина, тромбоксана А₂), участву­ющих в регуляции физиологических функций организма (гастро- протекции, агрегации тромбоцитов, состояния почечного кровото­ка, тонуса матки, сперматогенеза и др.).

• ЦОГ 2 - индуцированная изоформа ЦОГ, участвующая в синтезе провоспалительных Пг. Экспрессию гена ЦОГ 2 стимулируют в миг­рирующих и других клетках медиаторы воспаления - цитокины.

Анальгетический, жаропонижающий и противовоспалительный эффекты НПВС обусловлены ингибированием ЦОГ 2, тогда как побочные действия (ульцерогенное, развитие геморрагического син­дрома, бронхоспазма и др.) обусловлены ингибированием ЦОГ 1.

Трёхмерные структуры ЦОГ 1 и ЦОГ 2 сходны, ЦОГ 2 содер­жит гидрофильный и гидрофобный каналы, а ЦОГ 1 - лишь гидро­фобный. 1С с высокой селективностью в отношении ЦОГ 2 гидро­фильным отделом молекулы связываются с гидрофильным каналом фермента, а гидрофобным - с гидрофобным. Большинство других НПВС, взаимодействуя лишь с гидрофобным каналом, инигибиру- ют как ЦОГ 2, так и ЦОГ 1.

Другие механизмы противовоспалительного действия НПВС сле­дующие.

• НПВС проникают в фосфолипидный бислой мембран иммунокомпетентных клеток и предотвращают клеточную активацию на ран­них стадиях воспаления.

• НПВС увеличивают содержание внутриклеточного Са²⁺ в Т-лимфоцитах, способствующего их пролиферации и синтезу ИЛ 2.

• НПВС ингибируют активацию нейтрофилов, воздействуя на G-белок.

По убыванию противовоспалительной активности НПВС рас­полагаются в следующем порядке: индометацин > флурбипрофен > диклофенак > пироксикам > кетопрофен > напроксен > фенилбутазон > ибупрофен > метамизол натрия > ацетилсалициловая кислота.

Аналгезирующее действие более выражено, чем противовоспали­тельное, у препаратов, растворы которых имеют нейтральный рН, поэтому они меньше накапливаются в очаге воспаления, быстрее проникают через ГЭБ и подавляют в ЦНС циклооксигеназы 1 и 2, влияя на таламические центры болевой чувствительности. Аналгези­рующее действие НПВС также связано с уменьшением экссудации и ослаблением механического давления на болевые рецепторы в тка­нях, а также с предупреждением развития гипералгезии.

Торможение агрегации тромбоцитов связано с ингибированием синтеза тромбоксана А_г От характера и выраженности этого эффек­та зависят индивидуальные особенности НПВС. Так, ацетилсалици­ловая кислота необратимо ингибирует ЦОГ 1 в тромбоцитах, поэтому при однократном приёме препарата клинически значимое снижение тромбоцитарной агрегации продолжается 48 ч и более, что значитель­но превышает время выведения препарата из организма. Восстанов­ление агрегационной способности происходит после образования новых тромбоцитов. Однако большинство других НПВС вызывает обратимое ингибирование фермента, поэтому по мере снижения их концентрации в крови агрегационная способность циркулирующих в сосудистом русле тромбоцитов восстанавливается.

Умеренное десенсибилизирующее действие связано со следующи­ми механизмами.

• Ингибирование синтеза Пг в очаге воспаления и лейкоцитах, что снижает хемотаксическую активность моноцитов.

Снижение образования гидрогептанотриеновой кислоты, что умень­шает хемотаксическую активность Т-лимфоцитов, эозинофилов и полиморфноядерных нейтрофилов в очаге воспаления. Торможение бласттрансформации лимфоцитов вследствие блоки­рования образования Пг.

Десенсибилизирующее действие наиболее выражено у индомета- цина, диклофенака и ацетилсалициловой кислоты.

Фармакокинетика

Все НПВС обладают достаточно высокой степенью абсорбции и биодоступности при приёме внутрь (табл. 25-4).

Т_1/2 большинства НПВС составляет 2-4 ч. Более длительный Т некоторых препаратов, например фенилбутазона и пироксикама, позволяет назначать их 1-2 раза в сутки. Все НПВС, за исключением ацетилсалициловой кислоты, в значительной степени (90-99%) свя­зываются с белками плазмы крови, что также определяет возможность их взаимодействия с другими ЛC и может привести к повышению концентрации свободных фракций препаратов в плазме крови.

НПВС метаболизируются, как правило, в печени, метаболиты эк- скретируются почками.

Продукты биотрансформации подавляющего большинства НПВС не обладают фармакологической активностью.

Фармакокинетику НПВС описывают двухкамерной моделью, где вторая камера - ткани и синовиальная жидкость. ерапевтический эффект НПВС при заболеваниях суставов в определённой степени связывают со скоростью и степенью их накопления в синовиальной жидкости. Содержание НПВС в суставной жидкости возрастает по­степенно; после прекращения приёма препарата в суставе он сохра­няется значительно дольше, чем в крови. Прямой корреляции между концентрациями препаратов в крови и синовиальной жидкости не обнаружено.

Некоторые НПВС (индометацин, ибупрофен, напроксен) элими­нируются из организма на 10-20% в неизменённом виде, в связи с чем состояние выделительной функции почек может существенно изменять их концентрацию в крови и влиять на клинический эффект. Скорость выведения НПВС зависит от дозы препарата и рН мочи. В связи с тем, что многие препараты этой группы - слабые органичес­кие кислоты, они быстрее выводятся при щелочной реакции мочи, чем при кислой.

Показания

В качестве патогенетического средства НПВС показаны при вос­палении мягких тканей, опорно-двигательного аппарата, после опе­раций и травм, при неспецифических поражениях миокарда, парен­химатозных органов, аднексите, проктите и др. НПВС также широко применяют для сиптоматической терапии болевого синдрома различ­ного генеза, а также при лихорадочных состояниях.

Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее часто побочные эффекты НПВС развиваются со сторо­ны ЖКТ - гастропатии и желудочно-кишечные расстройства.

• При гастропатии, вызванной НПВС, нередко отсутствуют клиничес­кие проявления поражения желудка. Первым проявлением гастропа­тии может быть желудочно-кишечное кровотечение или перфорация.

• Желудочно-кишечные расстройства проявляются функциональны­ми нарушениями (тошнотой, рвотой, болями в эпигастральной об­ласти, метеоризмом, запорами, диареей), эрозивно-язвенными по­ражениями желудка и кишечника. Действие НПВС на ЖКТ связа­но с ингибированием ЦОГ 1 в слизистой оболочке. В результате прекращается синтез гастропротективных Пг, что приводит к умень­шению синтеза слизи, повышению кислотности желудочного со­держимого и увеличению проницаемости клеточных мембран. Наи­более часто эти нежелательные лекарственные реакции отмечают у пациентов из групп риска: длительно принимающих НПВС, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желу­дочно-кишечных кровотечениях в анамнезе (риск развития ослож­нений повышается в 14-17 раз), в возрасте старше 60 лет, у при­нимающих большие дозы НПВС или одновременно получающих лечение глюкокортикоидами или антикоагулянтами, при наличии тяжёлых сопутствующих заболеваниий (например, хронической сердечной недостаточности, сахарного диабета), при злоупотреб­лении алкоголем. В ряде исследований показано, что частота эро- зивно-язвенных поражений и желудочно-кишечных кровотечений не зависит от лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты (в том числе быстрорастворимых, «забуференных», кишечнораст- воримых таблеток), что, вероятно, связано с тем, что желудочно-кишечные расстройства при применении НПВС связаны не с их местным действием на слизистую оболочку желудка и двенадцати­перстной кишки, а с системным действием.

Антиагрегантное действие НПВС также способствует возникно­вению желудочно-кишечных кровотечений. При применении этих J1C могут возникнуть и другие проявления геморрагического синдрома.

Бронхоспазм при применении НПВС наиболее часто развивается у больных с аспириновым вариантом бронхиальной астмы и связан с блокадой ЦОГ 1 в бронхах (в результате преобладания липооксиге- назного пути метаболизма арахидоновой кислоты увеличивается об­разование J1T, оказывающих бронхоспастическое действие).

Несмотря на то, что селективные ингибиторы ЦО7 2 отличаются большей безопасностью, они могут вызвать ОПН, торможение зажив­ления язв желудка, обратимое бесплодие.

Опасный побочный эффект производных пиразо; она - гематотоксичность. Актуальность этой проблемы в России обусловлена широким применением метамизола натрия. Более чем в 30 странах применение метамизола натрия резко ограничено или запрещено, что связано с результатами Международного исследования по агранулоцитозу, выявившими, что при применении метамизола натрия риск развития агранулоцитоза возрастает в 16 раз. Аграну; оцитоз - про­гностически неблагоприятный побочный эффект терапии производ­ными пирозалона, так как у 30-40% пациентов приводит к летально­му исходу от вторичных инфекций.

Редкое, но прогностически неблагоприятное (летальность может достигать 50%) осложнение применения ацетилсалициловой кисло­ты - синдром Рея (остро развивающаяся тяжёлая энцефалопатия в сочетании с жировой дегенерацией печени и почек). Развитие этого синдрома связано с применением ацетилсалициловой кислоты, как правило, при вирусных инфекциях (например, гриппе, ветряной оспе). Обычно синдром Рея развивается у детей (наиболее часто в возрасте 6 лет).

Нарушение функций почек может быть обусловлено как ингиби- рующим влиянием НПВС на синтез сосудорасширяющих Пг, так и их нефротоксическим действием (прямым или иммунным). Факто­ры риска развития почечных осложнений - сердечная недостаточ­ность, артериальная гипертензия (особенно симптоматические фор­мы, связанные с нарушением функций почек), ХПН, избыточная масса тела. В первые недели приёма НПВС может усугубиться ХПН, что связано с замедлением клубочковой фильтрации. Степень нару­шения функций почек варьирует от незначительного повышения уровня креатинина в крови до анурии. Фенилбутазон, метамизол на­трия, индометацин, ибупрофен и напроксен могут вызвать интерстициальную нефропатию с нефротическим синдромом или без него. В отличие от функциональной почечной недостаточности, органичес­кое поражение почек развивается при длительном приёме НПВС (3-6 мес). После отмены препаратов симптоматика регрессирует с бла­гоприятным исходом. Задержку жидкости и ионов натрия в организме могут вызвать все НПВС, но чаще всего фенилбутазон, индометацин, ацетилсалициловая кислота.

Поражение печени при приёме НПВС может быть обусловлено как иммунными процессами, так и токсическим действием НПВС. Им- муноаллергический гепатит наиболее часто развивается в начале курса лечения НПВС; зависимость между дозой препарата и тяжестью кли­нического проявления отсутствует. Токсический гепатит возникает при длительном приёме препарата и, как правило, сопровождается желтухой. Поражения печени наиболее часто наблюдают при приме­нении диклофенака.

Поражения кожи и слизистых оболочек составляют 12-15% всех случаев осложнений при применении НПВС. Обычно кожные про­явления возникают на 1-3-й неделе лечения, чаще имеют доброка­чественное течение и проявляются сыпями (скарлатино- или кореподобными), фотосенсибилизацией (сыпь появляется только на открытых участках тела) либо крапивницей (обычно одновременно с отёком). Могут возникнуть и более тяжёлые кожные поражения, на­пример полиморфная эритема (при приёме любого НПВС) или пиг­ментная фиксированная эритема (специфична для производных пи- разолона), токсикодермия, пемфигус и усугубление псориаза (при приёме производных энолиновой кислоты). Ибупрофен может выз­вать алопецию. При парентеральном применении НПВС могут воз­никнуть гематомы, при накожном - индурация либо эритемоподобные реакции.

Чрезвычайно редко развиваются анафилактический шок и отёк Квинке (0,01-0,05% всех случаев осложнений). Факторы риска ал­лергических осложнений - атопический фенотип, аллергические реакции на препараты данной группы в анамнезе.

Нарушения функций ЦНС отмечают у 1-6% пациентов, прини­мающих НПВС (в 10% случаев при приёме индометацина). В основ­ном они проявляются головокружением, головными болями, повы­шенной утомляемостью и нарушениями сна. Индометацин может вызвать ретинопатию и кератопатию (отложение препарата в сетчат­ке и роговице). Длительный приём ибупрофена может привести к развитию неврита зрительного нерва.

Нарушения психики при приёме НПВС могут проявляться гал­люцинациями, спутанностью сознания. Чаще они возникают при приёме индометацина (у 1,5-4% пациентов), что связано с высокой степенью проникновения препарата в ЦНС. Возможно транзиторное снижение остроты слуха при приёме ацетилсалициловой кислоты, индометацина, ибупрофена и производных пиразолона.

НПВС обладают тератогенным действием, например приём аце­тилсалициловой кислоты в I триместре беременности может при­вести к расщеплению верхнего нёба у плода (8-14 случаев на 1000 наблюдений). Приём НПВС в последние недели беременности вследствие угнетения синтеза nrF_2a может вызвать слабость родо­вой деятельности, а также преждевременное закрытие артериаль­ного протока у плода и гиперплазию сосудов малого круга кровооб­ращения.

Реже возникают анемия, лейкопения, тромбоцитопения, аграну- лоцитоз, нарушения чувствительности, шум в ушах, судороги, выпа­дение волос, нарушение функций почек и печени.

НПВС противопоказаны при индивидуальной непереносимости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, лейкопении, тяжёлом поражении почек, в I триместре беременности, при лактации. Ацетилсалициловая кислота противо­показана детям до 12 лет (до 15 лет с гипертермией на фоне вирусных заболеваний).

Лекарственное взаимодействие

При проведении фармакотерапии НПВС необходимо учитывать возможность их взаимодействия с другими J1C, особенно с непрямыми антикоагулянтами, мочегонными, антигипертензивными и другими противовоспалительными препаратами (см. Приложение, табл. 2). НПВС могут значительно снижать эффективность практически всех антигипертензивных J1C. У больных хронической сердечной недоста­точностью НПВС могут увеличить частоту декомпенсаций вследствие ослабления терапевтического действия ингибиторов АПФ и диуретиков.

Тактика выбора

Эффективность НПВС при воспалительном синдроме оценивают в течение 1-2 нед. Если лечение привело к ожидаемым результатам, его продолжают вплоть до полного исчезновения воспалительных явлений. Чувствительность к НПВС, относящимся даже к одной груп­пе, варьирует в широких пределах. Например, при неэффективности ибупрофена при воспалении и болях в суставах, другое производное пропионовой кислоты - напроксен - может обусловить улучшение. При сопутствующем сахарном диабете (противопоказано назначение глюкокортикоидов) рационально применение ацетилсалициловой кислоты, вызывающей небольшое снижение уровня глюкозы в кро­ви. Производные пиразолона, в частности фенилбутазон, особенно эффективны при анкилозирующем спондилоартрите (болезни Бех­терева), ревматоидном артрите, узловатой эритеме. В более тяжёлых случаях (особенно при ревматических заболеваниях) применяют индометацин, относящийся к наиболее эффективным противовос­палительным препаратам. Однако при приёме индометацина часто возникают побочные эффекты (у 35-50% больных), у 20% обуслов­ливающие необходимость его отмены. Для уменьшения побочных эф­фектов индометацин назначают на ночь, а днём применяют другие НПВС. Затруднения при выборе НПВС для лечения аутоиммунных заболеваний обусловлены также и тем, что препараты оказывают сим­птоматическое действие, не влияют на течение ревматоидного арт­рита и не предотвращают развития деформации суставов.

Многие НПВС оказывают выраженное терапевтическое действие, но одновременно вызывают много нежелательных эффектов, поэто­му выбор препарата следует производить с учётом развития прогно­зируемых побочных эффектов (табл. 25-5).

IX - Qfi7

Затруднения при выборе НПВС для лечения аутоиммунных забо­леваний обусловлены также и тем, что препараты оказывают симп­томатическое действие, не влияют на течение ревматоидного артри­та и не предотвращают развития деформации суставов.

Как анальгетики НПВС должны обладать высокой и стабильной биодоступностью, быстрым достижением пика концентрации в кро­ви, коротким Т_1/г По убыванию анальгетического действия НПВС располагаются в следующем порядке: кеторолак > диклофенак > индометацин > флурбипрофен > метамизол натрия > пироксикам > напроксен > ибупрофен > фенилбутазон > ацетилсалициловая кис­лота > кетопрофен.

По жаропонижающей активности НПВС можно расположить в следующем порядке: диклофенак > пироксикам > метамизол нат­рия > индометацин > напроксен > ибупрофен > фенилбутазон > аце­тилсалициловая кислота. Жаропонижающее действие НПВС доста­точно хорошо выражено у препаратов как с высокой, так и низкой противовоспалительной активностью. Выбор их зависит от индиви­дуальной переносимости, возможного взаимодействия с другими JTC и прогнозируемыми побочными реакциями.

У детей в качестве жаропонижающего средства препарат выбо­ра - парацетамол (не относится к НПВС). При непере носимости или неэффективности парацетамола можно назначить ибупрофен. Сле­дует ещё раз подчеркнуть, что ацетилсалициловую кислоту и мета- мизол натрия не назначают детям до 12 лет из-за опасности развития синдрома Рея и агранулоцитоза соответственно.

При высоком риске развития кровотечения или перфорации вслед­ствие язв, индуцированных НПВС, следует рассмотреть вопрос о со­вместном назначении вместе с НПВС ингибиторов протонного на­соса или синтетического аналога Пг мизопростола. Антагонисты гистаминовых Н₂-рецепторов предупреждают развитие язвы лишь двенадцатиперстной кишки, поэтому не могут быть рекомендованы в профилактических целях. Альтернативой служит также назначение селективных ингибиторов ЦОГ 2.

Оценка эффективности

Критерии эффективности НПВС определяет заболевание, при котором их применяют. Для оценки эффективности НПВС необхо­димо получение следующих сведений.

1. Оценка больным общей выраженности болей в суставах по че­тырёхбалльной системе:

0 отсутствие болей;

1 слабая боль, прерывистая или постоянная, но не наруша­ющая сна;

2умеренная боль, доставляющая беспокойство, нарушаю­щая сон (больной хотя бы 1 раз за ночь просыпается от боли);

3 сильная, почти постоянная боль, часто нарушающая сон.

2. Длительность утренней скованности в суставах (в часах с мо­мента пробуждения).

3. Суставной индекс - суммарная выраженность боли, возника­ющей в ответ на стандартное по силе надавливание на исследуемый сустав в области суставной щели. Болезненность в недоступных для пальпации суставах (тазобедренных, межпозвонковых) определяют по объёму активных и пассивных движений или при сжатии (суста­вы с"опы). Болезненность оценивают по четырёхбалльной системе:

0 — отсутствие болей;

1 — больной отмечает болезненность в месте надавливания;

2— больной отмечает болезненность в месте надавливания и

морщится от боли;

3 — больной старается прекратить воздействие на сустав.

4. Суставной счёт - количество суставов, в которых выявлена бо­лезненность при пальпации.

лезнонность при пальпации.

5. Функциональный индекс - определяют с помощью опросни­ка, содержащего 17 вопросов, выясняющих возможность выполне­ния ряда элементарных бытовых действий с участием различных групп суставов.

6. Индекс отёчности области сустава — суммарное количествен­ное выражение отёчности суставов, оцениваемой визуально по сле­дующей градации:

0 отсутствие отёчности области сустава;

1 нечёткая или слабо выраженная отёчность области сус­тава;

2 явная отёчность области сустава;

3 выраженная отёчность области сустава.

Обычно оценивают отёчность следующих суставой: локтевых, лу- чезапястных, пястно-фаланговых, проксимальных щежфаланговых суставов кистей, коленных и голеностопных. Окружность прокси­мальных межфаланговых суставов вычисляют суммарно для левой и правой кистей.

7. Силу сжатия кисти оценивают либо с помощью специального прибора, либо по сжатию манжетки тонометра, наполненной возду­хом до давления 50 мм рт. ст. (пациент производит каждой рукой по 3 сжатия, при этом учитывают среднее значение).

8. Время, за которое пациент проходит определённое расстояние. Тест следует применять при поражении суставов ног.

9. Тест Кейтеля — функциональный тест, оценивающий объём дви­жений в суставах.

ПАРАЦЕТАМОЛ

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Механизм анальгетического и жаропонижающего действий па­рацетамола несколько отличается от механизма действия НПВС. Парацетамол предположительно угнетает синтез Пг 1|1утём селектив­ной блокады ЦОГ 3 (специфическая для ЦНС изоформа ЦОГ) не­посредственно в гипоталамических центрах терморегуляции и боли в ЦНС. Кроме того, парацетамол блокирует проведение болевых импульсов в ЦНС. В связи с отсутствием периферического действия парацетамол практически не оказывает ульцерогенного и антиагре- гантного действий, не вызывает бронхоспазма, не влияет на сокра­тимость матки. Парацетамол не обладает противовоспалительной активностью.

Фармакоки нетика

Парацетамол хорошо всасывается в ЖКТ, связывается с белками плазмы крови на 15%. 3% дозы выводится почками в неизменённом виде. 80-90% дозы подвергается конъюгации с глюкуроновой и сер­ной кислотами с образованием нетоксичных и легко выводимых поч­ками метаболитов. 10-17% дозы препарата подвергается окислению с участием CYP2E1 и CYP1A2 с образованием N-ацетилбензохино- нимина (см. рис. 1-8), который затем связывается с глутатионом с образованием неактивного соединения, экскретируемого почками. Терапевтически эффективная концентрация парацетамола в плазме крови достигается при его назначении в дозе 10-15 мг/кг. С грудным молоком выделяется менее 1% дозы.

Показания и режим дозирования

Парацетамол показан для симптоматического лечения болевого синдрома (слабой и умеренной выраженности) различного генеза и повышенной температуры тела. Это препарат выбора для обезболи- вающией и жаропонижающей терапии у детей.

Взрослым и детям старше 12 лет парацетамол назначают по 500 мг (высшая разовая доза 1 г) 4 раза в сутки (высшая суточная доза 4 г). При нарушении функций печени и почек интервал между приёмами препарата следует увеличить. Максимальные суточные дозы параце­тамола для детей до 6 мес составляют 350 мг, 6-12 мес - 500 мг, до 3 лет - 750 мг, до 6 лет - 1000 мг, до 9 лет - 1500 мг, до 12 лет - 2000 мг (препарат назначают 4 раза в сутки).

Побочные эффекты и противопоказания

В целом, парацетамол хорошо переносится, в настоящее время его считают одним из самых безопасных анальгетических и жаропони­жающих J1C.

Наиболее серьёзный побочный эффект парацетамола - гепатотоксичность, возникающая при его передозировке. Механизм гепатотоксичного действия парацетамола связан с особенностями его метаболизма.. При увеличении дозы парацетамола возрастает коли­чество гепатотоксичного метаболита N-ацетилбензохинонимина, при этом возникает дефицит глутатиона, и N-ацетилбензохинонимин связывается с нуклеофильными группами белков гепатоцитов, что приводит к некрозу тканей печени (табл. 25-6).

Эффективный метод лечения интоксикации парацетамолом - назначение ацетилцистеина, восполняющего запасы глутатиона в печени. Особенно эффективно применение препарата в первые 10-12 ч после отравления. Риск гепатотоксичности парацетамола повы­шается на фоне хронического злоупотребления алкоголем, так как этанол истощает запасы глутатиона в печени, а также вызывает ин­дукцию изофермента цитохрома Р450 2Е1 (см. главу «Клиническая фармакокинетика»).

Противопоказания к назначению парацетамола - гиперчувстви­тельность к препарату, печёночная недостаточность, дефицит глюкозо-6-фосфатдигидрогеназы.

Лекарственное взаимодействие

Клинически значимые взаимодействия парацергамола с другими JIC представлены в Приложении, табл. 2.

БАЗИСНЫЕ, МЕДЛЕННО ДЕЙСТВУЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

К группе базисных препаратов относят гетерогенные по химической структуре и механизму действия лекарственные препараты, применяе­мые для длительной терапии ревматоидного артрита и других воспали­тельных заболеваний, связанных с поражением соединительной ткани.

Условно они могут быть разделены на две подгруппы.

1. Противовоспалительные ЛC медленного действия с неспеци­фическими иммуномодулирующими эффектами:

— препараты золота - ауротиопрол, ауранофин;

— пеницилламин;

— производные хинолина - хлорохин, гидроксихлорохин.

2. Иммунотропные ЛC, опосредовано купирующие воспалитель­ные изменения соединительной ткани:

— иммунодепрессанты - циклофосфамид, азатиоприн, метотрек- сат, циклоспорин;

— сульфаниламидные препараты - сульфасалазин, месалазин.

Общими фармакологическими эффектами, объединяющими эти препараты, считают следующие:

• способность тормозить развитие костных эрозий и деструкцию хрящей суставов при развитии неспецифических воспалительных реакций;

• преимущественное непрямое влияние большинства препаратов на местный воспалительный процесс, опосредованное через патоге­нетические факторы иммунного звена воспаления;

• медленное развитие терапевтического эффекта с латентным пе­риодом для многих препаратов не менее 10-12 нед;

• сохранение признаков улучшения и даже ремиссии в течение нескольких месяцев после отмены.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

J1C первой подгруппы Препараты золота, снижая фагоцитарную активность моноцитов, нарушают захват ими Аг и высвобождение из них ИЛ 1, что приво­дит к угнетению пролиферации Т-лимфоцитов и снижению ак­тивности Т-хелперов, подавлению продукции В-лимфоцитами им­муноглобулинов, в том числе ревматоидного фактора, и образова­нию иммунных комплексов.

• Пеницилламин, образуя комплексное соединение с ионами меди, способен подавлять активность Т-хелперов, стимулировать продук­цию В-лимфоцитами иммуноглобулинов, включая ревматоидный фактор, и снижать образование иммунных комплексов. Препарат влияет на синтез и состав коллагена - увеличивая содержание в нём альдегидных групп, связывающих С, -компонент комплемента, сни­жает вовлечение всей системы комплемента в патологический про­цесс; увеличивает содержание водорастворимой фракции и тормо­зит синтез фибриллярного коллагена, богатого гидроксипролином и дисульфидными связями.

• Основной механизм лечебного действия производных хинолина - мягкий иммунодепрессивный эффект, связанный с нарушением нуклеинового обмена, что обусловливает гибель клетки. Предпо­лагают, что препараты нарушают процесс макрофагального расщеп­ления и презентации CD+T-лимфоцитами аутоантигенов. Ингибируя высвобождение HJ1 1 из моноцитов, они ограничивают выделение ПгЕ₂ и коллагеназы из синовиальных клеток. Снижение высвобож­дения лимфокинов препятствует возникновению клона сенсибили­зированных клеток, активации системы комплемента и Т-киллеров. Считают, что хинолиновые препараты стабилизируют клеточные и субклеточные мембраны, снижают высвобождение лизосомальных ферментов, что приводит к ограничению очага повреждения тка­ни. В терапевтических дозах они обладают клинически значимыми противовоспалительным, иммуномодулирующим, антимикробным, гиполипидемическим и гипогликемическим действиями.

ЛС второй подгруппы

• Циклофосфамид, азатиоприн и метотрексат нарушают синтез нук­леиновых кислот и белка во всех тканях, их действие наиболее вы­ражено в тканях с быстрым обновлением клеток, например ткани злокачественной опухоли, кроветворной ткани, слизистой оболоч­ке ЖКТ, половых железах. Они угнетают деление Т-лимфоцитов, их трансформацию в хелперы, супрессоры и цитостатические клет­ки, что приводит к блокированию кооперации Т- и В-лимфоцитов, торможению синтеза иммуноглобулинов (в том числе ревматоид­ного фактора), цитотоксинов и образования иммунных комплек­сов. Циклофосфамид и азатиоприн интенсивнее, чем метотрексат, подавляют бласттрансформацию лимфоцитов, синтез AT, а также тормозят реакции гиперчувствительности замедленного типа, сни­жают содержание у-глобулинов. Метотрексат в малых дозах активно влияет на показатели гуморального иммунитета, некоторые фермен­ты, имеющие большое значение в развитии воспаления, подавляет освобождение ИЛ 1 мононуклеарными клетками. Необходимо от­метить, что лечебный эффект иммунодепрессантов в применяемых дозах при ревматоидном артрите и других иммуновоспалительных заболеваниях не соответствует степени вызываемой ими иммуно- депрессии. Вероятно, это зависит от ингибирующего влияния на клеточную фазу местного воспалительного процесса. Циклофосфа- миду приписывают и собственно противовоспалительный эффект.

• В отличие от цитостатиков, иммунодепрессивный эффект циклос­порина связан с избирательным и обратимым подавлением продук­ции ИЛ 2 и фактора роста Т-лимфоцитов, что тормозит их проли­ферацию и дифференцировку. Основные клетки-мишени для циклоспорина - СЭ4⁺Т-лимфоциты (Т-хелперы). По влиянию на лабораторные показатели циклоспорин сопоставим с другими ба­зисными препаратами и особенно эффективен у больных с кожной анергией, низким иммунорегуляторным индексом (соотношением содержания CD4⁺/CD8⁺ Т-лимфоцитов), увеличением уровня ес­тественных киллеров и снижением количества клеток, экспресси- рующих рецептор к ИЛ (табл. 25-7).

Ауротиопрол (масляный раствор соли золота, содержит 33, 6% ме­таллического золота) применяют в/м; всасывается он довольно мед­ленно. С_тах в плазме крови достигается обычно через 4 ч. Экскрети- руется с мочой (70%) и калом (30%). Т в плазме крови составляет

2 дня, а период полувыведения - 7 дней. После однократного вве­дения уровень золота в сыворотке крови в течение первых 2 дней снижается быстро (до 50%) и сохраняется на постоянном уровне в течение 7-10 дней, а затем снижается постепенно. После пов­торных инъекций (1 раз в неделю) концентрация золота в сыворотке крови возрастает, достигая C_ss (2,5-3 мкг/мл) через 6-8 нед. Тем не менее, корреляция между концентрацией золота в плазме крови и его лечебным и побочным эффектами отсутствует, а токсическое дей­ствие находится в прямой зависимости от содержания его свободной фракции. Биодоступность перорального препарата золота - аурано- фина (содержит 25% металлического золота) - составляет 25%. При его ежедневном приёме в дозе 6 мг/сут C_ss достигается через

3 мес. Из принятой дозы 95% выводится с калом и лишь 5% с мочой. В плазме крови соли золота на 90% связываются с белками. Распре­деляется в организме золото неравномерно: наиболее активно оно на­капливается в почках, надпочечниках и органа): ретикулоэндотелиальной системы. У больных ревматоидным артритом наиболее высокие концентрации золота обнаруживают в костном мозге (26% введённой дозы), печени (24%), коже (19%), костях (18%); в синови­альной жидкости его уровень составляет около 50% сывороточного. В суставах золото преимущественно локализуется в синовиальной оболочке, а благодаря тропности к моноцитам оно Солее активно на­капливается в воспалённых участках. Через плаценту золото прони­кает слабо.

Пеницилламин, принятый натощак, всасывается из ЖКТ на 40-60%. Пищевые белки способствуют его превращению в плохо всасы­вающийся из кишечника сульфид, поэтому приём п 1щи существенно снижает биодоступность. С_тах в плазме крови после однократного приёма отмечают через 4 ч. В плазме крови препарат интенсивно свя­зывается с белками. В печени превращается в два неактивных водо­растворимых метаболита, выводимых почками (сульфид-пеницилламин и цистеинпеницилламин-дисульфид). Т,₂ у лиц с нормально функционирующими почками составляет 2,1 ч, а у больных ревмато­идным артритом увеличивается в среднем в 3, 5 раз.

Хинолиновые препараты хорошо всасываются из ЖКТ. С_тах в крови отмечают в среднем через 2 ч. При постоянной суточной дозе их уро­вень в крови постепенно повышается. Время достижения C_ss в плаз­ме крови колеблется от 7-10 дней до 2-5 нед. Хлорохин в плазме кро­ви на 55% связывается с альбуминами. За счёт связи с нуклеиновыми кислотами его концентрация в тканях значительно выше, чем в плаз­ме крови. Так, содержание его в печени, почках, лёгких, лейкоцитах в 400-700 раз, а в мозговой ткани и глазах в 30 раз превышает таковое в плазме крови. Большая часть препарата экскретируется с мочой в неизменённом виде, меньшая (примерно 1/3) биотрансформируется в печени. Т_1/2 хлорохина колеблется от 3, 5 до 12 дней. При закисле- нии мочи скорость выведения возрастает, при защелачивании - сни­жается. После прекращения приёма хлорохин медленно выводится из организма, сохраняясь в местах депонирования 1-2 мес; после длительного применения его обнаруживают в моче в течение несколь­ких лет. Препарат легко проникает через плаценту, интенсивно накапливаясь в пигментном эпителии сетчатки плода, а также связы­вается с ДНК и угнетает синтез белка в тканях плода.

Циклофосфамид хорошо всасывается из ЖКТ; С_тах в крови отме­чают через 1 ч; связывание с белками минимально. При нормальных функциях печени и почек до 88% препарата биотрансформируется в активные метаболиты, из которых наиболее активным считают альдо- фосфамид, способный накапливаться в почках, печени, селезёнке. Циклофосфамид в неизменённом виде (20% введённой дозы) и в виде активных и неактивных метаболитов выводится из организма с мо­чой. Т ₂ составляет 7 ч. При нарушении функций почек возможно нарастание выраженности всех эффектов, в том числе и токсических.

Азатиоприн хорошо всасывается из ЖКТ, превращаясь в организ­ме (в лимфоидной ткани активнее, чем в других) в активный метабо­лит - 6-меркаптопурин, Т, ₂ которого из крови составляет 90 мин. Быстрое исчезновение азатиоприна из плазмы крови обусловлено активным захватом его тканями и дальнейшей биотрансформацией. Т, ₂ составляет 24 ч; через ГЭБ он не проникает. Азатиоприн выво­дится с мочой как в неизменённом виде, так и в виде метаболитов - S-метилированных продуктов и 6-тиомочевой кислоты, образующей­ся под действием ксантин оксидазы и обусловливающей развитие гиперурикемии и гиперурикурии. Блокада аллопуринолом ксантин оксидазы замедляет расщепление 6-меркаптопурина, снижая обра­зование мочевой кислоты и повышая эффективность и токсичность препарата.

Метотрексат на 25-100% всасывается из ЖКТ (в среднем 60-70%, с увеличением дозы не меняется). Частично метотрексат метаболи- зируется кишечной микрофлорой. Биодоступность колеблется в ши­роких пределах (28-94%); C_m. _ix отмечают через 2-4 ч. Приём пищи увеличивает время всасывания более чем на 30 мин, не влияя на уро­вень абсорбции и биодоступность. Метотрексат связывается с белка­ми плазмы на 50-90%, практически не проникает через ГЭБ, его био­трансформация в печени составляет 35% при пероральном приёме и не превышает 6% при внутривенном введении. Препарат выводится путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции; около 10% поступившего в организм метотрексата экскретируется с жёлчью. Т_1/2 составляет 2-6 ч, однако после однократного приёма полиглута- мированные метаболиты обнаруживают внутри клеток в течение 7 дней и более, а 10% (при нормальных функциях почек) задерживает­ся в организме, сохраняясь преимущественно в печени (несколько месяцев) и почках (несколько недель).

У циклоспорина биодоступность колеблется в широких пределах, составляя 10-57%. С_тах в крови отмечают через 2-4 ч; более 90% пре­парата находится в связи с белком. Циклоспорин распределяется не­равномерно между отдельными клеточными элементами и плазмой: в лимфоцитах - 4-9%, в гранулоцитах – 5-12%, в эритроцитах - 41-58% и в плазме крови - 33-47%. Около 99% циклоспорина био- трансформируется в печени. Он выводится в виде метаболитов, при­чём основной путь элиминации - ЖКТ. С мочой выводится не более 6% (в неизменённом виде - 0, 1%). Т составляет 10-27 ч (в среднем 19 ч). Минимальная концентрация циклоспорина в крови, обуслов­ливающая терапевтический эффект, - 100 нг/л, оптимальная - 200 нг/л, нефротоксическая - 250 нг/л.

Показания и режим дозирования

Препараты этой группы применяют при иммунопатологических воспалительных заболеваниях. Заболевания и синдромы, при кото­рых можно добиться клинического улучшения с помощью базисных препаратов, представлены в табл. 25-8.

Дозы препаратов и режим дозирования представлены в табл. 25-9 и 25-10.

Лечение препаратами золота называют хризоауротерапией. Первые признаки улучшения наблюдают через большой промежуток времени - иногда через 3-4 мес непрерывной хризотерапии. Ауротиопрол назначают, начиная с одного или нескольких пробных вве­дений небольших доз (0,5-1,0 мл 5% раствора) с интервалом 7 дней,

и затем переходят на еженедельное введение 2 мл 5% раствора в тече­ние 7-8 мес. Оценивают результат лечения чаще всего через 6 мес. Начальные признаки улучшения могут появляться через 6-7 нед, а иногда только через 3-4 мес. При достижении выраженного эффекта и хорошей переносимости интервалы между введениями увеличива­ют до 2 нед, а через 3-4 мес при сохранении признаков ремиссии - до 3 нед (поддерживающая терапия, проводимая практически пожиз­ненно). При появлении первых признаков обострения необходимо вернуться к более частым инъекциям. Столь же длительно применя­ют ауранофин в дозе 6 мг в сутки, разделённой на 2 приёма; некоторым больным необходимо увеличение дозы до 9 мг/сут (при неэффектив­ности в течение 4 мес), другим - только до 3 мг/сут; дозу лимитиру­ют побочные эффекты. Полные анамнестические данные о лекар­ственной аллергии, заболеваниях кожи и почек, развёрнутый анализ крови, биохимический профиль и анализ мочи, оцененные до нача­ла хризотерапии, снижают риск развития побочных эффектов. В даль­нейшем через каждые 1-3 нед необходимо повторно проводить кли­нические анализы крови (с определением содержания тромбоцитов) и общие анализы мочи. При протеинурии, превышающей 0,1 г/л, препараты золота временно отменяют, хотя иногда лаже выраженная протеинурия исчезает и на фоне проводимой терапии.

Пеницилламин для лечения ревматоидного артрита назначают в начальной дозе 300 мг/сут. При отсутствии эффекта в течение 16 нед её ежемесячно повышают на 150 мг/сут вплоть до 450-600 мг/сут. Препарат назначают натощак за 1 ч до или через 2 ч после приёма пищи и не ранее чем через 1 ч после приёма любых других JIC. Воз­можна интермиттирующая схема (3 раза в неделю), позволяющая сни­зить частоту побочных реакций при сохранении клинической эффек­тивности. Клиническое и лабораторное улучшение наступает через 1,5-3 мес, реже на более ранних сроках терапии. Отчётливый тера­певтический эффект реализуется через 56 мес, а рентгенологичес­кое улучшение - не ранее чем через 2 года. При отсутствии эффекта в течение 4-5 мес препарат следует отменить. Нередко в процессе лечения наблюдают обострение, иногда заканчивающееся спонтан­ной ремиссией, а иногда требующее увеличения дозы или 2-кратно­го приёма суточной дозы. При приёме пеницилламин а может развить­ся «вторичная неэффективность»: полученный сначгла клинический эффект сменяется стойким обострением ревматоидного процесса, несмотря на продолжающуюся терапию. В процессе лечения, кроме тщательного клинического наблюдения, необходима проводить об­щие анализы крови (включая содержание тромбоцитов) каждые 2 нед в течение первых 6 мес, в дальнейшем - 1 раз в месяц. 1 раз в 6 мес необходимо оценивать функциональные пробы печени.

Лечебный эффект хинолиновых производных развивается медлен­но: первые его признаки появляются не ранее чем через 6-8 нед от начала терапии (при ревматизме обычно на более ранних сроках - че­рез 10-30 дней, а при ревматоидном артрите, подостром и хроническом течении СКВ и других обычно на более поздних - через 10-12 нед). Максимальное действие иногда развивается только через 6-10 мес непрерывной терапии. Обычная суточная доза составляет 250 мг (4 мг/кг) хлорохина и 400 мг (6,5 мг/кг) гидроксихлорохина. При пло­хой переносимости или достижении клинического эффекта дозы уменьшают в 2 раза. Рекомендуемые низкие дозы (не более 150 мг хло­рохина и 250 мг гидроксихлорохина), не уступая по эффективности высоким, позволяют избежать развития тяжёлых осложнений. В про­цессе лечения необходимо регулярное проведение общих анализов крови. До начала терапии и затем каждые 3 мес следует проводить офтальмологический контроль с исследованием глазного дна и полей зрения, целенаправленным выявлением жалоб на нарушение зрения.

Циклофосфамид внутрь назначают после еды в суточной дозе от 2 до 2,5-3 мг/кг в 2 приёма, а в/в вводят большие дозы болюсно по интермиттирующей схеме - по 500-1000 мг/м². Иногда начинают лечение с половинной дозы. При проведении лечения по обеим схе­мам содержание лейкоцитов не должно быть ниже 4х10⁹/л. В начале лечения общий анализ крови, определение содержания тромбоцитов и анализ мочевого осадка следует проводить каждые 7-14 дней, а при достижении клинического эффекта и стабилизации дозы - каждые 3 мес.

Лечение азатиоприном начинают с пробной суточной дозы 25-50 мг в течение первой недели, увеличивая её затем на 0, 5 мг/кг каж­дые 4-8 нед, доводя до оптимальной - 1-3 мг/кг в 2-3 приёма. Пре­парат назначают внутрь после еды. Его клинический эффект разви­вается не ранее чем через 5-12 мес от начала терапии. В начале лечения лабораторный контроль (клинический анализ крови с под­счётом количества тромбоцитов) выполняют каждые 2 нед, а при по­стоянной дозе - 1 раз в 6-8 нед.

Метотрексат можно применять внутрь, в/м и в/в. В качестве ба­зисного средства чаще всего используют дозу 5-7,5 мг/нед; при при­менении внутрь эту дозу разделяют на 3 приёма и назначают через 12 ч (для улучшения переносимости). Действие метотрексата разви­вается довольно быстро - начальный эффект проявляется через 4- 8 нед, а максимальный - через 6 мес. В случае отсутствия клиничес­кого эффекта через 4-8 нед при хорошей переносимости препарата его дозу увеличивают на 2,5 мг/нед вплоть до 25 мг (предупреждение развития токсических реакций и ухудшения всасывания). В поддер­живающей дозе, составляющей 30-50% терапевтической, метотрексат можно назначать в сочетании с хинолиновыми препаратами и индометацином. Парентерально метотрексат вводят при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ или его неэффективности (не­достаточная доза или низкая абсорбция из ЖКТ). Растворы для па­рентерального введения готовят непосредственно перед введением. После отмены метотрексата, как правило, между 3-й и 4-й неделями развивается обострение заболевания. В процессе лечения каждые 3-4нед контролируют состав периферической крови, каждые 6-8 нед проводят функциональные печёночные пробы.

Применяемые дозы циклоспорина колеблются в довольно ши­роких пределах: от 1,5 до 7,5 мг/кг/сут, однако превышение дозы мг/кг/сут нецелесообразно, поскольку начиная с 5,5 мг/кг/сут час­тота осложнений увеличивается. Перед началом лечения проводят детальное клиническое и лабораторное обследования (уровень би­лирубина и активность печёночных ферментов, содержание калия, магния, мочевой кислоты в сыворотке крови, липидный профиль, об­щий анализ мочи). В процессе лечения контролируют АД и концент­рацию сывороточного креатинина. При его увеличении на 30% при­нимаемую дозу необходимо уменьшить на 0,5-1,0 мг/кг/сут; через 1 мес при нормализации уровня креатинина лечение можно продол­жать, а при его отсутствии необходимо прекратить.

Побочные эффекты и противопоказания

Базисные препараты обладают множеством побочных эффектов, в том числе и тяжёлых. При их назначении необходимо оценить ожи­даемую пользу по сравнению с возможными нежелательными реак­циями. Больного необходимо информировать о клинических симп­томах, на которые необходимо обращать внимание и о которых следует сообщать врачу.

• Побочные эффекты и осложнения при назначении препаратов зо­лота наблюдают у 11-50% пациентов. Наиболее частые - кожный зуд, дерматит, крапивница, иногда в сочетании со стоматитом и конъюнктивитом, - требуют отмены препаратов золота и назначе­ния антигистаминных JTC. При тяжёлом дерматите и лихорадке к лечению добавляют унитиол и глюкокортикоиды. Нередко появля­ется протеинурия; при потере белка более 1 г/сут препарат отменя­ют из-за опасности развития нефротического синдрома, гематурии, ХПН. Гематологические осложнения отмечаются относительно ред­ко, но требуют особой настороженности. К ним относят тромбоци- топению (потенциально смертельное осложнение), требующую от­мены препарата, назначения глюкокортикоидов, хелатирующих соединений. Отмечают также панцитопению и апластическую ане­мию; последняя также может привести к летальному исходу и тре­бует отмены препаратов золота. Редко наблюдаемый побочный эф­фект - энтероколит в сочетании с диареей, тошнотой, лихорадкой, рвотой, болями в животе. В этом случае необходимы отмена препа­ратов золота, назначение глюкокортикоидов и хелатирующих со­единений. Также к редким побочным эффектам относят холестати- ческую желтуху, панкреатит, полиневропатию, энцефалопатию, ирит, стоматит, инфильтрацию лёгких («золотое» лёгкое), для ку­пирования которых достаточно отмены препарата. Возможны из­вращения вкуса, тошнота, диарея, миалгия, эозинофилия, отложе­ния золота в роговице и хрусталике. При этих проявлениях рекомендовано врачебное наблюдение.

Побочные эффекты при применении пеницилламина наблюдают в 20-25% случаев. Чаще всего возникают нарушения кроветворения, наиболее тяжёлые из которых - лейкопения (менее 3*10⁹ л), тромбоцитопения (менее 100x10⁹л), апластическая анемия - требуют отмены пеницилламина. Возможно развитие аутоиммунных синд­ромов: миастении, пузырчатки, СКВ-подобного синдрома, синд­рома Гудпасчера, полимиозита, тиреоидита. В этих случаях следует отменить пеницилламин, при необходимости назначить глюкокор­тикоиды, иммунодепрессанты. К редким осложнениям относят фиброзирующий альвеолит, поражение почек с протеинурией бо­лее 2 г/сут и нефротическим синдромом, диктующие необходимость отмены препарата. Требуют внимания такие осложнения, как сни­жение вкусовой чувствительности, дерматит, стоматит, тошнота, потеря аппетита. Частота и тяжесть побочных реакций при приёме пеницилламина зависят как от влияния самого препарата, так и от основного заболевания.

При назначении хинолиновых препаратов побочные эффекты раз­виваются редко, поэтому необходимости отмены препарата, как правило, не возникает. Наиболее частые побочные эффекты связа­ны со снижением желудочной секреции (тошнота., потеря аппети­та, диарея, метеоризм), развитием головокружения, бессонницы, го­ловных болей, тугоухости. Очень редко возникают миопатия, кардиомиопатия (уменьшение амплитуды зубца Г, депрессия сегмента S-T наЭКГ, нарушения проводимости и аритмии), токсический психоз, судороги, исчезающие после отмены препаратов и/или сим­птоматической терапии. К редким осложнениям можно отнести лейкопению, тромбоцитопению, гемолитическую анемию и пора­жения кожи в виде крапивницы, пятнисто-папулёзных высыпаний, крайне редко синдрома Лайелла. Чаще всего необходима отмена препарата. Наиболее опасным осложнением считают токсическую ретинопатию, проявляющуюся сужением полей зрения, централь­ной скотомой, позднее ухудшением остроты зрения. Отмена пре­парата, как правило, приводит к регрессии симптоматики. К ред­ким побочным эффектам относят фотосенсибилизацию, нарушение пигментации кожи, волос, инфильтрацию роговицы. Эти проявле­ния обратимы и требуют врачебного наблюдения. Иммунодепрессанты имеют общие побочные эффекты, свойствен­ные любому препарату этой группы, в то же время существуют не­желательные эффекты, характерные для каждого отдельного иммунодепрессанта. Частота побочных эффектов при приёме циклофосфамида зависит от длительности применения и индиви­дуальных особенностей организма. Наиболее грозг ым осложнени­ем при его назначении считают геморрагический цистит с исходом в фиброз, а иногда рак мочевого пузыря. Возникает в 10% случаев. Необходима отмена препарата даже при явлениях дизурии. Алопе­цию, дистрофические изменения волос и ногтей отмечают в основ­ном при приёме циклофосфамида, они носят обратимый характер. При назначении любого иммундепрессанта возможны тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения, обычно развивающиеся мед­ленно и регрессирующие после отмены препарата. Возможны ток­сические осложнения в виде интерстициального лёгочного фиброза в ответ на приём циклофосфамида и метотрексата. Последний обус­ловливает такое редкое осложнение, как цирроз печени. Они край­не редки для азатиоприна; при их развитии необходимы отмена препарата и симптоматическая терапия. Самые частые осложнения для этой группы - нарушения функций ЖКТ: тошнота, рвота, ано­рексия, диарея, боли в животе. Выраженность этих эффектов зави­сит от дозы. Чаще всего они возникают при приёме азатиоприна. Также при назначении последнего возможна гиперурикемия, тре­бующая коррекции дозы и назначения аллопуринола. Метотрексат пациенты переносят лучше, чем другие базисные препараты, хотя частота побочных эффектов достигает 50%. Кроме вышеперечис­ленных нежелательных эффектов, возможны ослабление памяти, стоматит, дерматит, повышенная утомляемость, диктующие необ­ходимость коррекции дозы или отмены препарата. Циклоспорин по сравнению с другими иммунодепрессантами даёт меньше побочных эффектов, как отдалённых, так и возникающих непосредственно во время приёма препарата. Возможно развитие артериальной гипертензии, преходящей азотемии с дозозависимым эффектом; иногда возникают гипертрихоз, парестезии, тремор, умеренное повышение содержания в крови билирубина и активности печёночных транса- миназ. Они чаще всего появляются в начале лечения и самостоя­тельно исчезают, однако при стойких осложнениях необходима от­мена препарата. В целом появление нежелательных эффектов может существенно опережать медленно развивающееся терапевтическое действие иммунодепрессантов, что необходимо учитывать при вы­боре базисного препара

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1417 | Нарушение авторских прав