АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Основные механизмы индукции следующие

Непосредственное воздействие индуктора на регуляторную область гена, ответственного за синтез фермента. Этот механизм наиболее характерен для аутоиндукции, т. е. увеличения активности фермента, метаболизирующего ксенобиотик, под действием этого же ксенобиотика, (например, аутоиндукция в отношении цитохромов подсемейства ИВ фитонцидом чеснока диалил сульфидом, к типичным аутоиндукторам относят барбитураты).

Стабилизация молекулы изофермента вследствие образования комплекса (например, индукция изофермента цитохрома Р450 2Е1 этанолом или кетоновыми телами при голодании и сахарном диабете).

Взаимодействие молекулы индуктора со специфическими рецепторами, относящимися к классу белков-регуляторов транскрипции (индукция изоферментов цитохрома Р450 1А1, ЗА4, 2В6).

В результате индукции ферментов метаболизм ЛC - субстратов соответствующих ферментов ускоряется, фармакологическая активность, как правило, снижается. В клинической практике наиболее широко применяют рифампицин (индуктор изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, ЗА4, ЗА5-7) и барбитураты (индукторы изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, ЗА4, ЗА5-7).

Индукция ферментов барбитуратами развивается в течение не­скольких недель, а рифампицина — быстро (выявляют через 2-4 дня, наиболее выражена через 6-10 дней приёма). Индукция ферментов, вызванная рифампицином и барбитуратами, может приводить к снижению фармакологической эффективности непрямых антикоагулянтов, циклоспорина, глюкокортикоидов, кетоконазола, теофиллина, хинидина, дигитоксина и верапа- мила, поэтому для получения необходимого действия возникает необходимость в повышении доз перечисленных препаратов. Следует подчеркнуть, что при отмене индуктора ферментов метаболизма ЛC, дозу сочетаемого с ним C следует снизить.

Ингибирование ферментов метаболизма ЛC - угнетение активности ферментов метаболизма под действием ЛC и ксенобиотиков.

Основные механизмы ингибирования следующие.

Связывание ЛC (например, циметидина, флуоксетина, омепразола) с геном, регулирующим синтез определённых изоферментов цитохрома Р450.

Прямая инактивация изоферментов цитохрома Р450 или угнетение взаимодействия цитохрома Р450 с НАДФ-Н-цитохром Р450 редуктазой (например, флавоноиды).

Метаболическая конкуренция, т. е. ингибирование ЛC с высоким сродством к определённым ферментам (верапамилом, нифедипином, исрадипином, хинидином) метаболизма ЛC с более низким сродством к этим же ферментам.

Ингибирование ферментов метаболизма ЛC приводит к повыше­нию концентрации в крови ЛC — субстратов ферментов и увеличению их что может стать причиной развития нежелатель­ных лекарственных реакций. Ингибирование развивается быстрее индукции (выявляют уже через 24 ч после введения препарата). На скорость ингибирования активности фермента влияют доза ингибитора (чем она выше, тем быстрее и сильнее он действует), а также путь введения (при внутривенном введении взаимодействие развивается быстрее). Некоторые ингибиторы в больших дозах угнетают активность одновременно нескольких изоформ ферментов метаболизма (например, флуконазол в дозе 100 мг/сут угнетает активность изофермента цитохрома Р450 2С9, а в дозе 400 мг/сут — и изофермента ЗА4).

Фторхинолоны (ципрофлоксацин и, в меньшей степени, норфлоксацин) ингибируют изофермент цитохрома Р450 1А2 (основной фермент, участвующий в метаболизме теофиллина), поэто­му при сочетании этих препаратов концентрация теофиллина в крови повышается в 4-5 раз, что приводит к усилению его кардиотоксичности. При наличии в молекуле фторхинолонов радикалов в положениях N1 и С7, препятствующих связыванию с цитохромом 1А2, взаимодействие не развивается, поэтому комбинированное применение, например, ломефлоксаци- на с препаратами теофиллина не противопоказано.

Сочетание варфарина (субстрат изофермента цитохрома Р450 2С9) с сульфаниламидными препаратами (ингибиторами изофермента цитохрома Р450 2С9) приводит к усилению антикоагулянтного эффекта и повышению риска развития кровотечений.

Макролидные антибиотики ингибируют изофермент цитохрома Р450 ЗА4. По ингибирующей способности их можно раз­делить на три группы (Periti Р., 1992): сильные ингибиторы (эритромицин), умеренные ингибиторы (кларитромицин), не влияющие на активность изофермента (азитромицин). При сочетании препаратов первых двух групп с ЛC - субстратами изо­фермента цитохрома Р450 ЗА4 могут развиться нежелательные лекарственные реакции.

ЛC могут также изменять величину печёночного кровотока, «лимитрующего» метаболизм JTC с высоким печёночным клиренсом (см. главу «Клиническая фармакокинетика»). ЛC, уменьшающие величину печёночного кровотока, угнетают метаболизм и, соответственно, увеличивают биодоступность других препаратов, характеризующихся эффектом «первого прохождения через печень». Например, (3-адреноблокаторы (особенно пропранолол) вызывают через несколько дней применения торможение как собственного метаболизма, так и метаболизма лидокаина, хлорпромазина, верапамила и других ЛC.

Взаимодействие при выведении

Взаимодействие ЛC при выведении может осуществляться вследствие изменения скорости клубочковой фильтрации, канальцевой секреции или канальцевой реабсорбции.

Изменение скорости клубочковой фильтрации. Сочетание ЛC, снижающих скорость клубочковой фильтрации, с ЛC, выделяющимися преимущественно путём пассивной фильтрации, приводит к повы­шению концентрации последних в крови и развитию нежелательных лекарственных реакций. Например, фуросемид повышает концентрацию аминогликозидных антибиотиков и повышает риск их нефротоксичности. Аминогликозиды вследствие уменьшения количества функционирующих клубочков могут способствовать на­коплению в организме других ЛC, например дигоксина. Дигоксин при сердечной недостаточности по мере достижения компенсации кровообращения и увеличения скорости клубочковой фильтрации способен увеличить выведение фуросемида с соответствующим увеличением его диуретического действия.

Изменение канальцевой секреции. Некоторые ЛC активно секретируются в проксимальной части канальца нефрона. Конкурируя за активный транспорт при секреции в канальцах нефрона, одно ЛC снижает выведение и повышает содержание в организме другого препарата (табл. 5-3), что может привести к развитию клиничес­ки значимых лекарственных взаимодействий. Например, хинидин, ингибируя канальцевую секрецию дигоксина, повышает его кон­центрацию в крови в 2 раза, что может привести к кумуляции пос­леднего, а циклоспорин повышает концентрацию в крови этопозида и увеличивает риск возникновения его токсических эффектов (гемато- и нейротоксичности).

Изменение канальцевой реабсорбции. Реабсорбции подвергаются лишь неионизированные молекулы ЛC. В связи с тем, что на степень ионизации вещества большое влияние оказывает кислотность раствора, колебания рН, вызываемые другими препаратами (например, повышение рН натрия гидрокарбонатом и снижение его аскорбиновой кислотой), могут существенно изменить реабсорбцию ЛC. Так, при кислой реакции мочи возрастает выведение слабых оснований (например, морфина, кодеина), а при щелочной - слабых кислот (ацетазоламида, бутадиона, барбитуратов, сульфаниламидов, салицилатов) (табл. 5-4), что используют на практике для лечения

отравлений барбитуратами. При лечении сульфаниламидами для предупреждения развития их побочных эффектов рекомендовано щелочное питьё.

Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств

В звисимости от конечного результата фармакодинамического взаимодействия ЛC различают антагонизм и синергизм. Антагонизм - взаимодействие ЛС, приводящее к ослаблению или устранению фармакологических эффектов (отдельных или всех) одного или обоих ЛС.

Примером клинически значимого антагонистичного взаимодействия служит снижение НПВС (вследствие торможения синтеза вазодилатирующих простагландинов в почках) эффективности антигипертензивных ЛС (например, ингибиторов АПФ, диуретиков, (З-адреноблокаторов).

Синергизм - однонаправленное действие двух и более ЛC, обеспечивающее более сильный фармакологический эффект, чем у каждого ЛC в отдельности.

В результате синергичного фармакодинамического взаимодействия усиливаются основные и/или побочные эффекты. На­пример, пропранолол и верапамил оказывают отрицательные инотропное и хронотропное действия, а также угнетают атриовентрикулярную (АВ) проводимость. Поэтому при сочетании этих препаратов фармакологические эффекты усиливаются, что может быть причиной осложнений терапии. Гипогликемическое действие инсулина может значительно усилиться пероральными гипогликемическим средствами - производными сульфонил-мочевины, что иногда используют в лечебных целях, но с осторожностью, так как возможно развитие тяжёлой гипогликемии. Комбинированное применение теофиллина с агонистами (3₂-адренорецепторов оказывает более сильное бронхорасширяющее действие, чем при монотерапии этими ЛC, однако при этом повышается риск развития нарушений ритма сердца. Изменение кишечной микрофлоры, вызываемое антимикробными средствами, приводит к нарушению синтеза ими витамина К и, тем самым, потенцирует эффект антикоагулянтов непрямого действия.

Различают следующие виды синергизма.

♦ Сенситизирующее действие - усиление фармакологического эффекта одного ЛC другим ЛC, самостоятельно не вызываю­щим этого фармакологического эффекта.

♦ Аддитивное действие - фармакологическое действие комбинации ЛC сильнее, чем действие одного из компонентов, но мень­ше предполагаемого эффекта их суммы.

♦ Суммация действия - эффект комбинации ЛС равен сумме эффектов каждого из компонентов.

♦ Потенцирование результат комбинации ЛC по выраженности больше суммы эффектов каждого компонента.

В зависимости от механизма взаимодействия антагонизм и синергизм подразделяют на прямой и косвенный (непрямой).

Прямое фармакодинамическое взаимодействие осуществляется, когда оба ЛC действуют на один и тот же биосубстрат: специфические молекулы-мишени (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.), системы вторичных посредников, транспортные медиаторные системы.

Взаимодействие на уровне специфических рецепторов, например (3-адреноблокаторов и (3-адреномиметиков (например, при передозировке (3-адреноблокаторов применяют (3, -адреномиметик добутамин).

Взаимодействие на уровне систем вторичных посредников (например, цАМФ, цГМФ). Примером подобного взаимодействия служит комбинация теофиллина (тормозит активность фосфо- диэстеразы и повышает в гладкомышечных клетках бронхов содержание цАМФ) и (3₂-адреномиметиков (вследствие активации (3₂-адренорецепторов повышают активность аденилатциклазы, что также приводит к увеличению содержания цАМФ), оказыва­ющая сильное бронхорасширяющее действие.

Взаимодействие на уровне медиаторных систем. Например, совместное применение антидепрессантов - ингибиторов МАО с симпатомиметиками (например, эфедрином) приводит к резкому повышению АД, так как первые повышают содержание норадреналина в пресинаптической области, а вторые вызывают его выделение в синаптическую щель.

Косвенное (непрямое) фармакодинамическое взаимодействие реализуется в результате воздействия J1C на различные биосубстраты и может происходить на уровне эффекторных клеток, органов и функ­циональных систем.

Взаимодействие на уровне эффекторных клеток. Примером может служить взаимодействие (3-адреномиметиков (вызывают повышение содержания внутриклеточного цАМФ, активацию цАМФ- зависимых протеинкиназ и способствуют открытию мембранных медленных кальциевых каналов) и блокаторов медленных каль­циевых каналов (верапамила) в клетках синусового узла. Комби­нацию препаратов этих групп применяют для купирования тахи­кардии, вызванной приёмом (3-адреномиметиков. В результате косвенного фармакодинамического взаимодействия ослабляется антибактериальная активность бактерицидных антибиотиков (например, (3-лактамных, аминогликозидов) при их сочетании с бактериостатическими антибиотиками (например, тетрациклинами, макролидами, линкозамидами), так как первые активны в отношении бактериальных клеток в стадии роста и деления, а вторые тормозят их рост и размножение.

Взаимодействие на уровне эффекторных органов. Следует избегать применения ЛC, оказывающих токсическое действие на один и тот же орган.

Взаимодействие на уровне эффекторных функциональных систем. При фармакотерапии артериальной гипертензии для повышения эффективности терапии применяют комбинации ЛC с различными механизмами действия, например тиазидных диуретиков и ингибиторов АПФ.

Взаимодействие лекарственных средств с компонентами пищи

Компоненты пищи могут изменять как фармакокинетику, так и фармакодинамику JTC.

Фармакокинетическое взаимодействие

При приёме лекарственных препаратов внутрь их взаимодействие с компонентами пищи происходит в основном на уровне всасывания. Может возникать замедление, ускорение и нарушение всасывания лекарственного препарата в кишечнике (табл. 5-6). Например, пища замедляет развитие аналгезирующего действия ненар­котических анальгетиков, эффектов блокаторов Н, -гистаминовых рецепторов.

Влияние пищи на всасывание ЛC может быть связано с различны­ми причинами.

Влияние некоторых продуктов на рН содержимого желудка. Например, продукты, повышающие секрецию соляной кислоты в желудке (фруктовые соки, напитки, содержащие кофеин, и др.), тормозят всасывание эритромицина и пенициллинов, а повышающие рН (молоко и молочные продукты) - всасывание производных имидазола (клотримазола, кетоконазола и др.).

Образование компонентами пищи с ЛC невсасывающихся хелат- ных соединений и комплексов. Например, продукты, содержащие кальций (молоко, сыры, мороженое, йогурты и др.), угнета­ют всасывание тетрациклинов и ципрофлоксацина.

Преобладание животных жиров (способствуют всасыванию липофильных ЛC, например теофиллина) или углеводов (снижают всасывание теофиллина).

Изменение метаболизма ЛC. Так, флавоноиды сока грейпфрута ингибируют изофермент цитохрома Р450 ЗА4, поэтому при приёме 1 стакана сока клиренс нифедипина замедляется в 2 раза, что может привести к выраженной артериальной гипотензии и тахикар­дии. Индукторы изофермента цитохрома Р450 1А2 (например, брюс­сельская капуста, хорошо прожаренное мясо) ускоряют метаболизм теофиллина, поэтому при регулярном употреблении этих продуктов его эффективность снижается.

Фармакодинамическое взаимодействие

Фармакодинамическое взаимодействие ЛC с пищей может быть прямым и непрямым.

Прямое взаимодействие на уровне специфических молекул-мише­ней развивается при лечении непрямыми антикоагулянтами, действие которых связано с угнетением образования витамина К, и употреблении овощей, содержащих большое количество этого витамина (например, шпината, салата, капусты, редьки, репы, брюс­сельской капусты, спаржи). В результате эффективность непрямых антикоагулянтов снижается. Примером взаимодействия на уровне транспортных медиаторных систем может служить применение антидепрессантов - ингибиторов МАО вместе с продуктами, содержащими тирамин (сыр, соевый соус, копчённости, куриная печень, квашеная капуста, бананы, авокадо, изюм, пиво и др.) и способствующими высвобождению из симпатических нервных окончаний норадреналина, накапливающегося в них в результате угнетения активности МАО, что может привести к развитию гипертонического криза.

Непрямое взаимодействие развивается, например, при потреблении продуктов, содержащих большое количество поваренной соли (колбасы, ветчины, мясных и рыбных консервов, солёной и копчёной рыбы и др.), и антигипертензивных ЛC и приводит к снижению эффективности последних. Продукты, содержащие калий (например, сухофрукты, абрикосы, бананы, апельсины), могут способствовать развитию гиперкалиемии при применении спиронолактона, ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензиновых рецепторов.

Рекомендации по применению некоторых ЛC в зависимости от приёма пищи представлены в табл. 5-7.

Таблица 5-7. Рекомендации по применению некоторых ЛC в зависимости от приёма пищи

ЛC, которые следует принимать натощак (за 1 ч до еды или через 3 ч после еды)

Ампициллин, бисакодил, каптоприл, цефаклор, эритромицин, пенициллины, сукральфат, тетрациклины

ЛC, которые следует принимать во время еды

Ацетилсалициловая кислота (длительно), НПВС (длительно), глюкокортикоиды, гризеофульвин, итраконазол

ЛC, которые следует принимать до еды (за 30 мин)

Пероральные гипогликемические средства

Взаимодействие лекарственных средств с компонентами табачного дыма

Распространённость курения в России одна из самых высоких в мире и составляет среди мужского населения 63,2%, среди женского - 9,7% (Оганов Р. Г. и соавт., 1998). Табачный дым содержит более сотни различных химических соединений, способных изменять фармакокинетику и фармакодинамику некоторых JIC, что необходимо учи­тывать при проведении фармакотерапии у пациентов, курящих табак. Наибольшее влияние на фармакокинетику JIC оказывают полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) табачного дыма, являющиеся индукторами изоферментов цитохрома Р450 1А1 (в лёгких) и 1А2 (в печени). Фармакокинетическое взаимодействие ЛC с ПАУ в печени проявляется ускорением метаболизма субстратов этого изофермента, например теофиллина, кофеина, пропранолола, эстрадиола, некоторых психотропных препаратов (табл. 5-8) и сни

жением их концентрации в крови и, соответственно, ослаблением их действия.

• Из всех компонентов табачного дыма наиболее значимое воздействие на фармакодинамику ЛC оказывает никотин. Например, гипотензивный и антиангинальный эффекты (3-адреноблокаторов ослабляются вследствие высвобождения стимуляции никотином н-холинорецепторов мозгового слоя надпочечников и высвобождения адреналина.

Взаимодействие лекарственных средств с фитопрепаратами

Взаимодействие ЛC с фитопрепаратами изучено недостаточно. Однако врачу необходимо при проведении фармакотерапии учитывать вероятность применения пациентом и фитопрепаратов. Взаимодействие ЛС с фитопрепаратами может быть фармакокинетическим и фармакодинамическим и развиваться на различных уровнях. Примеры клинически значимых взаимодействий ЛC с препаратами лекарственных растений приведены в табл. 5-9.

Чеснок

Гинко Билоба

Примечания. ФК - фармакокинетическое взаимодействие; ФД - фармакодинамическое взаимодействие; ФАТ - фактор активности тромбоцитов; (?) - сведения не обнаружены.

Следует также учитывать, что многие фитопрепараты, особенно «таблетки для похудания», содержат слабительные лекарственные растения (сенну, сабур, крушину, жостер), поэтому при их применении вследствие усиления перистальтики кишечника возможно уменьше­ние всасывания многих JIC, а следовательно - снижение эффектив­ности фармакотерапии.

Взаимодействие лекарственных средств с алкоголем

Взаимодействие ЛC с алкоголем (спиртом этиловым) может привести к серьёзным нежелательным лекарственным реакциям. Алко­голь может вступать с ЛC как в фармакокинетическое, так и в фарма- кодинамическое взаимодействие.

• Фармакокинетическое взаимодействие ЛC с алкоголем осуществляется, в основном, на уровне метаболизма. Возможно изменение ЛC метаболизма алкоголя и, наоборот, влияние алкоголя на метаболизм ЛC.

Основной путь биотрансформации алкоголя (70-80%) - окисле­ние в печени с участием алкогольдегидрогеназы до ацетальдеги- да, превра-ающегося затем под действием ацетальдегид дегидрогеназы в ацетат, быстро «сгорающий» в цикле Кребса (5-10% алкоголя окисляется в печени с участием изофермента цитохро­ма Р450 2Е1). Ряд ЛC (например, метронидазол, хлорамфеникол, фуразолидон, цефалоспорины, клотримазол, кетоконазол) угнетает активность ацетальдегид дегидрогеназы, поэтому при при­ёме алкогольсодержащих напитков у пациентов развивается «синдром ацетальдегида», проявляющийся бурными вегетативными реакциями (покраснением лица, чувством жара, ознобом, ощу­щением стеснения в груди, затруднением дыхания, шумом в голове, сердцебиением и т.д.). При проведении фармакотерапии перечисленными JIC следует предупредить больного о недопустимости приёма напитков и лекарственных форм, содержащих алкоголь, в течение всего периода лечения и последующих 3 дней после его окончания. На развитии этого синдрома, вызванного приёмом дисульфирама (тетурама), основан один из методов лечения алкоголизма.

Влияние алкоголя на метаболизм ЛC неоднозначно. При однократном приёме в больших дозах алкоголь вызывает неспецифи­ческое ингибирование изоферментов цитохрома Р450, что, например, приводит к повышению концентрации в крови варфарина и усилению антикоагулянтного эффекта. Длительное применение алкоголя вызывает индукцию изоферментов цитохрома Р450 (особенно 2Е1), что вызывает снижение C_ss в крови, например, вар- фарина, андрогенных ЛC, анаболических стероидов, фенитоина, ослабление их эффектов и необходимость повышения дозы ЛC. С индукцией изофермента цитохрома Р-450 2Е1 связано усиление гепатотоксического действия парацетамола на фоне хронического употребления алкоголя, так как увеличивается образование гепатотоксичного метаболита N-ацетилбензохинонимина. Однократные дозы алкоголя, вызывающие торможение метабо­лизма ЛC, и режим его длительного потребления, вызывающего индукцию метаболизма JIC, сугубо индивидуальны и варьируют в широких пределах.

Фармакодинамическое взаимодействие. Наибольшее клиническое значение имеет усиление алкоголем угнетения ЦНС, вызываемого ЛC (например, наркотическими анальгетиками, трициклическими антидепрессантами, барбитуратами, бензодиазепинами, блокаторами Нгистаминовых рецепторов с седативным эффектом, гризофульвином, кетотифеном, метоклопрамидом, нейролептиками, противосудорожными препаратами). Алкоголь потенцирует гипо­тензивное действие клонидина, нифедипина, (3-адреноблокаторов, нитратов), при сочетании пречисленных препаратов (особенно клонидина) с алкоголем возможно развитие коллапса. Акололь потенцирует также антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты, тиклопидина, клопидогрела, что может привести к развитию геморрагических осложнений.

Факторы риска лекарственного взаимодействия

Основные факторы риска взаимодействия ЛC - возраст пациента, сопутствующие заболевания, полипрагмазия (необоснованное назначение большого количества ЛC), небольшая терапевтическая широта применяемых JIC.

Возраст пациента. Взаимодействия ЛC наиболее часто возникают у пожилых и новорождённых, что связано с особенностями фармакокинетики ЛC в этих возрастных группах (несовершенство процессов всасывания, метаболизма, распределения и выведения ЛC у новорождённых и возрастные изменения функций ЖКТ, печени, по­чек у пожилых).

• Сопутствующие заболевания могут повысить риск опасных взаимодействий JIC.

— При ряде заболеванияй (например, хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени, почек, ЖКТ) изменяется фармакокинетика ЛC (например, вследствие нарушения крово­снабжения органов и тканей, поражения слизистой оболочки ки­шечника, уменьшения содержания белков плазмы крови, нарушения функций почек).

— При хронических заболеваниях (например, эпилепсии, сахарном диабете, системных заболеваниях соединительной ткани, шизофрении, туберкулёзе) больные длительно принимают JIC, наиболее часто вызывающие фармакокинетические взаимодействия (например, индукторы и ингибиторы ферментов метаболизма).

• Полипрагмазия повышает риск развития опасных взаимодействий ЛC, например при одновременном назначении варфарина (метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 1А2 и 2С9), ципрофлоксацина (ингибитор изофермента цитохрома Р450 1А2) и циметидина (ингибитор изофермента цитохрома Р450 2С9) резко усиливается действие варфарина, что может привести к тяжёлым геморрагическим осложнениям.

• Небольшая терапевтическая широта (узкий терапевтический диапазон) ЛC повышает риск развития опасного фармакокинетического взаимодействия. К ЛC с узким терапевтическим диапазоном относятся антибиотики-аминогликозиды, непрямые антикоагулянты, сердечные гликозиды, противоэпилептические препараты, трициклические антидепрессанты, соли лития, некоторые противоаритмические средства, теофиллин (табл. 5-10). Даже небольшое повышение концентрации в крови одного из ЛC под действием дру­гого может привести к серьёзным нежелательным лекарственным реакциям вплоть до интоксикации. Особенно часто они возникают при применении ЛC с узким терапевтическим диапазоном в высшей терапевтической дозе. Для повышения безопасности фармакотерапии ЛC с узким терапевтическим диапазоном необходим по­стоянный контроль их C_ss.

Фармакогенетические факторы. Индивидуальные различия в фар­макологическом ответе на некоторые ЛC могут быть связаны с генетически обусловленными изменениями фармакокинетики и фармакодинамики (генетический полиморфизм) (см. главу «Клиническая фармакогенетика»). Наибольшее клиническое значение имеет генетический полиморфизм метаболизма ЛС. Носители «медленных» аллелей изоферментов цитохрома Р450 2D6, 2С9, 2С19 являются «медленными метаболизаторами» ЛС - субстратов соответствующих изоферментов, при применении которых у этих пациентов высок риск возникновения нежелательных лекарственных реакций взаимодействия с другими препаратами.

Таким образом, знание основных механизмов взаимодействия ЛС, учёт факторов риска опасных взаимодействий ЛС при проведении фармакотерапии, а также чётко отлаженная система информирова­ния о клинически значимых взаимодействиях ЛС позволяют повысить эффективность и безопасность проводимой фармакотерапии.

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ У БЕРЕМЕННЫХ, КОРМЯЩИХ МАТЕРЕЙ, НОВОРОЖДЁННЫХ И ПОЖИЛЫХ

Особенности клинической фармакологии у беременных и плода

Широкое использование ЛC при лечении беременных - объективная реальность, определяемая наблюдающимся снижением уровня здоровья женщин детородного возраста и увеличением среднего возраста первородящих. Сложность проблемы безопасности приме­нения ЛC для лечения беременных во многом определяется тем, что ЛC могут воздействовать как на формирование и функционирование половых клеток, так и на сам многоступенчатый процесс беременности (оплодотворение, имплантация, эмбриогенез, фетогенез). Несмотря на то, что ни одно ЛC не внедряют в клинику без экспериментальной оценки его тератогенности, не менее 5% всех врождённых аномалий связано с приёмом ЛC. Это связано с тем, что тератогенные эффекты ЛC у человека трудно предсказать на основании экспериментальных данных, полученных на животных (например, в экс­периментах не было выявлено тератогенности у истинного тератогена талидомида). В настоящее время около 60-80% беременных прини­мают ЛC (противорвотные, анальгетики, снотворные, седативные, диуретики, антибиотики, антациды, антигистаминные, отхаркивающие и др.). В ряде случаев из-за полипрагмазии (в среднем беремен­ная принимает четыре ЛC, не считая поливитаминов и препаратов железа) не представляется возможным определить «виновника» пороков развития. Кроме того, выявление серьёзных осложнений фармакотерапии затруднено наличием других возможных причин аномалий развития плода (например, вирусные инфекции, неблагоп­риятные факторы внешней среды, алкоголизм и др.).

На основании результатов клинического применения и экспериментальных исследований по степени риска для плода JIC подраз­деляют на категории от А (безопасные) до D (противопоказанные в период беременности), выделяют также категорию X (абсолютно про­тивопоказанные беременным) (табл. 6-1).

• ЛC категории X и возможные последствия для плода при их приме­нении представлены в табл. 6-2.

ЛC, относимые к категории D, оказывают необходимое терапевтическое действие, но предпочтение в определённых ситуациях следует отдавать ЛC с такими же фармакологическими свойствами (но не входящим в категорию D) и лишь по жизненным показаниям их можно назначить беременным (табл. 6-3).

Во внутриутробном развитии выделяют следующие критические периоды, отличающиеся повышенной чувствительностью к различ­ным факторам внешней среды, в т. ч. и воздействию ЛC.

Период предимплантационного развития бластоцисты (1-ая нед беременности). В этом периоде наблюдают максимальный риск ток­сического действия ЛC, проявляющегося чаще всего в гибели заро­дыша до установления факта беременности.

Стадия эмбриогенеза (обычно заканчивается к 8-й нед беременности) - ЛC может оказать эмбриотоксическое и тератогенное действия. В период органогенеза наиболее чувствительны первые 3-6 нед после зачатия. Тератогенного действия ЛC в этот период практически не отмечается.

Период, непосредственно предшествующий родам, ЛC, назначаемые роженице, могут изменить течение родов и снизить адап­тацию новорождённого к новым условиям существования.

Особенности фармакокинетики лекарственных средств у беременных

• Особенности всасывания. Во время беременности снижены сокра­тительная и секреторная функции желудка, что приводит к замед­лению всасывания плохо растворимых ЛC. В то же время всасы­ваемость других ЛC может повышаться в результате увеличения времени их пребывания в кишечнике в связи с ослаблением его моторики. Индивидуальные различия в адсорбции ЛC у беременных зависят от срока беременности, состояния ССС, ЖКТ и физи­ко-химических свойств ЛC.

• Особенности распределения. Во время беременности вследствие увеличения объёма циркулирующей крови (ОЦК), клубочковой фильтрации, активности печёночных ферментов могут измениться объём распределения ЛC, интенсивность их метаболизма и элиминации.

Увеличение объёма внеклеточной жидкости, ОЦК, почечного кровотока и клубочковой фильтрации, а также поступление ЛC в организм плода и амниотическую жидкость приводят к снижению концентрации некоторых ЛC в крови беременных (по срав­нению с небеременными).

Во время беременности и в ранний послеродовой период (с 15 нед беременности до 2 нед после родов) отмечено уменьшение связывания ЛС с белками плазмы, прежде всего с альбуминами, что обусловлено снижением их количества, конкуренцией за связы­вание с белками между ЛС и ненасыщенными жирными кислотами, концентрация которых во время беременности значительно возрастает. Снижение степени связывания с белками приводит к тому, что концентрация свободной фракции ЛС значительно повышается (например, диазепама - более чем в 3 раза).

• Особенности метаболизма. Во время беременности изменяется активность многих печёночных ферментов, участвующих в метаболизме ЛС (эстрогены снижают, а прогестины повышают содержание изофермента цитохрома Р450 ЗА4). При беременности снижена активность N-деметилазы и глюкуронил трансферазы, следствием чего считают, например, увеличение Т кофеина (в I триместре беременности он равен 5, 3 ч, во II-12 ч и в III-18 ч). На интенсивность печёночного метаболизма влияет также увеличение соотношения величины сердечного выброса и печёночного кровотока.

• Особенности выведения. У беременных увеличена скорость клубочковой фильтрации и возрастает реабсорбция в почечных канальцах. В поздние сроки беременности скорость почечной элиминации су­щественно зависит от положения тела. Патологически протекающая беременность вносит дополнительные изменения в фармакокинетику ЛС.

Особенности фармакокинетики лекарственных средств у плода

• Особенности всасывания. ЛС, поступившие в амниотическую жидкость, могут всосаться в ЖКТ плода, количество всосавшегося ЛС будет зависить от объёма поглощаемой амниотической жидкости (в конце беременности он равен 5-7 мл/ч). В связи с ранним появлением активности глюкуронил трансфераз в слизистой оболочке тонкой кишки конъюгаты, экскретируемые почками плода, могут реабсорбироваться, что приводит к рециркуляции некоторых ЛС и удлинению их действия на плод. Через кожу плода происходят абсорбция и экскреция водорастворимых ЛС.

• Особенности распределения.

Гидрофильные ЛС имеют больший объём распределения, а липо- фильные ЛС накапливаются в основном в последний триместр беременности.

ЛС в меньшей степени связываются с белками плазмы крови, так как в плазме крови плода содержание белков меньше, чем в кро­ви беременной и новорождённого. Кроме того, снижение белковосвязывающей способности плазмы крови беременной (конкурентные отношения с эндогенными субстратами - гормонами, свободными жирными кислотами) может оказывать значитель ное влияние на распределение ЛС в системе беременная-плод. Это ведёт к увеличению содержания свободной фракции ЛС и повышает риск поражения плода, усугубляемый особенностями его кровообращения. После прохождения через плаценту ЛС попадают в пупочную вену, 68-80% крови из которой проходит в печень через воротную вену, а около 20-40% попадает через шунт (венозный проток) в нижнюю полую вену и достигает сердца и головного мозга, минуя печень.

• Особенности метаболизма. Метаболизм ЛС у плода протекает медленнее, чем у взрослых. Активность ферментов, участвующих в микросомальном окислении ЛC, обнаруживают уже в конце I триместра, однако они более активны в отношении эндогенных ве­ществ. Органы биотрансформации ксенобиотиков у плода (в порядке убывания значимости) - надпочечники, печень, поджелудочная железа и половые железы. В процессе метаболизма некоторые ЛC окисляются до эпоксидов, обусловливающих в большинстве случаев тератогенное действие ЛC. Концентрация цитохрома Р450 в надпочечниках выше, чем в печени. Разные изоферменты цитохрома Р450 приобретают функциональную активность неодновременно, что служит причиной различающейся окислительной способности в отношении различных ЛC, относящихся иногда к одной группе веществ. Например, теофиллин подвергается метаболическим превращениям раньше и быстрее кофеина. Обнаружена уникальная способность тканей печени плода метилировать теофиллин, пре­вращая его в кофеин. Другие ферменты и ферментативные процессы у плода отстают в функциональной активности. Превалирова­ние в пренатальном периоде сульфатной конъюгации может быть следствием гормональных влияний во время беременности. Био­трансформация ЛC путём связывания с глюкуроновой кислотой ограничена, её дефицит частично компенсирует сульфатирование.

• Особенности выведения.

Главный экскреторный орган для большинства продуктов обмена плода и ЛC - плацента, при этом важный фактор, определяю­щий транспорт веществ через плаценту, - растворимость в жирах.

Второй по значению экскреторный орган - почки. К концу бере­менности моча содержит в 2-5 раз больше мочевины, креатини- на и мочевой кислоты, чем амниотическая жидкость. Экскреция ЛC почками плода зависит от развития процессов реабсорбции и секреции в канальцах почек.

Из амниотической жидкости ЛC могут попасть в ЖКТ плода и реабсорбироваться в кишечнике.

Особенности фармакодинамики лекарственных средств у плода

Вопрос о чувствительности рецепторов организма плода к ЛC изучен недостаточно. Существует мнение, что уже на самых ранних стадиях развития плода появляются рецепторы, чувствительные к действию ЛC. Выраженность действия ЛC на плод определяется ско­ростью трансплацентарного движения ЛC, сроком беременности, особенностями метаболизма в организме беременной, плода и в плаценте. Созревание рецепторов в органах плода происходит на разных сроках внутриутробного развития. Например, на сроке гестации 12-24 нед функционируют БЕТА-адренорецепторыорецепторы ещё неактивны.

Частные вопросы применения лекарственных средств у беременных

• Антимикробные средства. У плода повышен риск развития токси­ческого действия антибиотиков. На поздних сроках беременности тетрациклины в больших дозах (особенно при парентеральном вве­дении) могут вызвать у плода острую жёлтую дистрофию печени, а в небольших дозах (концентрация в пупочных сосудах составляет 50-60% содержания в крови беременной) - окрашивание в жёлтый цвет зубов ребёнка, их гипоплазию, а также замедленное раз­витие костного скелета.

Пенициллины (особенно полусинтетические) и цефалоспорины также проникают через плаценту, создавая в тканях плода терапевтическую концентрацию (токсического действия на плод при этом обычно не оказывают). Способность пенициллинов прони­кать через плацентарный барьер находится в обратной зависимости от степени связывания с белками плазмы.

Стрептомицин быстро проходит через плаценту (концентрация его в крови у плода около 50% содержания в крови беремен­ной) и может оказывать нейротоксическое (в т. ч ототоксическое) действие, вызывать различные нарушения в строении костей скелета.

В последний триместр беременности не следует назначать суль­фаниламиды (особенно длительного действия), так как они интенсивно связываются с белками плазмы, вытесняют билирубин и могут вызвать желтуху у новорождённых. Кроме того, сульфаниламиды (а также нитрофураны) могут вызвать гемолитическую анемию у детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Ко-тримоксазол может нарушить обмен фолиевой кислоты как у матери, так и у ребёнка.

Метронидазол и триметоприм не применяют в I триместре беременности из-за высокого риска эмбриотоксического действия.

При беременности можно применять при необходимости следующие противомикробные JIC:

- на 1-3-м месяце - пенициллины, цефалоспорины, линкомицин, фузидовая кислота;

- на 4-8-м месяце - пенициллины, цефалоспорины, линкомицин, фузидовая кислота, сульфаниламиды, ко-тримоксазол, нитрофураны, налидиксовая кислота;

- на последних неделях - пенициллины, цефалоспорины, линкомицин, фузидовая кислота.

Ненаркотические анальгетики при необходимости рекомендуют применять в малых дозах и кратковременно. Относительно безо­пасными считают парацетамол и малые дозы ацетилсалициловой кислоты. При использовании НПВС на поздних сроках беременности вследствие угнетения синтеза простагландинов (Пг) и, соот­ветственно, ослабления родовой деятельности возможны осложнения в виде переношенной беременности, кровотечений у плода и беременной, преждевременного закрытия боталлова протока с формированием лёгочной гипертензии. Последнее чаще вызывают сильные НПВС, например индометацин и диклофенак (табл. 6-4).

Противорвотные ЛC. Тошнота и рвота в утренние часы возникают у 80% беременных. Эти симптомы появляются обычно на 4-й неделе беременности и исчезают (чаще всего самопроизвольно) на 12-14-й неделе. Около 20% беременных продолжают испытывать тошноту и рвоту на всём протяжении беременности. Обычно необходимос­ти в лекарственной терапии этого состояния не возникает. Если же рвота приводит к выраженной дегидратации, снижению массы тела, развитию метаболического ацидоза, для беременной и плода безопаснее проведение фармакотерапии. После исключения органических заболеваний ЦНС и ЖКТ назначают пиридоксин (50-100 мг/сут), часто в сочетании с прометазином (10-25 мг/сут), метоклопрамидом (10 мг в/м или 5 мг в/в каждые 6 ч). Метоклопрамид назначают преимущественно при неукротимой рвоте и, как правило, лишь на поздних сроках беременности. Нейролептики и транквилизаторы. Хлорпромазин, в ряде случаев применяемый для лечения гестозов, проникает через плацентарный барьер (концентрация его в крови плода составляет около 50% со­держания в крови беременной), тератогенного действия не выявлено, однако может оказать гепатотоксическое действие, вызвать ре­тинопатию. При нарушениях сна беременным можно назначать

диазепам в умеренных дозах, однако на последних неделях беременности его не применяют (может вызвать угнетение дыхания у новорождённого).

Антигипертензивные ЛC назначают при повышении диастолического АД выше 90мм рт. ст. Можно применять в малых дозах метилдопу, некоторые (3-адреноблокаторы (пропранолол может у беременной повысить тонус матки, снизить сердечный выброс, вызвать гипотрофию плаценты, ay плода, проходя в неизменённом виде через плаценту, обусловить брадикардию, гипоксию, гипогликемию, гипербилирубинемию, снизить компенсаторную тахикардию в ответ на гипоксию). Введение парентерально магния сульфата беременной перед родами может привести к появлению у новорождённого снижения тонуса скелетных мышц и выраженной затор­моженности. Тиазидные диуретики способны вызвать тромбоцитопению, нарушения электролитного баланса.

Гормональные препараты. Эстрогены и прогестины не следует при­менять в первые 4 мес беременности из-за риска нарушения развития сердца и конечностей и возможности развития псевдогер­мафродитизма у мальчиков. Тератогенное действие гормональных контрацептивов описывают синдромом VACTERL (вертебральные, анальные, кардиальные, трахеальные, эзофагальные, ренальные аномалии и аномальное строение конечностей). Тератогенное действие глюкокортикоидов проявляется развитием катаракты, гипоплазии надпочечников, однако риск их побочного действия для плода несравнимо меньше пользы для беременной при тяжёлых систем­ных заболеваниях соединительной ткани или бронхиальной астме.

Препараты для наркоза, наркотические анальгетики, снотворные ЛC. Эфир, хлороформ, закись азота, проникая через плаценту, моут вызвать угнетение дыхательного центра у плода, в связи с чем их не рекомендуют использовать для обезболивания родов и при кесаревом сечении. Морфин, барбитураты, бензодиазепины также быстро проходят через плацентарный барьер, угнетают дыхательный центр плода (концентрация их в ЦНС у плода выше, чем у беременной). При злоупотреблении беременной этими препаратами они могут вызвать синдром отмены у новорождённого.

Антикоагулянты. Гепарин не проникает через плаценту и рекомен­дован для применения у беременной при необходимости. Непрямые антикоагулянты проникают через плаценту в неизменённом виде и могут вызвать кровоизлияния у плода даже при отсутствии проявлений геморрагического синдрома у беременной. В I триместре беременности непрямые антикоагулянты могут оказывают эмбриотоксическое и тератогенное действия (гипоплазия носа, укорочение рук, короткопалость, атрофия глаз, катаракта, аномалии развития костей).

• Витамины и фитопрепараты.

— Гипо- и гипервитаминозы могут привести к нарушениям развития плода. Недостаток витамина В₂ вызывает аномалии развития конечностей, расщепление твёрдого нёба, витамина А - расщепление твёрдого нёба и анэнцефалию, фолиевой кислоты - пороки развития ССС, органов зрения (микро- и анофтальмию, катаракту); витамина С (так же, как и его избыток) - прерывание беременности (гиповитаминоз С также приводит к повышению проницаемости капилляров, нарушению тканевого дыхания), витамина Е - нарушение развития эмбриона и его гибель (у ро­дившихся детей наблюдают аномалии мозга, глаз и скелетных костей).

— К лекарственным растениям, препараты которых не рекомендо­вано применять беременным в связи с содержанием в них алка­лоидов пирролизидина, обладающих тератогенным действием, относят барбарис, цимицифугу обыкновенную, дымянку аптеч­ную, можжевельник обыкновенный, ламинарию морскую, по­лынь обыкновенную, мяту болотную.

• Противосудорожные ЛC. Фенитоин в 10% случаев вызывает задерж­ку внутриутробного развития, различные нарушения строения лицевого черепа (короткий седловидный нос), аномалии сердца и половых органов, отсутствие ногтей. При беременности предпоч­тение отдают более безопасным препаратам (барбитуратам и бензодиазепинам).

• Гипогликемические препараты. При беременности предпочтение отдают инсулину. Производные сульфонилмочевины безопас­нее бигуанидов. Их приём, однако, следует прекратить за 4 дня до предполагаемых родов во избежание развития у новорождённого гипогликемии. Пероральные гипогликемические J1C у беременных применяют, если они были эффективны до беременности, если гипергликемия развилась при сахарном диабете, контролируемом ра­нее соблюдением диеты, если гипергликемия впервые выявлена во время беременности и контролируется соблюдением диеты.

Принципы фармакотерапии беременных

При назначении ЛC беременным следует учитывать следующие факторы.

• Ни одно ЛC (даже для местного применения) не следует считать абсолютно безопасным для плода, так как плацентарный барьер пропускает большинство ЛC с молекулярной массой до 1000 Д, а в ряде случаев - и более крупные молекулы за счёт пиноцитоза проницаемость плаценты возрастает до 32-35 нед беременности. Стрессовые ситуации, гестозы могут повышать проницаемость пла­центы. При сахарном диабете, преэклампсии, артериальной гипер- тензии на поздних сроках беременности происходит относительное уменьшение скорости плацентарного кровотока, что, с одной сто­роны, ограничивает поступление ЛC к плоду, с другой, - снижает их содержание в оттекаемой крови.

• Потенциальная польза от применения ЛC должна превышать потенциальный риск для беременной и плода от их побочных эффектов.

• Фармакодинамические эффекты ЛC у беременных и плода могут существенно различаться.

• Некоторые ЛС могут оказывать отсроченное неблагоприятное действие на плод.

• Изменения фармакокинетики ЛС у женщин во время беременности определяют необходимость проведения соответствующей кор­рекции разовой дозы, кратности назначения и пути введения.

• Длительность действия ЛС у плода (в т. ч. и нежелательных эффектов) существенно больше, чем у женщины, что связано с низкой скоростью их инактивации и выведения.

• На концентрацию ЛС в организме плода влияют:

— режим дозирования ЛС - разовая доза, кратность приёма, путь введения, длительность лечения;

— функциональное состояние ЖКТ, ССС, печени, почек беременной и плода, плаценты;

— физико-химические свойства ЛС - молекулярная масса, липофильность, ионизация, связывание с белками плазмы крови, распределение;

— особенности фармакокинетки ЛС в организме плода.

Женщинам детородного возраста без строгих показаний и надёжной контрацепции не следует назначать ЛС из категории X.

Особенности клинической фармакологии у лактирующих женщин

Большинство ЛС, принимаемых кормящей матерью, выделяются с молоком (см. главу «Клиническая фармакокинетика»). Часто при применении кормящей матерью ЛС, особенно длительно, с узким терапевтическим диапазоном, у детей могут развиться нежелатель­ные лекарственные реакции (табл. 6-5). Ряд ЛC (например, воздействующие на секрецию пролактина, интенсивность кровоснабжения молочной железы) могут уменьшить или даже прекратить лактацию, что, естественно, в большинстве случаев также неблагоприятно.

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1442 | Нарушение авторских прав