АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Сибиреязвенный токсин относится к наиболее изученным трехсоставным А1-В-А2-токсинам

Основной мишенью его являются макрофаги, а также подобные им клетки, имеющие к нему высоко аффинные рецепторы. Общая В-субъ-единица токсина, являющаяся протективным антигеном, обеспечивает ферментативным субъединицам единый механизм проникно­вения в цитозоль клетки, что необходимо для синергидного действия последних. Вначале протективный антиген связывается с высоко аффинными рецепторами эукариотических клеток. Затем под действием фурина — про-теазы клетки-мишени из него образуется ак­тивная форма, имеющая молекулярную массу 63 кД (ПА 63), которая, образуя гептамеры, связывающие летальный фактор (А 1) и отечный фактор (А2), участвует в формировании рН ионопроводящих (катионселективных) кана­лов и транслокации А1 и А2 в цитозоль клетки путем рецепторного эндоцитоза. Летальный фактор — металлопротеаза, мишенью кото­рой служит митогенанактивируемая киназа протеинкиназ. Он оказывает свое действие в течение нескольких минут, перемещаясь из прелизосомного пространства в лизсому через кислотное внутриклеточное окружение. Действие летального фактора проявляется в продуцировании активных форм кислорода в макрофагах и нейтрофилах, что сопровож­дается увеличением перекисных соединений в макрофагах и деструкции последних (цито-токсическое действие). Отечный фактор био­химически является зависимой от кальция и кальмодулина аденилатциклазой, образуемой микоробами в неактивной форме. Она ак­тивируется при внутликлеточном контакте а белком эукариотов — кальмодулином, от­сутствующим у бактерий. Ее мишенью явля­ется АТФ. Аденилатциклаза индуцирует синтез вторичных мессенджеров. Повышение уровня цАМФ в клетках сопровождается угнетением фагоцитарной функции клеток, нарушением слияния фагосомы с лизосомой, обезвоживанием клеток и экскреции источников энер­гии в результате нарушения проницаемости клеток. Очевидно, цАМФ используется бак­териями для подавления многих нормальных функций фагоцитов, что позволяет микробам дольше выживать во внутренней среде мак­роорганизма. При этом развитие сибиреяз­венной инфекции предполагает обязательное совместное участие всех трех компонентов сибиреязвенного токсина.

Активаторы иммунного ответа. К данной группе токсинов относятся^ токсин синдро­ма токсического шока (TSST-1), энтероток-сины и эксфолиативные токсины S. aureus, пирогенные экзотоксины S. pyogenes и ряд токсинов других микробов,⁷ Они относятся к суперантигенам (PTSAg) и могут действовать непосредственно на антигенпрезентующие клетки иммунной системы (АРС) и Т-лим-фоциты/Йх иммуностимулирующий эффект является-результатом способности связывать различные участки экспрессированных на поверхности АРС МНС 2 класса снаружи от пептидсвязывающего участка и специфичес­ких Vp-элементов на Т-клеточном рецепторе.) Например, (3-домен стафилококкового TSST-1 связывает сс-цепь МНС 2 класса на макрофа­гах, в то время как А-домен специфически связывается с Ур2-элементами рецепторов Т-клеток, что ведет к массивной пролифера­ции Т-клеток, сопровождающейся образова­нием большого количества лимфоцитарных (интерлейкин-2, у-интерферон), а также мо-ноцитарных цитокинов (интерлейкин-1, ин-терлейкин-6, а-фактор некроза опухолей). Совместно эти цитокины вызывают развитие гипотензии, высокую температуру и диффуз­ную эритематозную сыпь. Стафилококковый эксфолиативный токсин (син. эксфолиатин, эпидермолитический токсин) разрушает меж­клеточные контакты (десмосомы) зернисто­го слоя эпидермиса, что ведет к отслоению (десквамации, эксфолиации) поверхностных слоев эпидермиса и образованию лопаю­щихся пузырей, наполненных серозным или гнойным содержимым.

Бактериальные токсины сходны по струк­туре и целому ряду других свойств с сигналь­ными молекулами макроорганизма: гормона­ми, нейромедиаторами, интерферонами и т. д. В ходе лиганд-рецепторного взаимодействия с клетками макроорганизма они используют уже готовые структуры, участвующие в нейро-эндокринной сигнализации. Формирование пор тоже не является их уникальным свойс­твом. Можно предположить, что, являясь ан­тиметаболитами сигнальных молекул макро­организма, они первоначально имитируют их действие, а в последующем оказывают блоки­рующий эффект.

Универсальность белковых токсинов заклю­чается в их полифункциональности, не огра­ничивающейся их значением только лишь как факторов патогенности. Образование бел­ковых токсинов играет существенную роль в экологии бактерий, их существованию в природных биоценозах, где они играют роль сигнальных молекул и оказывают токсичес­кое воздействие на эукариотические клет­ки грибов и простейших. Благодаря сходству строения с бактериоцинами, они оказывают токсическое воздействие и на конкурентов, в том числе представителей нормальной мик­рофлоры макроорганизма. Обладая фермен­тативной активностью, они выполняют тро­фическую функцию жизнеобеспечения самой микробной клетки.

В отличие от эндотоксинов, белковые ток­сины, помимо химической структуры и специ­фичности действия, обладают высокой токсич­ностью. Они вызывают гибель лабораторных животных при введении им всего нескольких микрограммов токсина, тогда как эндотокси­ны вызывают гибель животных при введении доз, равных сотням микрограмм. Как и виру­лентность, сила действия белковых токсинов измеряется величиной летальных доз (LD) — Del, Dim и LD50. Это полноценные тимусза-висимые антигены, к ним образуются антите­ла, нейтрализующие их — антитоксины. При этом фрагменты А и В в антигенном отноше­нии не идентичны. Протективным действием обладают антитела к С-терминальной части фрагмента В, блокирующие прикрепление токсина к специфическому рецептору клет­ки. Из белковых токсинов можно получить анатоксины, т. е. токсины, лишенные своих токсических свойств, но сохранивших антиген­ные свойства, что используют при проведении вакцинопрофилактики. Одним из методов

получения анатоксинов является формоловая детоксикация по G. Ramon (1923), приводя­щая к химической модификации активного центра токсина и обуславливающая жесткость структуры белковой молекулы, препятству­ющей ее диссоциации. Заболевания, при ко­торых микроорганизм остается в месте вход­ных ворот инфекции, а в основе патогенеза заболевания и его клинических проявлений лежит действие белкового токсина, называ­ются токсинемическими инфекциями (анаэроб­ная раневая инфекция, столбняк, ботулизм, дифтерия). Такое разделение заболеваний имеет важное значение как в плане проведе­ния микробиологической диагностики, так и лечения, поскольку наиболее эффективны­ми препаратами для специфического лече­ния токсинемических инфекций являются не антибиотики, а своевременно применяемые антитоксические сыворотки, в ряде случаев сочетаемые с введением анатоксинов (пас­сивно-активная терапия). Использование ан­тибиотиков, которые действуют на бактерии, а не на их токсины, уходит на второй план. В качестве же средств специфической про­филактики токсинемических инфекций для создания искусственного активного приобре­тенного иммунитета необходимо применять анатоксины, а для создания искусственного пассивного приобретенного иммунитета в це­лях экстренной профилактики токсинеми­ческих инфекций необходимо применять ан­титоксические сыворотки (активно-пассивная профилактика).

Большинство белковых токсинов разруша­ется пищеварительными ферментами и оказы­вает свое воздействие только при парентераль­ном введении. Исключение составляют токси­ны С. botulinum, энтеротоксины С. perfringens, С. difficile, S. aureus и энтеротоксины грамот-рицательных бактерий, проявляющих свое действие при пероральном поступлении в макроорганизм.

Синтез белковых токсинов кодируется гена­ми, локализованными в хромосоме и сцеплен­ными с генами, участвующими в спорообра­зовании или входящими в состав профага, а также генами, локализованными в плазмидах. Это tox+ гены, ответственные за токсиген-ность. Активность tox+ генов контролируется белками-репрессорами микробной клет­ки. Первоначальной функцией этих генов у сапрофитов был синтез структурных белков фага, компонентов оболочек спор или син­тез ферментов, необходимых для усвоения аминокислот. По мере закрепления парази­тического образа жизни эти специализиро­ванные адаптивные ферменты превратились в яды — белковые токсины.

Способность микроорганизмов образовы­вать белковые токсины необходимо учиты­вать также при проведении микробиологи­ческой диагностики. При этом необходимо помнить, что все патогенные штаммы данно­го вида могут продуцировать только один тип токсина по антигенной структуре и механиз­му действия(С. diphtheriae, С. tetani), разные по антигенной структуре, но одинаковые по механизму действия токсины (С. botulinum). С другой стороны, один и тот же вид микроба может образовывать разные типы белковых токсинов, а также эндотоксины, например диареегенные Е. coli, шигеллы и сальмонел­лы, возбудитель холеры.

Дата добавления: 2015-08-26 | Просмотры: 508 | Нарушение авторских прав