АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ОТХАРКИВАЮЩИЕ И ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Образование бронхиального секрета - одно из обязательных ус­ловий нормального функционирования бронхиального дерева. Брон­хиальный секрет сложен по составу, является продуктом секреции бронхиальных желёз, транссудации компонентов плазмы, метаболиз­ма подвижных клеток и вегетирующих микроорганизмов, обмена лё­гочного сурфактанта. По физико-химической структуре бронхиаль­ный секрет представляет собой многокомпонентный коллоидный раствор, состоящий из двух фаз - растворимой и нерастворимой. В растворимой фазе содержатся электролиты, сыворот очные компонен­ты, локально секретируемые белки, БАВ, ферменты и их ингибито­ры. Нерастворимая фаза (гель) имеет фибриллярную структуру и об­разуется преимущественно вследствие местно синтезируемых макромолекулярных гликопротеиновых комплексов муцинов.

Важнейший механизм, обеспечивающий санацию дыхательных путей, - мукоцилиарный транспорт. Скорость продвижения слизи у здорового человека колеблется от 4 до 20 мм/мин.

Если перистальтические движения мелких бронхов и деятельность реснитчатого эпителия крупных бронхов и трахеи не обеспечивают необходимого дренирования, возникает кашель, физиологическая роль которого состоит в очищении дыхательных путей от инородных веществ, попавших извне или образованных эндогенно. При нару­шении бронхиального дренирования кашель становится важным ком­понентом защитной реакции, в этом случае показано назначение от­харкивающих средств.

Классификация, механизм действия, основные фармакодинамические эффекты

JIC, усиливающие выделение мокроты, подразделяют на следую­щие группы.

• Собственно отхаркивающие J1C.

— Отхаркивающие средства рефлекторного действия (препараты тер­мопсиса, истода, алтея, солодки, ипекакуаны, натрия бензоат, терпингидрат, ликорин, эфирные масла, например терпеновое, эвкалиптовое и тимоловое). ЛC этой группы при приёме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы сли­зистой оболочки желудка, что приводит к возбуждению рвотного центра продолговатого мозга и рефлекторному усилению секреции бронхиальных желёз. Действие этих препаратов непродолжитель­но, а повышение разовой дозы вызывает тошноту и в ряде случа­ев рвоту, поэтому необходимы частые приёмы этих ЛC (каждые 2-4 ч). Действующее начало отхаркивающих средств раститель­ного происхождения - алкалоиды и сапонины. J1C этой группы способствуют разжижению слизи из-за увеличения транссудации плазмы, усилению моторной функции бронхов и повышению активности мерцательного эпителия. Эфирные масла в малых дозах вызывают гиперемию слизистой оболочки бронхов и по­вышение секреции бронхиальных желёз, а в высоких дозах — су­жение сосудов слизистой оболочки бронхов и уменьшение сек­реции слизи.

— Отхаркивающие средства резорбтивного действия (натрия йодид, калия йодид, аммония хлорид, натрия гидрокарбонат) увеличи­вают бронхиальную секрецию, вызывают разжижение бронхиаль­ного секрета и тем самым облегчают откашливание. Йодсодержащие препараты также стимулируют расщепление белков (через 20—30 мин после приёма калия йодида йод обнаруживают в сек­рете бронхиальных желёз). Побочные действия калия йодида — ощущение заложенности носа, насморк, слезотечение.

• Муколитические (секретолитические) препараты.

— Протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, химопсин, рибонуклеаза) разрушают пептидные связи гликопротеидов, уменьшая тем самым вязкость и эластичность мокроты. Эффек­тивны при затруднении откашливания слизистой и гнойной мок­роты. В настоящее время их применяют редко в связи с тем, что они могут вызвать аллергические реакции с развитием бронхоспазма.

— Производное цистеина ацетилцистеин расщепляет дисульфидные связи между мукопротеиновыми комплексами слизи и тем самым снижает вязкость и эластичность бронхиального секрета, а так­же синтез гликопротеидов в эпителии бронхов. При использова­нии в виде аэрозоля (по 3-5 мл 20% раствора 2-3 раза в сутки) оказывает сильное и быстрое действие. Однако у тяжёлых ослаб­ленных больных, не способных активно откашливать мокроту, применение ацетилцистеина может привести к её накоплению в просвете бронхов и развитию острой дыхательной недостаточно­сти. В таких случаях необходимы активная аспирация мокроты и позиционный дренаж.

К препаратам нового поколения относят мукорегуляторы, произ­водные алкалоида визицина, - бромгексин и амброксол. Отхар­кивающее действие у амброксола (метаболит бромгексина) вы­ражено сильнее, чем у бромгексина. Важная особенность этих препаратов, особенно амброксола, - способность увеличивать содержание сурфактанта в лёгких вследствие блокирования рас­пада и усиления синтеза и секреции сурфактанта в альвеолярных пневмоцитах II типа. Препараты повышают мукоцилиарный транспорт (опосредованно, вследствие увеличения содержания сурфактанта), секрецию гликопротеидов, восстанавливают соот­ношение серозного и слизистого компонентов мокроты. Бром­гексин и амброксол хорошо всасываются в ЖКТ, подвергаются выраженному эффекту пресистемной элиминации. Бромгексин накапливается в жировой ткани, печени и почках, в незначитель­ном количестве в сердечной и мышечной тканях. После биотран­сформации он превращается в амброксол, из которого в печени образуются неактивные метаболиты.

Показания и режим дозирования

Показания - острые и хронические заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся выделением вязкой мокроты (острый и хронический бронхиты, брохообструктивный синдром, бронхоэкта- тическая болезнь), лечение и профилактика респираторного дист­ресс-синдрома у недоношенных детей и новорождённых.

Бромгексин назначают по 48 мг 3 раза в сутки в зависимости от возраста и массы тела больного, амброксол - по 15-30 мг 23 раза в сутки. При пероральном приёме амброксола действие развивается через 30 мин и продолжается 6-12 ч. При тяжёлых состояниях муко- литики вводят парентерально.

Для лечения синдрома дыхательной недостаточности у недоно­шенных детей и новорождённых амброксол назначают только в/в или в/м.

Побочные эффекты и противопоказания

Побочное действие - диспептические явления, аллергические реакции. При внутривенном введении могут обусловить артериаль­ную гипотензию (редко), озноб с повышением температуры тела.

Противопоказание - индивидуальная непереносимость, I три­местр беременности.

Выбор препаратов, контроль за их эффективностью и безопасностью

Следует отметить, что (3₂-адреностимуляторы и теофиллин также усиливают мукоцилиарный клиренс вследствие расширения бронхов, снятия спазма ГМК бронхов, уменьшения отёка слизистой оболочки.

При проведении фармакотерапии отхаркивающими препаратами стабильный клинический эффект развивается на 2-4-й день лечения (в зависимости от характера и тяжести течения заболевания). У боль­ных с острым бронхоспастическим синдромом эффективно назначе­ние Р₂-адреностимуляторов, теофиллина в сочетании с ацетилцисте- ином или отхаркивающими средствами. Необходимо учитывать, что иногда у больных с хроническими обструктивными заболеваниями лёгких после первого дня лечения отхаркивающими средствами воз­никает повышение адгезии и вязкости мокроты, что предположитель­но обусловлено отделением мокроты, накопившейся в бронхах и со­держащей большое количество детрита, воспалительных элементов, белков и т. д. В последующие дни (обычно к 4-му дню лечения) коли­чество мокроты увеличивается, её реологические свойства улучша­ются. Стабилизацию клинического эффекта отмечают на 6-8-е сут­ки лечения (например, показатели адгезии у больных хроническими обструктивными заболеваниями лёгких при применении бромгекси- на снижаются на 46,5%, калия йодида - на 38,7%, бромгексина в со­четании с химотрипсином - на 48,4%, химотрипсина - на 30%. При диффузном поражении бронхов, значительных изменениях физико- химических свойств мокроты и снижении мукоцилиарного транспор­та необходимо сочетание отхаркивающих средств и бромгексина; целесообразно также сочетание протеолитических ферментов или ацетилцистеина и бромгексина.

У больных с хроническим бронхоспастическим и воспалительным синдромами Р₂-адреностимуляторы, теофиллин лучше сочетать с амброксолом, бромгексином или ацетилцистеином. При хронических обструктивных заболеваниях лёгких, особенно при рестриктивной дыхательной недостаточности, Р₂-адреностимуляторы неэффектив­ны. Целесообразно сочетание глюкокортикоидов, отхаркивающих препаратов первой трупы и ласольвана.

Резкое снижение вязкости и адгезии и значительное увеличение количества выделяемой мокроты иногда обусловливают ухудшение общего состояния, усиление кашля, появление одышки. При разви­тии этих симптомов следует отменить отхаркивающие препараты или уменьшить кратность их приёма и дозу; назначить м-холиноблока- торы (тровентол, ипратропия бромид).

Если частый и длительный кашель ухудшает состояние боль­ных, отхаркивающие средства сочетают с противокашлевыми пре­паратами.

Противокашлевые средства

Противокашлевые препараты подразделяют на следующие группы.

• Препараты центрального действия.

— Наркотические противокашлевые препараты (кодеин, этилмор- фин, морфин) оказывают прямое угнетающее действие на каш- левой центр в продолговатом мозге. Они обладают аналгезирую- щим действием, угнетают дыхательный центр. При длительном применении к ним развивается физическая зависимость.

— Ненаркотические противокашлевые препараты (глауцин) оказы­вают противокашлевое, гипотензивное и спазмолитическое дей­ствия, не вызывают угнетения дыхания, торможения моторики кишечника, привыкания и лекарственной зависимости.

• Противокашлевые препараты периферического действия (напри­мер, преноксдиазин). Преноксдиазин оказывает анестезирующее действие на слизистую оболочку дыхательных путей и незначи­тельные бронхорасширяющее и противовоспалительное действия.

Ненаркотические противокашлевые препараты обычно назнача­ют до еды 1-3 раза в сутки при сильном продуктивном кашле. У боль­ных с сухим кашлем при остром бронхите, попадании инородных частиц в дыхательные пути применение преноксдиазина, глауцина недостаточно эффективно. В этих случаях оправдано назначение ко­деина или этилморфина на ночь (в течение 2-3 суток). При плеври­те, застойных явлениях в малом круге кровообращения возникнове­ние кашля может усугубить течение основного заболевания, в этих случаях показано применение кодеина.

Применение противокашлевых препаратов в сочетании с отхар­кивающими показано, если частый и длительный кашель ухудшает состояние больных. Если возникновение сильного кашля не связано с бронхолёгочными заболеваниями, показаны как ненаркотические, так и наркотические противокашлевые средства (в зависимости от тяжести синдрома).

АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА

Известно, что стимуляция гистаминовых Н,-рецепторов приводит к повышению тонуса ГМК и проницаемости сосудистой стенки, по­явлению зуда, замедлению АВ-проводимости, бронхоспазму, тахикар­дии и т. д. Локализация рецепторов в организме человека и эффекты их стимуляции представлены в табл. 19-1.

Гистамину принадлежит ведущая роль в проявлении атопическо- го синдрома. При IgE-опосредуемых аллергических реакциях проис­ходит выброс гистамина из тучных клеток. В результате развиваются следующие основные эффекты.

В крупных сосудах, кишечнике и бронхах (особенно бронхиолах) активация гистаминовых Н^рецепторов приводит к сокращению

ГМК. Кроме того, в дыхательных путях увеличивается секреция сли­зи и развивается отёк. Больные бронхиальной астмой в 100 раз чувствительнее к гистамину, чем здоровые лица (гистаминовый про­вокационный тест).

• В эндотелии мелких сосудов возбуждение гистаминовых Н, -рецепторов приводит к вазодилатации.

Классификация

Существует несколько классификаций антигистаминных препа­ратов (блокаторов гистаминовых Н, -рецепторов).

• По одной из наиболее рапространённых классификаций антигис- таминные препараты подразделяют на препараты I (дифенгидрамин, прометазин, клемастин, хлоропирамин, хифенадин, мебгидролин, бикарфен) и II (цетиризин, лоратадин, эбастин, ципрогептадин, азеластин, акривастин, мебгидролин, диметинден) поколений. Пре­параты I поколения называют также седативными (по основному побочному эффекту) в отличие от неседативных препаратов II по­коления. В настоящее время выделяют и III поколение препаратов (фексофенадин, дезлоратадин) принципиально новые средства, являющиеся активными метаболитами, обладающие высокой ан- тигистаминной активностью, не оказывающие седативного и харак­терного для препаратов II поколения кардиотоксического действия.

• По химическому строению антигистаминные препараты подразделя­ют на этаноламины, этилендиамины, алкиламины, производные альфакарболина, хинуклидина, фенотиазина, пиперазина и пиперидина.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Большинство антигистаминных препаратов обладает рядом спе­цифических фармакологических свойств, характеризующих их как отдельную группу, - противозудным, противоотёчным, антиспасти­ческим, антихолинергическим, антисеротониновым, седативным и местноанестезирующим; препараты также препятствуют развитию бронхоспазма, вызванного гистамином.

Сравнительная антигистаминная активность препаратов приведе­на в табл. 19-2.

Сродство к рецепторам гистамина у антигистаминных препаратов ниже, чем у самого медиатора, поэтому они не вытесняют гистамин, связанный с рецептором, а блокируют лишь несвязанные или осво­бождаемые рецепторы. Соответственно блокаторы гистаминовых Hj-рецепторов наиболее эффективны для предупреждения аллерги­ческих реакций немедленного типа, а при развившейся реакции пре­дупреждают выброс новых порций гистамина. Связывание препара­тов с рецепторами обратимое, а количество блокируемых рецепторов прямо пропорционально концентрации препарата в области рецеп­торов. Препараты этой группы следует назначать для профилактики аллергических реакций реагинового типа (они предотвращают реак­цию ГМК бронхов на гистамин, предотвращают опосредованное гистамином расширение мелких сосудов с увеличением их проницае­мости, уменьшают зуд), а их приём при развившейся аллергической реакции менее эффективен.

Фармакокинетика

Имеются принципиальные различия в фармакокинетике препа­ратов I и II поколений.

Большинство антигистаминных препаратов I поколения хорошо всасывается из ЖКТ; их действие начинается в среднем через 30 мин, максимальная выраженность эффекта развивается черфз 12 ч; дли­тельность действия 4-12 ч. Препараты хорошо проникают через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, в молоко матери. Проникновение антигистаминных препаратов I поколения через ГЭБ приводит к выраженному седативному действию, что в ряде случаев выступает в качестве существенного недостатка и ограничивает их применение. Большинство антигистаминных препаратов метабо- лизируется в печени (70-90% дозы). Метаболиты выделяются в те­чение 24 ч.

Антигистаминные препараты II поколения отличаются значитель­но меньшей липофильностью и поэтому не проникают через ГЭБ и не вызывают седативного эффекта.

Молекулы дифенгидрамина ионизируются при физиологических значениях рН и активно неспецифично взаимодействуют с сыворо­точным альбумином. Препарат взаимодействует с гистаминовыми рецепторами в различных тканях, поэтому вызывает выраженные побочные эффекты. В плазме крови пик концентрации препарата, определяемый через 4 ч после приёма препарата в дозе 50 мг, равен 75-90 нг/л. Т_)/2 составляет 7 ч.

Пик концентрации клемастина достигается через 3-5 ч после од­нократного перорального приёма в дозе 2 мг. Т_1/2 равен 4-6 ч.

Максимальная концентрация цетиризина в крови (0,3 мкг/мл) достигается через 30-60 мин после его приёма в дозе 10 мг. Препарат прочно связывается белками плазмы крови. Почечный клиренс пре­парата равен 30 мг/мин, Т_1/2 составляет около 9 ч.

Пик концентрации акривастина в плазме крови достигается через 1,4 ч после приёма. Приблизительно 65% дозы в неизменённом виде выделяется почками. Т_1/2 равен 1,5-1,7 ч.

Лоратадин хорошо всасывается из ЖКТ и уже через 15 мин его можно определить в плазме крови. Пища не оказывает влияния на его всасывание. Т_1/2 составляет 24 ч.

Препараты I поколения

Препараты этой группы имеют следующие особенности действия. Седативное действие. Большинство препаратов I поколения легко растворяется в липидах, хорошо проникает через ГЭБ и связывает­ся с гистаминовыми Н, -рецепторами головного мозга. Седативный эффект предположительно связан также с блокадой центральных серотониновых и м-холинорецепторов. Седативное действие варь­ирует от умеренного до сильного и потенцируется алкоголем и пси­хотропными средствами. Ряд препаратов этой группы (например, доксиламин) применяют как снотворные. Иногда при приёме пре­паратов развивается психомоторное возбуждение (чаще при при­менении средних терапевтических доз у детей и токсических у взрос­лых). В связи с седативным эффектом приём препаратов противо­показан при выполнении работ, требующих внимания. Все препа­раты I поколения потенцируют действие седативных и снотворных JIC, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов МАО и алкоголя.

• Анксиолитическое действие (у гидроксизина) преположительно связано с угнетением подкорковых отделов головного мозга.

• Атропиноподобное действие, связанное с блокадой м-холинорецепторов, наиболее характерно для этаноламинов и этилендиаминов. При приёме препаратов развиваются сухость во рту, нарушение мо­чеиспускания, запоры, тахикардия и нарушение зрения. При неал­лергическом рините это действие повышает эффективность препа­ратов. Однако вследствие повышения вязкости мокроты препараты могут усилить бронхообструкцию, что опасно при бронхиальной астме. Вследствие блокады м-холинорецепторов возможно разви­тие приступов глаукомы и острой задержки мочи при аденоме пред­стательной железы.

• Противорвотное и противоукачивающее действия предположи­тельно также связаны с центральной м-холиноблокирующей ак­тивностью. Дифенгидрамин, прометазин, меклозин применяют для предотвращения синдрома укачивания, при болезни Меньера.

• Противопаркинсоническая активность (у отдельных препаратов) также связана с блокадой центральных м-холинорецепторов.

• Противокашлевое действие наиболее характерно для дифенгидрамина, связано с прямым угнетением кашлевого центра продолгова­того мозга.

• Антисеротониновое действие наиболее выражено у ципрогептадина, поэтому препарат применяют при мигреНи.

• а, -Адреноблокирующая активность, приводящая к расширению сосудов и преходящему снижению АД, особенно характерна для пре­паратов фенотиазинового ряда.

• Местноанестезирующее действие (у большинства препратов). У дифенгидрамина и прометазина эта активность сильнее, чем у прокаина.

• Толерантность. Ослабление эффекта при длительном приёме обус­ловливает необходимость чередования разных препаратов каждые 2-3 нед.

Антигистаминные препараты I поколения не влияют на синтез гистамина, в больших дозах могут вызвать дегрануляцию тучных кле­ток и выброс гистамина. Они также оказывают прямое бронхорасши- ряющее действие. Основной их эффект - предупреждение выброса гистамина из тучных клеток и базофилов, поэтому их применяют про­филактически перед предполагаемым контактом пациента с аллерге­ном. В терапевтических дозах эти 1С существенно не влияют на ССС, при быстром внутривенном введении могут вызвать снижение АД.

Препараты назначают в первую очередь для профилактики и ле­чения аллергических ринита (эффективны у 80% больных), конъюн­ктивита, зуда и крапивницы, дерматитов, ангионевротического отё­ка, некоторых типов экземы, анафилактического шока, при отёках, вызванных переохлаждением. Их применяют в сочетании с адреностимуляторами при аллергической ринорее. Производные пиперазина и фенотиазина применяют для предупреждения тошноты, рвоты и го­ловокружения, вызываемых резкими движениями, при болезни Ме- ньера, в постнаркозном периоде утренней рвоты у беременных и при лучевой болезни. В связи с противозудным, местноанестезирующим и аналгезирующим действиями препараты применяют также местно.

Не рекомендован длительный приём антигистаминных препара­тов I поколения в связи с возможным развитием гиперчувствитель­ности и фотосенсибилизирующим действием.

Побочные эффекты и противопоказания

Побочные эффекты см. табл. 19-3.

При приёме больших доз препаратов этой группы возможно воз­никновение возбуждения и судорог (особенно у детей). При разви­тии этих осложнений барбитураты противопоказаны.

Лекарственное взаимодействие

Препараты потенцируют эффекты наркотических анальгетиков, этанола, снотворных средств, транквилизаторов, у детей могут уси­лить действие стимуляторов ЦНС. При длительном применении они могут снизить эффективность 1С, метаболизируемых в печени, на­пример глюкокортикоидов, антикоагулянтов, фенилбутазона. Анти- гистаминные препараты при сочетании с антихолинергическими средствами могут резко усилить эффекты последних. Ингибиторы МАО усиливают эффект антигистаминных ЛС. Некоторые препара­ты I поколения потенцируют действие эпинефрина и норэпинефрина на ССС.

Препараты II и III поколений

Препараты этих групп имеют следующие особенности действия.

• Высокая специфичность и сродство к гистаминовым Hj-рецепторам при отсутствии влияния на серотониновые и м-холиноре- цепторы.

• Быстрое начало клинического эффекта (через 30-60 мин) и дли­тельное действие (24-48 ч). Препараты в значительной степени свя­зываются с белками плазмы крови, кумулируются (возможна куму­ляция 1С и/или метаболита) и медленно выводятся из организма.

• Практически отсутствие седативного действия (при приёме препаратов в терапевтических дозах). Умеренная сонливость, развива­ющаяся в некоторых случаях, редко служит причиной отмены пре­парата.

• Толерантность при длительном применении не развивается.

• Вызывают блокаду калиевых каналов клеток проводящей системы сердца, что приводит к удлинению интервала Q^T и нарушению ритма сердца (желудочковая тахикардия «пируэт»). Риск развития этого побочного эффекта увеличивается при сочетании антигистаминных средств и ингибиторов изофермента цитохрома Р450 ЗА4 (см. Приложение, табл. 1), например противогрибковых ЛС (кетоконазол и итраконазол), макролидов (эритромицин, кларитромицин, но не азитромицин, так как последний не угнетает изофермент), антидепрессантов (флуоксетин, сертралин и пароксетин), при употреблении грейпфрутового сока, а также у больных с выра­женными нарушениями функций печени.

В табл. 19-4 представлена сравнительная характеристика антигистаминных препаратов II поколения.

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1353 | Нарушение авторских прав