Термін фермент запропонований в XVII столітті хіміком ван Гельмонтом при обговоренні механізмів травлення.
В кін. ХVIII - поч. XIX ст. вже було відомо, що м'ясо перетравлюється шлунковим соком, а крохмаль перетворюється на цукор під дією слини. Однак механізм цих явищ був невідомий [1]
У XIX в. Луї Пастер, вивчаючи перетворення вуглеводів в етиловий спирт під дією дріжджів, дійшов висновку, що цей процес (бродіння) каталізується якоюсь життєвою силою, що перебуває в дріжджових клітинах.
Більше ста років тому терміни фермент і ензим відображали різні точки зору в теоретичному спорі Л. Пастера з одного боку, і М. Бертло і Ю. Лібіха - з іншого, про природу спиртового бродіння. Власне ферментами (від лат. fermentum - Закваска) називали "організовані ферменти" (тобто самі живі мікроорганізми), а термін ензим (від греч. ἐν- - В-і ζύμη - дріжджі, закваска) запропонований в 1876 В. Кюне для "неорганізованих ферментів", секретується клітинами, наприклад, в шлунок (пепсин) або кишечник (трипсин, амілаза). Через два роки після смерті Л. Пастера в 1897 Е. Бухнер опублікував роботу "Спиртове бродіння без дріжджових клітин", в якій експериментально показав, що безклітинний дріжджовий сік здійснює спиртове бродіння так само, як і незруйновані дріжджові клітини. В 1907 за цю роботу він був удостоєний Нобелівської премії. Вперше високоочищений кристалічний фермент (уреаза) був виділений в 1926 році Дж. Самнером. Протягом наступних 10 років було виділено ще кілька ферментів, і білкова природа ферментів була остаточно доведена. Каталітична активність РНК вперше була виявлена в 1980-і роки у пре-рРНК Томасом Чеком, що вивчав сплайсинг РНК у інфузорії Tetrahymena thermophila. Рибозимів виявилася ділянка молекули пре-рРНК Tetrahymena, що кодується Інтрон позахромосомних гена РДНК; цю ділянку здійснював аутосплайсінг, тобто сам вирізав себе при дозріванні рРНК.