АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА БРОНХИАЛЬНУЮ ПРОХОДИМОСТЬ

Классификация

Бронхорасширяющие JIC по механизму действия подразделяют на следующие группы.

• Стимуляторы адренорецепторов:

— а- и Р-адреностимуляторы - эпинефрин, эфедрин (см. главу «Ле­карственные средства, повышающие тонус сосудов»);

— р, -и р₂-адреностимуляторы (неселективные) - изопреналин, орципреналин;

— |3₂-адреностимуляторы селективные короткого (сальбутамол, фенотерол, тербуталин) и длительного (формотерол, салметерол) действия.

• м-Холиноблокаторы:

— четвертичные производные атропина (ипратропия бромид, тро- вентол).

• Ингибиторы фосфодиэстеразы (метилксантины) - теофиллин.

Стимуляторы адренорецепторов

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Бронхорасширяющий эффект ЛС этой группы реализуется через стимуляцию Р₂-адренорецепторов, что приводит к активации адени- латциклазы, увеличению образования цАМФ, стимуляции работы кальциевого насоса. В результате снижается концентрация Са²⁺ в ГМК, и расслабляются мышцы бронхов.

• Препараты нового поколения Р₂-адреностимуляторов длительного действия. Салметерол взаимодействует не только с активным цент­ром Р₂-адренорецептора, но и с примыкающим к нему участком, что расширяет область контакта препарата с рецептором. Наличие кис­лородного радикала в молекуле препарата придаёт ей гибкость (по­добно шарниру) и способствует присоединению или освобождению от связи с рецептором, что позволяет избежать постоянного и дли­тельного контакта ЛC с (3₂-адренорецептором и уменьшить количе­ство побочных реакций.

• В молекуле формотерола, в отличие от гидрофильных (3₂-адренос- тимуляторов короткого действия, один фрагмент гидрофильный, а другой - липофильный, что объясняет быстрое начало и большую длительность действия.

(3₂-Адреностимуляторы вызывают расслабление гладких мышц бронхов всех калибров, повышают секрецию ионов хлора и воды в бронхиальный просвет, увеличивают мукоцилиарный транспорт, по­давляют бронхоспастические эффекты ацетилхолина, гистамина, простагландинов, серотонина, лейкотриенов, а также ингибируют высвобождение гистамина, медленно реагирующей субстанции А из тучных клеток и фактора хемотаксиса нейтрофилов, снижают содер­жание эозинофильного катионного белка в жидкости бронхоальвео- лярного лаважа.

• По эффективности бронхорасширяющего эффекта |3₂-адреностимуляторы можно расположить в следующем порядке: формотерол > салметерол > изопреналин > сальбутамол.

• По способности |3₂-адреностимуляторов блокировать транспорт белков через эндотелиальные клетки и тем самым препятствовать развитию отёка лёгких препарты можно расположить в следующей последовательности: салметерол > формотерол > сальбутамол > Р₂-адреностимуляторы короткого действия.

Р₂-Адреностимуляторы также повыша от сократимость мышц ди­афрагмы при переутомлении, оказывают положительное хроно- и инотропное действие на сердце, повышают потребность миокарда в кислороде, улучшают АВ-проводимость, увеличивают возбудимость миокарда, расширяют коронарные артерди.

• Избирательность Р₂-адреностимулирующего действия препаратов определяется соотношением доз, в которых они оказывают брон- хорасширяющее и кардиостимулирующее действия: у (3₂-адрено- стимуляторов короткого действия оно равно 1: 3-1: 5 и более, а дли­тельного действия - во много раз меньше (табл. 16-1).

При ингаляции дозированных аэрозо/ ей и сухих порошков (3₂-адреностимуляторов через различные приспособления (например, тур-

Примечания.

""Обнаружены в жировой ткани, их стимуляция сопровождается липолити- ческим действием. **Активность принята за 1.

бухалеры, дискхалеры) бронхорасширяющий эффект препаратов (особенно короткого действия) развивается быстро (табл. 16-2).

Порошок для ингаляций 0, 2 и 0, 4 мг/доза (ингалятор дозированный, цик- лохалер).

Длительность бронхорасширяющего действия препарата зависит не только от его химической структуры (например, молекула салметерола содержит более длинную, чем у сальбутамола, боковую цепочку из метиленовых групп и атома кислорода, что определяет его более высокую липофильность), но и от пути его введения.

Фармакокинетика

Всасывание при пероральном приёме. Наиболее полно всасывают­ся изопреналин, салметерол и сальбутамол (80-85%), формотерол (65%), в меньшей степени - тербуталин (25-80%).

Связь с белками плазмы крови препаратов незначительная, напри­мер у орципреналина она равна 10%, у тербуталина -14-25%. Ис­ключение составляет формотерол, 61-65% дозы которого связывает­ся с белками плазмы крови (из них 53% - с альбуминами).

Биодоступность изопреналина низкая (менее 10%), так как он бы­стро и полностью метаболизируется в кишечной стенке и печени под воздействием ферментов КОМТ и МАО (эффект первого прохожде­ния). У формотерола, сальбутамола и тербуталина при пероральном приёме она составляет 30-50%, у орципреналина и тербуталина — несколько больше.

• При ингаляции [3-адреностимуляторов больной, как правило, про­глатывает 85-95% дозы препаратов, и они, как и при приёме внутрь, подвергаются пресистемному метаболизму. Например, после ин­галяции тербуталина до еды биодоступность равна 10-15%, после еды - 6-10%.

Пик концентрации в крови тербуталина при пероральном приме­нении достигается через 1-4 ч, формотерола - через 0,5-1 ч.

• Отсутствует зависимость между концентрацией препаратов в крови и длительностью их бронхорасширяющего действия. Например, период полувыведения после внутривенного болюсного введения сальбутамола равен 15 мин, а длительность бронхорасширяющего действия - более 3 ч (при этом препарат в плазме крови не опреде­ляется). При длительном пероральном приёме сальбутамола или тербуталина 2 раза в сутки в лекарственных формах с медленным высвобождением вещества бронхорасширяющее действие проявля­ется при их низких концентрациях в плазме крови.

Скорость и характер метаболизма (3₂-адреностимуляторов зависят от способа введения.

• При внутривенном введении 50-60% изопреналина, сальбутамола и тербуталина выводится в неизменённом виде, при перораль­ном - в основном в виде метаболитов.

Основные метаболиты изопреналина [3-метоксиизопреналин (14%) и конъюгированный сульфат (30%)] и сальбутамола [конъюгированные сульфаты (42%), из них основной - эфирный суль­фат сальбутамола] выводятся с мочой (30%) и жёлчью (1%).

• Салметерол при пероральном приёме в дозе 1 мг выводится в ос­новном в виде метаболитов в течение 72 ч с жёлчью (60%) и мочой (20-21%).

• Метаболиты формотерола (фенольные и алифатические О-глюкурониды) быстро выводятся с мочой (76%) и жёлчью (33%). Почечный клиренс препарата составляет 150 мл/мин.

• Некоторые метаболиты [3-адреностимуляторов обладают фарма­кологической активностью, например 3-метоксиизопреналин - (3-адреноблокирующей, эфирный сульфат сальбутамола - (3-адреностимулирующей.

Т (3-адреностимуляторов представлен в табл. 16-3.

Микрокинетика р₂-адреностимуляторов

Под микрокинетикой понимают особенности механизмов взаи­модействия ЛC с молекулами-мишенями. Длительность действия Р₂-адреностимуляторов зависит от размера молекулы и её химичес­ких свойств.

• Молекула сальбутамола небольшой длины (11 ангстрем) и гидро­фильна, поэтому он легко растворяется в жидкости, покрывающей эпителий бронхов, быстро (в течение нескольких минут) связыва­ется с рецепторами, но сравнительно быстро «вымывается» из свя­зи с ними. Это объясняет быстрое начало и небольшую (4-6 ч) дли­тельность действия препарата.

• Формотерол обладает гидрофильностью и умеренной липофильно- стью. Действие препарата начинается в первые минуты (т.е. как сальбутамола), что позволяет применять его для купирования при­ступов бронхиальной астмы. Однако в связи с липофильными свой­ствами препарат проникает в более глубокий гидрофобный слой клеточной мембраны, откуда постепенно выделяется и повторно вза­имодействует с рецептором. Это объясняет большую (до 12 ч) дли­тельность действия формотерола, причём, чем выше концентрация препарата в области рецепторов (соответственно количество «депо­нированных» молекул), тем более длительное действие он оказывает.

• Молекула салметерола длинная (25 ангстрем), её липофильность в 10 тыс раз больше, чем у сальбутамола. Поэтому салметерол практи­чески не задерживается в жидкости на поверхности эпителия дыха­тельных путей, а сразу «депонируется» в мембране клетки, в связи с чем взаимодействие препарата с рецептором (и начало действия) на­чинается приблизительно через 30 мин после ингаляции Активный центр препарата многократно связывается с рецептором (обратимое и неконкурентное связывание), что и определяет большую (более 12 ч) длительность действия, причём не зависящую от дозы препарата.

(3₂-Адреностимуляторы могут иметь свойства полных (фенотерол и формотерол) или частичных (сальбутамол и салметерол) агонистов, однако это не влияет на клиническую эффективность этих пре­паратов.

Показания к применению и режим дозирования

(З-Адреностимуляторы применяют при бронхиальной астме (пре­параты короткого действия - для купирования обострений, а длитель­ного действия - для профилактики приступов удушья, особенно ноч­ных), хроническом обструктивном бронхите, для лечения больных с нарушением АВ-проводимости (изопреналин сублингвально), в каче­стве кардиотонических средств при противопоказаниях к приёму сер­дечных гликозидов (например, при кардиогенном шоке, нормоволемической форме септического шока со снижением сердечного выброса и высоким ОПСС), при длительном спазме сосудов головного мозга, угрозе преждевременных родов или самопроизвольного выкидыша.

Дозы и режимы дозирования препаратов представлены в табл. 16-2.

Побочное действие и противопоказания

Наиболее распространённые побочные эффекты препаратов этой группы - тахикардия, тремор, головные боли. Частота возникнове­ния и интенсивность побочного действия эффектов зависят от се­лективности действия препаратов на рецепторы, дозы и способа вве­дения. После ингаляции терапевтических доз Р₂-адреностимуляторов побочные эффекты минимальны, при применении неселективных {3,- и Р₂-адреностимуляторов наиболее часто развиваются тахикардия и тремор (у 30%), реже - аритмии, гипокалиемия, учащение присту­пов стенокардии. При приёме Р₂-адреностимуляторов возможно по­вышение концентрации свободных жирных кислот и глюкозы в кро­ви. При тяжёлом течении бронхиальной астмы (3₂-адреностимулято- ры могут вызывать резкое снижение парциального давления кисло­рода в крови (в результате нарушения соотношения вентиляция/пер­фузия). При применении [3₂-адреностимуляторов иногда возможно развитие тошноты, рвоты, запора, деструкции мерцательного эпите­лия СЛИЗИСТОЙ оболочки 6nOH\OR

При длительном применении (3-адреностимуляторов к ним раз­вивается резистентность, после перерыва в приёме препаратов их бронхорасширяющее действие восстанавливается. Снижение эффективности [3-адреностимуляторов и, как следствие, ухудшение бронхиальной проходимости связаны с десенситизацией (3₂-адренорецепторов и уменьшением их плотности вследствие длительного воздействия агонистов, а также с развитием синдрома «рикошета», характеризующегося резким бронхоспазмом. Толеран­тность к препаратам чаще развивается при ингаляционном пути вве­дения. Синдром «рикошета» вызван блокадой (3₂-адренорецепторов бронхов продуктами метаболизма и нарушением дренажной функ­ции бронхиального дерева из-за развития синдрома «замыкания лёгких». Резкое ухудшение бронхиальной проходимости может при­водить к развитию «немого лёгкого» вследствие закупорки бронхи­ального дерева вязким секретом.

Абсолютное противопоказание к применению [3-адреностимуля­торов - повышенная чувствительность к препарату, относительные противопоказания - артериальная гипертензия, стенокардия, гипер- тиреоз, тахиаритмии.

Лекарственное взаимодействие

Сочетание (3-адреностимуляторов с м-холиноблокаторами или теофиллином усиливает и удлиняет их бронхорасширяющее действие. Глюкокортикоиды повышают чувствительность рецепторов к (3-ад- реностимуляторам.

Выбор препарата

[З-Адреностимуляторы короткого действия в дозированных аэро­золях и в виде сухого порошка для ингаляций служат средством выбора для купирования приступов бронхиальной астмы любой формы. При ночных приступах бронхиальной астмы предпочтитель­нее применение (3₂-адреностимуляторов длительного действия, в том числе и препаратов с замедленным высвобождением сальбутамола. Больным с сопутствующими заболеваниями ССС рекомендовано на­значение селективных Р₂-адреностимуляторов.

При парентеральном введении (3₂-адреностимуляторы оказывают влияние и на мелкие бронхи, что особенно важно при тяжёлой сте­пени бронхиальной обструкции, особенно сопровождающейся зат­руднением эвакуации вязкого секрета из просвета дыхательных пу­тей и набуханием слизистой оболочки бронхов.

Для купирования тяжёлых приступов эффективна ингаляция ра­створа сальбутамола (2, 5-5 мг) с помощью небулайзеров.

м-Холиноблокаторы

Из-за множества системных побочных эффектов атропина в насто­ящее время в качестве бронхорасширяющих препаратов используют его четвертичные производные, неселективные блокаторы м₂- и м₃- холинорецепторов - ипратропия бромид и тровентол. Препараты вы­пускают в виде дозированных аэрозолей или растворов для ингаляции.

Основные фармакодинамические эффекты и фармакокинетика

По бронхорасширяющему действию ипратропия бромид в 10 раз сильнее атропина. После однократной ингаляции 80 мкг (2 вдоха) тровентола или 40 мкг (2 вдоха) ипратропия бромида действие начи­нается через 20-40 мин, достигает максимума через 60 мин и про­должается в течение 5-6 ч.

В отличие от атропина, в дозах, оказывающих бронхорасширяющее действие, эти препараты не проникают в ЦНС, в меньшей сте­пени тормозят секрецию слюнных желёз, не оказывают влияния на двигательную активность мерцательного эпителия трахеи и не изме­няют АД и ЧСС. Тровентол обладает слабыми адреноблокирующим, антигистаминным и антисеротониновым свойствами.

При концентрации препарата в крови ниже 10 нг/мл не выявлено значительных изменений ЧСС, в то время как бронхорасширяющее действие отмечено при концентрации 3 нг/мл.

Проглатываемая часть аэрозолей ипратропия бромида и тровен­тола плохо всасывается из ЖКТ, поэтому системные холиноблокиру- ющие эффекты не развиваются.

Фармакокинетика ипратропия бромида

• После однократной ингаляции (2 вдоха по 20 мкг) максимальную концентрацию препарата в плазме крови (во много раз ниже, чем после приёма внутрь) отмечают через 0,5-2ч, при внутривенном, внутримышечном и пероральном применении в дозе 10 мг - через 5, 15 и 80 мин соответственно.

• Объём распределения при введении в той же дозе в/в составляет 50л, перорально - 83л, биодоступность - 90% и 6% соответственно.

• Т, _/2 ипратропия бромида варьирует в пределах от 3,2 до 3,8 ч.

• Ипратропия бромид подвергается биотрансформации в печени, 1/2 дозы выводится с жёлчью в течение 24 ч, метаболиты и неболь­шая часть неизменённого вещества экскретируются также почка­ми. Препарат не секретируется с молоком.

Показания к применению и режим дозирования

Показаниями к применению м-холиноблокаторов являются хро­нический обструктивный бронхит и бронхиальная астма. Режим до­зирования 2-4 вдоха аэрозоля ипратропия бромида (4080 мкг) или тровентола (80-160 мкг) 3-4 раза в сутки. Для купирования присту­па бронхиальной астмы раствор ипратропия бромида для ингаляций можно вдыхать через небулайзер.

Побочное действие и противопоказания

Побочные действия ипратропия бромида и тровентола - сухость во рту, редко диплопия. Противопоказания к назначению закрытоугольная глаукома. Следует соблюдать осторожность при назначе­нии больным, страдающим гиперплазией предстательной железы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (производные метилксантина)

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Метилксантины вызывают увеличение концентрации цикли­ческих нуклеотидов в миофибриллах вследствие блокады фермен­тов фосфодиэстеразы типов III, IV и V в ГМК бронхов. Циклический 3, 5-АМФ (цАМФ) стимулирует работу кальциевого насоса, снижает­ся концентрация внутриклеточного Са²⁺ и, как следствие, развива­ется бронходилатация. Препараты этой группы также тормозят выс­вобождение медиаторов воспаления из тучных клеток, моноцитов, эозинофилов и нейтрофилов (содержат фосфодиэстеразу типа IV), тормозят агрегацию тромбоцитов (содержат фосфодиэстеразу ти­пов III и IV).

Теофиллин также блокирует аденозиновые рецепторы (А_р А₂, Р,), устраняя вызываемые аденозином сокращение ГМК дыхательных путей, увеличение высвобождения гистамина из клеток лёгких, тор­можение высвобождения катехоламинов из нервных окончаний. В опытах in vitro установлено, что эффекты аденозина препарат уст­раняет уже в концентрации 10-30 мкг/мл.

Теофиллин вызывает широкий спектр фармакологических эф­фектов.

• Улучшение бронхиальной проходимости вследствие снятия бронхоспазма, стабилизации мембран тучных клеток, торможения выс­вобождения медиаторов анафилактических реакций, стимуляции мукоцилиарного клиренса.

• Слабое диуретическое действие вследствие увеличения почечного кровотока и снижения канальцевой реабсорбщии Na⁺.

• Увеличение коронарного кровотока, обусловленное расширением коронарных сосудов.

• Увеличение силы и частоты сердечных сокращений, связанное с рефлекторной реакцией на снижение ОПСС и прямой стимуляци­ей миокарда.

• Снижение давления в малом круге кровообращения вследствие рас­ширения артериол и венул и уменьшение лёгочного сосудистого сопротивления.

• Возбуждение дыхательного центра, повышение сократимости ды­хательных мышц, особенно диафрагмы.

• Усиление вентиляции лёгких в условиях гипокалиемии и при рас­стройствах дыхания по типу Чейна-Стокса.

• Расширение внепечёночных жёлчных путей.

• В связи с тем, что препарат одновременно расширяет сосуды боль­шого круга кровообращения и возбуждает сюсудодвигательный центр продолговатого мозга, его влияние на АД вариабельно.

Теофиллин плохо растворим в воде, что затрудняет его паренте­ральное применение. Поиски веществ, повышающих его раствори­мость, привели к созданию аминофиллина, содержащего теофиллин (80%) и этилендиамин (20%). Большое распространение получили также пероральные пролонгированные препараты теофиллина, на­пример теопэк, теотард, спофиллин ретард.

При приёме внутрь аминофиллин хорошо всасывается, его кон­центрация в плазме крови зависит от дозы и функционального со­стояния печени (табл. 16-4).

Теофиллин - слабое основание, быстро распределяется в пери­ферических тканях. Метаболизм теофиллина имеет значительную индивидуальную вариабельность. 85-90% дозы метаболизируется в печени при участии ферментов микросомального окисления (изо- фермент цитохрома Р₄₅₀ - 1А₂) и ксантиноксидаз. 65% введённой до­зы теофилллина связывается с белками плазмы крови; при циррозе печени этот показатель равен 29-37%. Почками выводится 90% до­зы в виде метаболитов и 10% в неизменённом состоянии. Основные метаболиты теофиллина - 1, 3-диметилмочевая кислота (44,3%), 3-метилксантин (12,9%) и 1-метилмочевая кислота (24%). В про­цессе деметилирования образуется 3-метилксантин, в процессе окис­ления - мочевая кислота. Из метаболитов фармакологической ак­тивностью обладает 3-метилксантин (30-50% эффективности тео­филлина). При печёночной и почечной недостаточности возможна кумуляция теофиллина в организме. Общий клиренс препарата у взрослых, не курящих табак, составляет 0,65 мл/кг/мин, у детей 4-17 лет - 1,4 мл/кг/мин, 1-4 лет - 1,7 мл/кг/мин (табл. 16-5).

Концентрация теофиллина в мокроте и слюне соответствует кон­центрации его свободной фракции в плазме крови. Объём распреде­ления составляет 0,5 л/кг (0,3-0,7 л/кг), он увеличивается при цир­розе печени, а также у пациентов пожилого возраста.

Теофиллин имеет небольшую широту терапевтического действия. Оптимальный терапевтический эффект (противовоспалительный и бронхорасширяющий) достигается при концентрации препарата в сыворотке крови в пределах 5-20 мкг/мл. При повышении концент­рации теофиллина на 1 мкг/мл наблюдается увеличение объёма фор­сированного выдоха за 1 с (ОФВ на 2,5% по отношению к исходно­му. При введении 1 мг/кг теофиллина его концентрация в сыворотке крови равна 2 мкг/мл, при концентрации выше 20 мкг/мл повышает­ся вероятность развития побочных эффектов.

Теофиллин проникает через плацентарный барьер и содержится в крови плода в такой же концентрации, что и в крови беременной; препарат проникает в грудное молоко. В слюне концентрация тео­филлина составляет 50-70% содержания его в плазме крови.

Приём водно-спиртовых растворов аминофиллина внутрь по­вышает всасываемость теофиллина, при этом концентрация его в сыворотке крови и терапевтический эффект близки к таковым при внутривенном введении. Из ректальных суппозиториев теофиллин всасывается частично, медленно и непостоянно. При внутривенном введении аминофиллина концентрация теофиллина в крови снижа­ется до 5 мкг/л к концу 1 ч, через 7 ч препарат в крови отсутству­ет. При приёме пролонгированных препаратов теофиллина в сыво­ротке крови его обнаруживают через 2 ч, С_тах отмечают в течение 4-8 ч, а через 12 ч концентрация теофиллина составляет 20-30% максимальной.

Показания к применению и режим дозирования

Показания к применению теофиллина - бронхиальная астма, хро­нический обструктивный бронхит, лёгочная гипертензия, расстрой­ства дыхания (синдром Чейна-Стокса), мигрень, нарушения мозго­вого кровообращения.

Аминофиллин (в/в) - препарат выбора для купирования острой тяжёлой бронхиальной обструкции.

Если больной не принимал препарат теофиллина, аминофиллин вводят в ударных (5,6 мг/кг в течение 30 мин) и поддерживаю­щих (0,9 мг/кг в течение 3,5 ч) дозах в/в капельно.

Если больной принимал препарат теофиллина, дозу аминофил- лина следует снизить на 50% и более.

Пероральные пролонгированные препараты теофиллина (таблетки или капсулы, содержащие микрокапсулированый теофиллин в до­зах 100, 200 и 300 мг) - средства выбора для лечения больных с ноч­ными приступами бронхиальной обструкции, а также для длитель­ного лечения тяжёлой обструкции дыхательных путей и лёгочной гипертензии.

При хронической обструкции дыхательных путей лечение начи­нают с малых доз, постепенно их повышая (при отсутствии по­бочных эффектов) до достижения желаемого результата. Напри­мер, в 13-й дни лечения назначают 200-400 мг/сут, на 4-6-й дни - 400-600 мг/сут, на 7-9-й дни - 600-800 мг/сут и выше (не более 1000-1200 мкг/сут).

При необходимости концентрацию теофиллина в сыворотке кро­ви определяют через 4 ч после очередного приёма (при усло­вии, что режим дозирования не изменяли в течение 3 предше­ствующих дней).

Побочное действие и противопоказания

Побочное действие. Характер и выраженность побочных и токси­ческих эффектов теофиллина зависят от его концентрации в плазме крови. При концентрации 15-20 мкг/мл побочные эффекты тео- филлина подобны таковым кофеина: преходящая тошнота, сердце­биение, тремор, головная боль, головокружение и нарушение сна. Эти эффекты чаще развиваются на ранних стадиях применения теофил- лина; при длительном приёме к ним развивается резистентность. При концентрации 20-35 мкг/мл развиваются выраженная тахикардия, тахиаритмия, гипервентиляция лёгких, обострение язвенной болез­ни желудка и двенадцатиперстной кишки (вследствие усиления же­лудочной секреции), бессонница, беспокойство, возбуждение, голов­ная боль, тошнота и рвота (вследствие раздражения триггерной зоны или самого рвотного центра и местного раздражающего действия на слизистую оболочку желудка), судорожные приступы. При кон­центрациях выше 35 мкг/мл развиваются симптомы гипоксии мозга, заторможенность, судороги, аритмии сердца, сердечно-лёгочная не­достаточность.

Противопоказания - выраженная артериальная гипотензия, пароксизмальная тахикардия, частая желудочковая экстрасистолия, ос­трый инфаркт миокарда, распространённый атеросклероз, судорож­ные припадки в анамнезе.

Лекарственное взаимодействие

Теофиллин фармацевтически несовместим с солями кальция, алкалоидами и дибазолом; инактивирует бензилпенициллина натри­евую соль; с амидопирином, анестезином, дифенгидрамином, ни­котиновой и аскорбиновой кислотами образует гигроскопичные соединения.

Фармакокинетическое взаимодействие особенно выражено при сочетании теофиллина с ингибиторами и индукторами микросомаль- ного окисления (см. Приложение, табл. 2).

Фторхинолоны удлиняют Т_1/2 теофиллина: ципрофлоксацин > норфлоксацин > офлоксацин > спарфлоксацин.

Изопреналин при парентеральном введении увеличивает систем­ный клиренс теофиллина, а он в свою очередь увеличивает общий клиренс препаратов лития. При сочетании теофил/ ина и пиридок- сина содержание последнего в крови снижается.

Теофиллин потенцирует действие диуретиков (увеличивает клубочковую фильтрацию и уменьшает канальцевую реабсорбцию Na⁺), потенцирует бронхорасширяющее действие (3-адреностимуляторов. Эфедрин повышает токсичность теофиллина.

Алгоритм выбора бронхорасширяющих лекарственных средств

• Для купирования редких приступов бронхоспазма любого генеза обычно назначают ингаляции Р-адреностимуляторов короткого действия.

• Для купирования и профилактики приступов бронхоспазма при­меняют комбинированные бронхорасширяющие препараты в ин­галяциях, например ипратропия бромид + фенотерол (беродуал, беродуал Н), фенотерол + кромоглициевая кислота (дитек). Брон- хорасширяющее действие беродуала после однократной ингаляции начинается через 15 мин, достигает максимума через 1-2 ч и про­должается 6 ч (дитека - до 5-6 ч).

• При учащении приступов (1-2 в неделю) или появлении ночных при­ступов удушья, даже редких (1-2 раза в месяц), назначают Р₂-адре- ностимуляторы длительного действия или пролонгированные пре­параты теофиллина. В дальнейшем [3₂-адреностимуляторы короткого действия применяют лишь для купирования приступов удушья при любой тяжести бронхиальной астмы, а Р₂-адреностимуляторы дли­тельного действия и препараты теофиллина (в виде монотерапии, а чаще в сочетании, например, с ингаляционными глюкокортикоидами, кромоглициевой кислотой) - для профилактического лечения.

• Для купирования тяжёлых приступов бронхиальной астмы и астма­тического статуса Р₂-адреностимуляторы (сальбутамол, фенотерол), ипратропия бромид + фенотерол примеряют через небулайзеры.

• Внутривенно аминофиллин можно применять для купирования тя­жёлых и затянувшихся приступов удушья (астматического статуса).

• м-Холиноблокатор или его комбинация с Р₂-адреностимулятором (например, ипратропия бромид + фенотерол) в виде ингаляций из дозирующего баллончика или в виде раствора через небулайзер чаще применяют при хроническом обструктивном бронхите. При этом заболевании возможно также применение Р₂-адреностимуляторов длительного действия и препаратов теофиллина.

Контроль за эффективностью и безопасностью

1. Оценка динамики клинического состояния: купирование при­ступа удушья, начало и длительность улучшения функции внешне­го дыхания, отхождение мокроты, уменьшение одышки; данные физикального обследования больных и лёгочных функциональных тестов после однократного и длительного применения ЛC.

2. Коррекция режима дозирования теофиллина по его концентра­ции в сыворотке крови. Для длительного эффективного и безопасно­го лечения препарат назначают в суточной дозе, необходимой для создания C_ss в пределах 5-15 мкг/мл.

3. Для правильного выбора бронхорасширяющего препарата и оценки его эффективности проводят фармакологическую пробу с (3₂-адреностимулятором (для определения характера и степени обра­тимости обструкции дыхательных путей). Наиболее простой и дос­тупный метод - оценка изменения ОФВ, до и после однократной ин­галяции Р₂-адреностимулятора.

• Увеличение ОФВ, более чем на 12% свидетельствует о положитель­ном бронхорасширяющем действии препарата и наличии обрати­мого компонента (спазма гладких мышц бронхов) бронхиальной обструкции.

• Увеличение ОФВ, на 20% и более - показатель полной обратимос­ти бронхиальной обструкции.

• Чрезмерное увеличение ОФВ, (на 30% и более) свидетельствует о вы­раженной гиперреактивности бронхов и необходимости назначения препаратов с противовоспалительным механизмом действия (инга­ляционных глюкокортикоидов, кромоглициеной кислоты, недокро- мила) или же увеличения дозы ингаляционных глюкокортикоидов.

• Изменение ОФВ, менее чем на 12% - показатель необратимости обструкции, причиной которой могут быть отёк слизистой оболоч­ки бронхов, наличие в просвете бронхиального дерева вязкой мок­роты или наличие деструктивных изменений бронхолёгочной сис­темы. В этом случае также необходимо изменить тактику терапии и назначить противовоспалительные (чаще ингаляционные глюкокортикоиды), муколитические средства.

4. Для более детальной оценки эффективности бронхорасширяющих средств используют бодиплетизмографию (общую плетизмогра­фию тела, т. е. измерение и запись изменений объёма части органа, органа или всего тела), позволяющую дополнительно оценить вен­тиляционную функцию лёгких.

5. При длительном лечении бронхорасширлющими препаратами также необходимо проводить динамический контроль ФВД с исполь­зованием лёгочных функциональных тестов с фармакологической пробой на любой (3₂-адреностимулятор или м-холиноблокатор.

• Увеличение ОФВ, с приближением к должному ОФВ, и снижение обратимости обструкции (по приросту ОФВ,) свидетельствуют о положительном эффекте лечения.

• При обратной динамике ОФВ, или отсутствии реакции на лекар­ственную пробу с Р₂-адреностимулятором (необратимость обструк­ции) необходимо пересмотреть тактику лечения (как правило, ре­шают вопрос о назначении или увеличении дозы ингаляционного глюкокортикоида, кромоглициевой кислоты, недокромила, Р₂-ад- реностимулятора длительного действия или теофиллина).

• Оценка эффективности м-холиноблокаторов у больных хроничес­ким обструктивным бронхитом затруднительна, так как у этих боль­ных чаще выявляют необратимость обструкции дыхательных путей при низких значениях ОФВ,. Поэтому необходимо длительное (мно­голетнее) лечение больных м-холиноблокаторами с динамическим контролем за величиной ОФВ и проведением фармакологической пробы с Р₂-адреностимулятором. Улучшение клинического течения, появление обратимости обструкции и отсутствие тенденции к про­грессирующему снижению ОФВ, (не более 40 мл/год) свидетель­ствуют о положительном эффекте препаратов. То же самое отно­сится и к длительному применению препаратов теофиллина или Р₂-адреностимуляторов длительного действия.

6. Метод пикфлоуметрии даёт возможность больному ежедневно (утром и вечером) самостоятельно контролировать (и записывать в дневнике) пиковый обьём форсированного выдоха - показатель, тес­но коррелирующий с величиной ОФВ. Постоянный контроль за этим показателем помогает оценивать состояние и оптимизировать фар­макотерапию.

7. Параллельно исследованию ФВД в лечебном учреждении необ­ходимо проводить контроль за состоянием ССС, концентрацией глю­козы, калия и ТГ в крови.

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 2350 | Нарушение авторских прав