АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Этиология опухолей. Предшественницей раковой клетки в организме всегда является нормальная клетка какой-либо ткани

Предшественницей раковой клетки в организме всегда является нормальная клетка какой-либо ткани. Факторы (агенты), способные вызвать превращение (трансформацию) нормальной клетки в опухолевую, называются канцерогенами. Канцерогены — это этиологические факторы опухолевого процесса. В зависимости от природы канцерогены подразделяются на физические, химические и биологические.

Физические канцерогены. К физическим канцерогенам относятся различные виды ионизирующей радиации (рентгеновские, g-лучи, элементарные частицы — протоны, нейтроны, a, b-частицы), а также ультрафиолетовое излучение.

Ионизирующее излучение — один из самых известных онкогенных факторов. Хорошо известна более высокая частота опухолей у лиц, профессионально связанных с действием ионизирующей радиации, среди больных, облучавшихся в лечебных или диагностических целях. О роли ионизирующей радиации в инициации опухолевого процесса свидетельствуют также последствия атомных бомбардировок Хиросимы и Нагасаки. Прямое воздействие кванта энергии ионизирующего излучения может вызывать разрывы и иные изменения в молекуле ДНК. Кроме того, образующиеся в результате радиолиза активные формы кислорода, радикалы и перекисные соединения также могут вызывать мутации, которые при недостаточности механизмов репарации могут служить причиной злокачественной трансформации клетки.

Чаще всего под влиянием радиации возникают лейкозы, опухоли легких, кожи и костей, а также эндокринозависимые опухоли. Введение в организм радиоактивных изотопов может вызвать развитие опухолей в различных органах, в первую очередь, в тех, где накапливаются радиоактивные вещества. Так, остеотропные радионуклиды ⁹⁰Sr, ⁴⁵Ca, ¹⁴⁰Ba и др. вызывают опухоли костей и прилежащих тканей, гепатотропные ¹⁴⁴Ce, ¹⁴⁰La, ¹⁹⁸Au и др. депонируются в печени и костях, индуцируя опухоли печени, костей, кроветворной ткани, желудка, толстой кишки и ряда других органов. Для лучевого канцерогенеза характерен длительный латентный период.

Ультрафиолетовое облучение (УФО) способно вызывать рак кожи. Такая локализация опухоли объясняется слабыми проникающими свойствами уль­трафиолетовых лучей (~ 2 мм). Под влиянием УФО возможны разрывы молекулы ДНК или возникновение в ней тиминовых димеров. Канцерогенному эффекту УФО способствует снижение мощности ДНК-репарирующих систем в клетках кожи. Примером подобной патологии, предрасполагающей к развитию опухолей кожи, является пигментная ксеродерма.

Своеобразную форму канцерогенного влияния физического фактора представляет собой «пластмассовый канцерогенез». В эксперименте эта модель опухоли воспроизводится путем вшивания под кожу животного небольшой цельной пластинки из любого материала (пластмассы, металла и т.п.). Через много месяцев на месте нахождения пластинки возникает опухоль. Если в пластинке предварительно высверлить отверстия, то опухоль не возникает. Суть пластмассового канцерогенеза на сегодняшний день видится в том, что помещенная в ткань пластинка выполняет роль преграды, нарушающей межклеточный обмен информационными молекулами (креаторные связи), который необходим для поддержания тканевого гомеостаза и регуляции пролиферативной активности клеток. Отверстия в пластинке создают «каналы связи» и тем самым препятствуют нарушению информационного обмена. В клинической практике механизм опухолеобразования, подобный наблюдаемому при «пластмассовом канцерогенезе» в эксперименте, может реализоваться при длительном существова­нии в ткани инородных тел, рубцов или искусственных протезов.

Имеются наблюдения, свидетельствующие о возможности развития опухолей в местах хронического термического повреждения и длительной механической травматизации тканей под влиянием инородных тел (например, конкрементов в полых органах). Повышается вероятность развития новообразований в очагах хронического воспаления. Однако механические, термические и другие виды неспецифического повреждения тканей (химические и биологические агенты, вызывающие воспаление), сами по себе не вызывают превращения нормальных клеток в раковые, т.е. не оказывают прямого канцерогенного действия. Они выступают в качестве коканцерогенных факторов, способствующих реализации эффектов истинных канцерогенов или стимулирующих размножение предсуществующих в ткани трансформированных клеток.

Химические канцерогены. Химические канцерогены представляют собой обширную группу различных по структуре соединений органической и неорганической природы. Они широко распространены в окружающей среде. Многие из них являются продуктами человеческой деятельности, а некоторые канцерогены представляют собой даже метаболиты живых клеток. Полагают, что 80–90 % всех злокачественных опухолей человека могут быть обусловлены химическими веществами. Известно более 1000 химических соединений, вызывающих опухоли у животных и, возможно, у человека. Принято различать следующие группы химических канцерогенов.

1. Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) — гетероциклические соединения, содержащие активные участки, способные взаимодействовать с молекулой ДНК. Типичными представителями ПАУ являются 3,4-бензпирен и метилхолантрен. ПАУ находятся в смоле и дыме, в том числе табачном, в выхлопных газах автомобилей, в пережаренном масле, в копченых продуктах. ПАУ являются канцерогенами местного действия, т.е. индуцируют опухоли на месте их введения. Для развития опухоли необходимы длительный латентный период и многократное повторное воздействие ПАУ.

2. Ароматические амины и аминоазосоединения. Классическими представителями этой группы являются бензидиновые красители, а также анилин и его производные, используемые в лакокрасочной промышленности. Эти вещества являются примером канцерогенов резорбтивного действия. Они обладают органотропностью и независимо от пути их попадания в организм (с воздухом, с пищей, через кожу) индуцируют развитие опухолей определенной локализации. Так, производные анилина вызывают рак мочевого пузыря. Для развития опухоли необходимы длительный латентный период и многократное повторное воздействие канцерогена, требуется поступление в организм нескольких граммов вещества.

3. N-нитрозосоединения (нитрозамины). Нитросоединения (НС) используются в народном хозяйстве в качестве консервантов пищевых продуктов, при синтезе красителей, лекарств, полимерных материалов, пестицидов, антикоррозийных средств и т.п. По своей опасности для здоровья человека НС в последние годы выдвигаются на первый план. Из более 300 изученных на канцерогенность НС 90 % вызывали развитие опухолей у 40 различных видов животных. Многие НС проходят через плаценту и обладают мутагенным действием. Канцерогенные нитрозамины могут образовываться в желудке из поступающих с пищей и питьевой водой неканцерогенных предшественников — нитратов, нитритов и аминов. Поступлению НС в пищу и воду способствует применение в сельском хозяйстве нитроудобрений. Наибольшее количество пищевых нитратов поступает с овощами (более 85 %). Нитраты восстанавливаются в нитриты под влиянием микрофлоры ротовой полости и желудка. Нитриты в присутствии соляной кислоты и аминов могут превращаться в канцерогенные нитрозамины. Нитрозамины входят в группу канцерогенов «одной дозы», поскольку предполагается, что они способны вызвать опухолевую трансформацию клетки даже при однократном воздействии. Канцерогенные НС вызывают опухоли различной локализации и морфологии, что во многом зависит от пути их поступления и дозы. Некоторые нитросоединения органотропны.

4. Металлы и металлоиды. Канцерогенным эффектом обладают некоторые минеральные вещества — никель, хром, мышьяк, кобальт, свинец и др. В эксперименте они вызывают опухоли на месте инъекции. Асбест вызывает опухоли легких и мезотелиомы плевры. Бесспорна канцерогенная опасность для человека ряда технологических процессов и работ, связанных с очисткой и обогащением никеля, добычей диоксида железа, контактом с хромом и др.

5. Лекарственные препараты. Некоторые вещества, используемые в качестве лекарственных средств, обладают канцерогенными свойствами. Это фенацетин, фенобарбитал, диэтилстилбэстрол, эстрон, циклофосфамид, имуран, гидразид изоникотиновой кислоты и др.

6. Химические канцерогены биологического происхождения. К этой группе относятся афлатоксины — канцерогены «одной дозы», вещества, образуемые плесневыми грибами рода Aspergillus flavus, поражающими злаковые культуры, арахис. Считается, что афлатоксинами могут быть загрязнены практически все виды пищевых продуктов и кормов при появлении на них плесени.

7. Эндогенные бластомогенные вещества. К этой группе относятся канцерогены, образующиеся в самом организме, в результате нарушения нормального метаболизма. Доказаны бластомогенные свойства некоторых стероидов — метаболитов холестерина, желчных кислот. Лейкозогенной активностью обладают метаболиты аминокислот триптофана и тирозина. Активные формы кислорода, свободные радикалы и перекиси липидов, образующиеся в избыточном количестве при различных патологических процессах, способны модифицировать нуклеотиды в молекуле ДНК и индуцировать опухолевую трансформацию клеток.

Большинство химических канцерогенов сами по себе не являются активными канцерогенами, а представляют собой проканцерогены. В организме проканцерогены подвергаются метаболическим превращениям, в результате чего они трансформируются в конечные канцерогены. Канцерогены, способные взаимодействовать с молекулой ДНК и изменять ее структуру, называют генотропными (генотоксическими), или ДНК-реактивными. К этой группе относится большинство известных канцерогенов. Канцерогены, действие которых затрагивает генетический аппарат клетки опосредованно, через нарушение механизмов внутриклеточного контроля, получили название эпигенетических.

Биологические канцерогены. К биологическим канцерогенам относятся онкогенные (опухолеродные) вирусы. В настоящее время известно более 150 онкогенных вирусов. В за­висимости от нуклеиновой кислоты, которая образует их геном, онковирусы делятся на ДНК-содержащие (около 60 видов) и РНК-содержащие (более 100 видов).

К ДНК-содержащим онкогенным вирусам относятся вирусы группы папова, аденовирусы, вирусы герпеса, гепатита, вирус Эпштейна-Барра.

РНК-содержащие онкогенные вирусы (онкорнавирусы) являются членами одного семейства, а именно — ретровирусов. Наиболее важными среди онкогенных ретровирусов являются лейкозные и саркоматозные вирусы птиц и грызунов (в частности, вирус куриной саркомы Рауса), вирус Т-клеточного лейкоза человека (НТLV-I), родственный последнему ретровирус НТLV-III, вызывающий ВИЧ-инфекцию и индуцирующий развитие саркомы Капоши, вирус В-клеточной лимфомы, карциномы прямой кишки и др.

Все ретровирусы содержат фермент РНК-зависимую ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу), необходимую для репродукции вируса в клетке. С помощью этого фермента осуществляется синтез на базе вирусной РНК ее ДНК-копии.

Механизм взаимодействия онкогенного вируса с клеткой заключается в следующем. Вирус впрыскивает в клетку свою нуклеиновую кислоту, геном ДНК-содержащего онковируса проникает в ядро клетки, специальные ферменты (эндонуклеазы) разрезают собственно клеточную ДНК, ДНК вируса встраивается в место разреза и затем ферменты (полинуклеотидлигазы) сшивают концы разрывов. В случае поражения клетки ретровирусом имеется промежуточный этап, в ходе которого на матрице вирусной РНК под влиянием обратной транскриптазы синтезируется ДНК-копия, и далее происходит ее включение в генетический аппарат клетки. Таким образом, геном онкогенного вируса оказывается встроенным (интегрированным) в геном клетки. При этом размножения вируса в клетке, как это обычно наблюдается при литической инфекции (грипп, корь), не происходит. Последнее объясняет незаразность вирусных форм рака (по крайней мере у человека).

Изложенные выше основные положения механизма взаимодействия онкогенных вирусов с клеткой были сформулированы еще в 30-е годы советским ученым академиком Л.А.Зильбером в его вирусогенетической теории рака и не потеряли своего значения в настоящее время. Вместе с тем вирусная теория рассматривается сегодня как часть более общей синтетической концепции канцерогенеза — теории онкогенов (см. ниже).

В более поздних работах было показано, что в составе генетического материала онкогенного вируса в геном клетки привносятся специфические гены, названные онкогенами, продукты которых (онкобелки) непосредственно отвечают за превращение нормальной клетки в опухолевую. На сегодняшний день идентифицировано около 30 вирусных онкогенов (v-onc). Как оказалось, вирусные онкогены имеют первично клеточную природу, т.е. когда-то были захвачены вирусами в процессе их внутриклеточного паразитирования.

Роль вирусов в происхождении опухолей у человека, по-видимому, ограничена. В настоящее время имеются доказательства участия вирусов в развитии следующих опухолей человека: рак печени (вирусы гепатита В и С), лимфома Беркита и назофарингеальный рак (вирус Эпштейна-Барра и вирус герпеса), рак вульвы и прямой кишки (папиллома-вирус), саркома Капоши (герпес-вирус 8), рак шейки матки (герпес-вирус), Т-клеточный лейкоз (ретровирус НТLV) и некоторых других.

Дата добавления: 2015-08-26 | Просмотры: 517 | Нарушение авторских прав