АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Механизм токсического действия полигалогенированных ароматических углеводородов

Токсическое действие полигалогенированных ароматических углеводо­родов в настоящее время во многом связывают с их чрезвычайно высокой активностью как индукторов ферментов гладкого эндоплазматического ретикулума печени, почек, легких, кожи и других органов (микросомальных ферментов), участвующих в метаболизме чужеродных соединений и некоторых эндогенных веществ. 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксин (ТХДД) является самым сильным из известных индукторов, в частности, монооксигеназ. Его эффективная доза составляет 1 мкг/кг массы (в подавляющем большинстве случаев другие ксенобиотики проявляют свой­ства индукторов данной группы энзимов, действуя в значительно больших дозах — более 10 мг/кг).

Индукция активности предполагает синтез дополнительного количест­ва того или иного энзима (белка) в органах и тканях de novo. Поскольку блокаторы синтеза ДНК (гидроксимочевина) не препятствуют индукции микросомальных энзимов диоксином и диоксиноподобными веществами, а ингибиторы синтеза РНК (актиномицин Д) и белка (пуромицин, циклогексимид) блокируют процесс, делается вывод, что феномен индукции ре­ализуется на уровне транскрипции генетической информации клетки.

В соответствии с существующими представлениями, механизм дейст­вия ПАУ, и в частности ТХДД, состоит во взаимодействии вещества с цитозольными белками-регуляторами активности генов, отвечающих за синтез микросомальных ферментов. В норме, при поступлении ксеноби­отиков в организм, а затем и в клетки (печени, почек и т.д.), они образу­ют в цитоплазме комплексы с белками-регуляторами, которые мигриру­ют в ядро клетки, где, взаимодействуя с ДНК, вызывают дерепрессию регуляторных генов и тем самым активируют синтез того или иного энзима. В случае ТХДД такой рецепторный цитоплазматический протеин-регуля­тор идентифицирован.

Индукция, вызываемая полициклическими углеводородами, не со­провождается выраженной пролиферацией гладкого эндоплазматическо­го ретикулума, но существенно возрастает активность Р-450-зависимых монооксигеназ, УДФГ-трансферазы, гидроксилаз и других энзимов.

Поскольку диоксин и диоксиноподобные вещества длительное время сохраняются в организме, наблюдается стойкая индукция микросомальных энзимов. При этом существенно изменяется не только скорость, но и харак­тер биопревращений разнообразных чужеродных веществ, поступающих в организм (ксенобиотиков) и целого ряда эндогенных (прежде всего липофильных) биологически активных веществ, метаболизируемых при участии этой группы энзимов. В частности, существенно модифицируется метабо­лизм стероидов, порфиринов и каротиноидов, к числу которых относятся многие гормоны, витамины, коферменты и структурные элементы клеток. Стойкая активация диоксином биопревращения некоторых ксеноби­отиков, поступающих в организм с водой, продовольствием, вдыхаемым воздухом, может приводить к усиленному образованию реактивных про­межуточных метаболитов и вторичному поражению ими различных орга­нов и тканей. Модификация обмена стероидов (андрогенов, эстрогенов, анаболических стероидов, кортикостероидов, желчных кислот), порфири­нов, каротиноидов (витамины группы «А»), как известно, сопровожда­ется выраженным нарушением обмена веществ. И тот, и другой эффект в сочетании проявляются клинической картиной вялотекущего токсичес­кого процесса, описание которого дано выше.

Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 512 | Нарушение авторских прав