АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Иммуномодуляторлар

Иммуномодуляторларды клиникалық пайдалану

Иммуномодуляторлар жөнінде түсінік. Адам мен жануарлардың иммундық жүйесі организмнің ішкі ортасын тұрақтылығын сақтауда маңызды функция атқарады. Бұл функция антигендік қасиеті бар эндогенді түзілетін және экзогенді түскен бөгде заттарды тану және организмнен шығару жолымен іске асырылады. Иммунды жүйенің бұл қызметі туа және жүре пайда болған иммунитет факторлары арқылы жүзеге асырылады. Біріншісіне, яғни туа пайда болған иммунитетке, нейтрофильдер, моноциттер/макрофагтар, дендриттік клеткалар, NK-және T-N-K- лимфоциттер, екіншісіне, яғни жүре пайда болған, Т және В клеткалар жатады. Иммунды жүйенің клеткасының саны және функциональды активтілігі бұзылған жағдайда иммунитет ауруы дамиды: иммунодефициттер, аллергиялық, аутоиммунды және лимфопролиферативті процестер. Бұл ауруларды комплексті иммунотерапия әдістерінің көмегімен жүргізіледі, ал иммунотропты дәрілік заттарды қолдану –солардың бірі болады.

Иммунотропты дәрілік заттар – бұл емдік әсері көбнесе адамның иммунды жүйесіне әсерімен байланысты препараттар. Иммунотропты дәрілік заттардың үш негізгі тобын ажыратады: иммуномодуляторлар, иммуностимуляторлар және иммунодепресанттар.

Иммуномодуляторлар – бұл терапевтикалық дозада иммунды жүйенің функциясын қалпына келтіретін дәрілік заттар.Иммуномодуляторлардың иммунологиялық әсері науқас иммунитетінің бастапқы күйіне тәуелді: бұл дәрілік заттар төмен иммунды көрсеткішті жоғарлатады, керісінше жоғарыны төмендетеді.

Иммуностимуляторлар – атына сәйкес иммунитетті күшейтетін дәрілік заттар. Иммунодепресанттар – иммунды жауапты басушы дәрілік заттар.

Иммуномодуляторлардың жіктелуі. 1996 жылы берілген классификация бойынша иммуномодуляторларды үш топқа бөлеміз: экзогенді, эндогенді және химиялық таза. Қазіргі кезде көрсетілген классификация принципін сақтай отырып, иммуномодуляторлар қасиеті бар дәрілік заттарды негізгі жеті тобқа бөлеміз (1 кесте)

1 кесте

ИММУНОМОДУЛЯТОРЛАРДЫҢ ЖІКТЕЛУІ

Эндогенді топқа жататын иммуномодуляторларды шартты түрде иммунорегуляторлы пептидтер және цитокиндер деп бөлуге болады. Бәрімізге белгілі иммунитеттің орталық органы болып клеткалық және гуморальды иммунды жауаптың дамуын реттеп отыратын тимус және сүйек кемігі табылады. Академик Р.В.Петровтың жетекшілігімен ресейлік ғалымдар тобы бұл органдарды иммунорегуляторлы пептидтерді бөліп алу үшін, яғни клеткалық және гуморальды иммунитетті қалпына келтіретін дәрілік заттарды құру мақсатында пайдаланды. Бұл препараттардың құрылуына тимустың пептидті гармондарының биологиялық активті байланыстарының жаңа кластарының ашылуы себеп болды, оларға тимозиндер, тимопоэтиндер туыстығы және сарысулық тимикалық фактор тимулин жатады. Бұл пептидтер қанға түскеннен кейін лимфоидты клетканың өсуін және пролиферациясын стимулдей отырып, барлық перифериялық иммунды жүйесіне әсер көрсетеді.

Ресейдегі тимикалық препараттардың алғашқы ұрпағының бастамасы болып ірі қара малдың тимусынан алынған пептидтердің жиынтығынан тұратын т-активин табылады. Құрамында тимикалық пептидтердің жиынтығы бар препараттарға тималин, тимоптин, ал тимустың экстракты болып табылатын препараттарға тимостимулин, вилозен жатады. Т-активиннің артықшылығы - онда тимикалық гормон альфа тимозиннің болуы. Батыс Европаның бірқатар елдерінде медициналық қолдануға рұқсат етілген тимустың пептидтерінің экстракты болып табылады: тимостимулин, тимомодулин, тимуровак.

Тимусты препараттарды шығару жолындағы прогресс синтетикалық аналогтарды шығару жолымен жүрді.

Синтетикалық тимикалық препараттарды құрудың басқа бағыты пептидтер комплексімен тимустың экстрактарының активті бастамасын анализіне негізделген. Тималин дәрілік препаратының құрамын зерттегенде триптофан және глутаминнен тұратын дипептид анықталды. Бұл дипептид анық иммунотропты активтілік көрсетті және синтетикалық препарат тимогенді құруға негіз болды.

Шығу тегі сүйек милы заттардың алғашқы туынды препараты болып миелопид табылады, ол биорегуляторлы пептидті медиаторлар комплексі – миелопептидтерден тұрады. Қәзіргі кезде оның құрамы алты миелопептидтерден тұратыны анықталған, олардың әрқайсысы белгілі бір биологиялық әсер көрсетеді. Алғашында сүйек –ми препараттары гуморальды иммунитеттің дамуына әсер көрсетеді деп есептелген. Қазіргі кездегі анықталу бойынша әр МП иммунды жүйенің әр тізбегіне жеке әсер көрсетеді. МП-1 Т-хелпердің функциональды активтілігін жоғарлатады, МП-2 қатерлі клеткалардың пролиферациясын басады және сонымен қатар ісік клеткаларынмен токсикалық субстанция өндіруін төмендетеді, МП-3 лейкоциттердің фагоцитарлы активтілігін стимулдейді, МП-4 бағаналы клеткалардың дифференцировкасына әсер көрсетеді.МП-дің аминқышқылдық құрамы толық анықталған, ол сүйек -милы туындысындағы жаңа препараттардың ашылуына негіз болды. МП-3 негізінде антибактериальды әсер көрсететін сералин препараты және МП-2 негізінде ісікке қарсы әсер көрсететін бивален препараты құрылды.

Дамыған иммунды жауаптың регуляциясы – цитокиндермен қамтамасыз етіледі. Бұл молекулалар табиғи және рекомбинантты иммуномодулдеуші препараттарды құруда негіз болды. Бірінші топқа (табиғи) лейкинферон және суперлимф, ал екінші топқа (рекомбинантты) – беталейкин, ронколейкин, молграмостин жатады. Лейкинферон табиғи арақатынасты иммунды жауаптың бірінші фазасының цитокиндерінің комплексі болып табылады, оны in vitro сау донорлардың лейкомассаларын Ньюкасл ауруы вирусының вакцинді штаммасымен индукциялау арқылы алады. Препарат құрамында интерлейкин (ИЛ) – 1, ИЛ-6, ИЛ-8, макрофагтар ингибициясын шақыратын факторы, ісіктің некроз факторы, альфа - интерферон комплексі бар. Суперлимф нағыз цитокиндер комплексінен тұрады. Препарат құрамында ИЛ-1,ИЛ-2,ИЛ-6,ИЛ-8, ФНО, МИФ бар. Суперлимф жергілікті қолданылуға тағайындалған және локальді иммунотерапия үшін алғашқы цитокинді препарат болып табылады. Беталейкин туа біткен иммунитет факторларын активациясында және иммунды жауаптың алғашқы этапы дамуында басты роль атқаратын рекомбинантты ИЛ-1β дәрілік формасы болып табылады. Адамның иммун жүйесінің орталық цитокиндерінің бірі болып Ронколейкин рекмбинантты ИЛ-2 дәрілік формасы болып табылады.

Сүйек – ми клеткаларының қызметін активациялау және лейкопоэзді стимуляциялау үшін натрий нуклейнатын медициналық қолдануға рұқсат етілген. Бұл препарат гидролиз және ашытқыны тазалау жолымен алынған нуклеин қышқылының натрий тұзынан тұрады. Препарат құрамында көп мөлшерде нуклеин қышқылының ізашарлары бар және олар барлық бөлінетін клеткалардың өсіп көбеюіне жағдай жасайды. Кейінгі кезде натрий нуклеинаты туа біткен және жүре пайда болған иммунитеттің факторларын стимулдейтін қабілеті бар екені анықталды. Бұл жалпы иммундық жауаптың дамуы Т және В лимфоциттердің белсенді пролиферациясымен байланысты. Натрий нуклеинаты өз тобындағы лейкопоэз стимуляторы ретінде ғана емес сонымен қатар иммунитеттің стимуляторы ретіндеде медициналық қодануға рұқсат алған алғашқы препарат. Бұл препараттар қатарына деринат- осетр балығының сүтінен алынған нативті ДНК- ның натрий тұзы, полидан – ДНК және РНК-ның натрий тұздарының тазартылған қоспасы, бұлда алдыңғы жолмен алынады; ридостин - наубайшы ашытқысынан алынған РНК болады. Нуклеин қышқылының негізінде бірқатар синтетикалық препараттар жасалған, мысалы, полудан- полиаденил-уридил қышқылының жиынтығы. Бұл препарат топтарына шартты түрде инозин пранобекс - инозиннің ацетиламидо- бензой қышқылының комплексі; метилурацил және рибоксин – гипоксантин- рибозидтен тұратын комплексті жатқызуға болады. Бұл топтағы препараттар айқын интерферон индукторы болып табылады. Сонымен қатар, құрамында ДНК, РНК үшін ізашарлары бар нуклеин қышқылының синтетикалық және табиғи препараттары эукариотикалық клеткалармен қатар прокариотикалық клеткалардың өсуі мен көбеюін индуцирлейді. Яғни, натрий нуклеинаты бактериялардың өсуімен көбеюін стимуляциялауы мүмкін.

Қазіргі кезде шет елде иммунитетті стимуляциялау үшін өсімдік текті препараттар кең қолданылады; соның ішінде пурпурлы эхинацеяның әртүрлі туындылары. Бұл препараттардың кейбірі Ресейде иммуностимулятор ретінде тіркелген: иммунал, эхинацин ликвидум, эхинацея композитум С, эхинацея ВИЛАР. Бұл препараттарды тағамдық қоспаларға немесе женьщен түбірі, элеутерококк, пантокрин типті адаптогендерге жатқызған дұрысырақ.

Химиялық таза иммуномодуляторлар тобын екі топшаларға бөлуге болады: төмен және жоғары молекулярлы. Алғашқы топқа қосымша иммунотропты белсенділігі бар белгілі дәрілік заттар жатады. Мұндай препараттардың негізі левамизол (декарис) – фенилимидотиазол, белгілі құрттарға қарсы зат, оның айқын иммуностимулдеуші қасиеттері анықталған. Левомизол БЦЖ сияқты иммуностимуляторлар ретінде АҚШ-пен Батыс Европа елдерінде медициналық қолдануға рұқсат етілген алғашқы дәрілік зат. Левомизолға химиялық құрамы бойынша ұқсас болып дибазол табылады, оның кейбір иммуностимулдеуші қасиеті бар. Сондықтан кейбір зерттеушілер дибазолды тұмау мен т.б. респираторлы инфекцияларды алдын алушы зат ретінде ұсынады. Бірақ бұл препаратты профилактика ретінде қолданылуы негізсіз, себебі дибазолдың респираторлық ауруларды алдын алуды зерттеу бойынша плацеба – бақыланатын зерттеулер жүргізілген жоқ. Аталған топшаға, алғашында туберкулезге қарсы зат ретінде жасалған, диуцифон жатады. Негізінде сульфон қышқылының туындысы болып оның антимикобактериальды қасиеті бар. Бұл қышқылдарға метилурацилдің қосылуы оның антибактериальды әсерін төмендеткен жоқ, бірақ препараттың иммуностимуляторлық активтілігінің пайда болуына әкелді. Соңғы кездегі кейбір антибиотиктердің (ровомицин, рулид т.б.) фагоцитоз стимулдеу және кейбір цитокиндердің синтезін индуцирлеу қабілеті бар.

Осы топтың тағы бір дәрілік затына галавит – фталгидразидтін туындысы жатады. Бұл препараттың ерекшелігі - онда иммуномодулдеуші қасиетпен қатар қабынуға қарсы қасиетінің бары. Сонымен қатар төмен молекулалы иммуномодуляторлар қатарына 3 синтетикалық олигопептидтер жатады: гепон, глутоксим және аллоферон. Гепон 14 амин қышқылынан тұратын олигопептид. Оның ерекшелігі, онда иммуномодулдеуші қасиетпен қатар вирусқа қарсы қасиеті де бар.

Химиялық таза жоғары молекулалы иммуномодуляторларға полиоксидоний препараттары жатады. Препараттың организмге кең фармакологиялық әсері бар: иммуномодулдеуші, детоксицирлеуші, антиоксидантты және мембранопротективті.

Айқын иммуномодулдеуші қасиеті бар дәрілік заттарға интерферонмен интерферонның индукторларын жатқызу керек. Олардың айқын вирусқа қарсы әсері бар. Бірақ интерферондар организмнің цитокинді жүйесінің құрамдас бөлігі ретінде иммунорегуляторлы молекулалр болып табылады және олар бүкіл иммунды жүйенің клеткаларына әсер етеді.Мысалы: интерферон- альфа және ФНО иммунды жауатың алғашқы сатысында синтезделіп ТK- клеткалардың активаторы болып табылады, олар интерферон-γ-ның, Т- лимфоцитерден бұрын, өндірілу көзі болып табылады.

Иммуномодулдеуші қасиеті бар дәрілік заттарға иммуноглобулиндердің препараттары жатады: адам иммуноглобулині, интраглобин,октагам, пентаглобин, сандоглобулин т.б. Бірақ олардың тағайындалуы алмастырушы терапия, олар өмірлік қажетті дәрілік заттарға жатады.

Иммуномодуляторлардың фармакологиялық әсері. Иммуномодуляторлар әсерінен бүкіл иммундық жүйенің функционалды белсенділігі белгілі бір дәрежеде өзгереді. Иммуномодуляторлар иммунитеттің сәйкес компонентіне таңдамалы әсер етуі мүмкін, бірақ оның әсері иммундық жүйеге көп қырлы болады. Барлық цитокиндер иммунитеттің басты реттеушілері. Қазіргі кезде қатаң спецификалық белсенділігі бар цитокиндер анықталған жоқ. Иммундық жүйенің мұндай ерекшелігінде абсалютті селективті әсері бар иммуномодуляторларды жасау мүмкін емес. Бұл келесі принциптің қалыптасуына әкелді.

Иммунитеттің тиісті компонентіне іріктеп ететін (фагоцитоз, клеткалық немесе гуморальді иммунитет) кез-келген иммуномодуляторлар иммунитеттің осы компонентіне әсер етуімен қатар белгілі бір дәрежеде иммундық жүйенің басқада компонентіне әсер етеді.

Шығу тегі микробты иммуномодуляторлар. Шығу тегі микробты иммуномодуляторларды 3 ұрпаққа бөлуге болады. Иммуностимулятор ретінде медициналық қодануға рұқсат етілген алғашқы препарат БЦЖ вакцинасы болып табылады. Оның туа және жүре пайда болған иммунитет факторларының айқын күшейту қабілеті бар. Сол кезде иммуностимулятор ретінде БЦЖ-ны қолданудың басты мақсаты ісікке қарсы иммунитетті белсендіру мен қатерлі ауруларды емдеу болған. Бұл мақсатты БЦЖ көмегімен шешу мүмкін болған жоқ. Бірақта қуық рагі кезінде БЦЖ-ны қуық ішіне енгізу айқын клиникалық әсер берген. Алғашқы микробты препараттарға пирогенал мен продигиозанды жатқызуға болады, олар шығу тегі бактериалды полисахаридтер. Олар көбінесе клиникалық тәжірибеде бактерияларға қарсы иммунитетті стимуляциялау үшін кең қолданған. Қазіргі кезде пирогенал мен продигиозан өздерінің жоғары пирогендік әсеріне байланысты сирек қолданылады.

Екінші ұрпақты микробты препараттарға респираторлық инфекциялардың қоздырғыштарына жататын бактериялардың: Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes т.б. лизаттары (бронхомунал,бронховаксом,ИРС-19 имудон) және рибосомдары (рибомунил) жатады. Бұл препараттардың екі түрлі тағайындалуы бар: спецификалық және спецификалық емес рибомунилдің иммуностимулдеуші әсерін күшейту үшін оның құрамында клебсиелла пневмонияның клетка қабырғасының пептидогликаны бар. Иммуностимуляторлар ретінде бактериямен саңырауқұлақтардың экстрактын қолдану Батыс Европаның кейбір елдерімен Жапонияда рұқсат етілген, мысалы пицибанил- St. Piogenes экстракты, биостим- бұл Kl. pneumonia экстракты, крестин және лентинан – саңырауқұлақтардың полисахариді.

БЦЖ-ның әртүрлі клеткалық компонентерін зерттеу кезінде ең күшті иммуностимулдеуші әсері бактерия клетка қабырғасының пептидогликанының минимальді компонентінде - мурамилдипептидте (МДП) бар екені анықталды. МДП жоғары пирогенділігіне байланысты клиникада қолданылмайды, бірақ Ресей мен шет елдерде оның иммуностимулдеуші қасиеті бар, бірақ пирогенді белсенділігі жоқ аналогтары синтезделген. Мұндай препарат болып ликопид табылады. Оны үшінші ұрпақты препараттарға жатқызуға болады. Ол табиғи дисахарид глюкозаминилмурамид, және L-аланил-Д-изоглутаминнің синтетикалық дипептидінен тұрады. Мұндай құрылымдар барлық танымал грам оң және грам теріс бактериялардың пептидогликаны құрамындада бар. Жапонияда ромуртид рұқсат етілген. Ол лизин амин қышқылы арқылы стеарин қышқылы қосылған МДП болып табылады. Оның негізгі тағайындалуы ракпен ауыратын науқастарда радио және химиотерапиядан кейін лейкопоэз бен иммунитетті қалпына келтіру.

Шығу тегі микробты иммуномодуляторлар үшін организмдегі басты нысанасы болып фагоцитарлы клетка табылады. Бұл иммуномодуляторлардың әсерінен фагоциттердің функциональді қасиетінің күшеюі жүреді:фагоцитозбен жұтылған бактериялардың клетка ішілік киллингі, сонымен қатар гуморальді және клеткалық иммунитет инициациясына қажет қабынуды шақыратың цитокиннің продукциясы жоғарлайды. Нәтижесінде антиденелердің өндірілуінің күшеюі, антиген спецификалық, Т-хелперлер мен Т-киллерлердің түзілуінің белсенділуі болуы мүмкін. Иммунитетке жартылай синтетикалық иммуномодулятор ликопидтің фармакологиялық әсері толық зерттелген. Ликопидтің организмдегі басты нысанасы болып моноцитарлы-макрофагальді қатар клеткалары табылады. Ол бұл жүйенің клеткаларының функциясын күшейтеді:

-лизосомальді ферменттің активациясы мен оттегінің белсенді формасын түзу арқылы микроорганизмдердің жұтылуы мен киллингі;

-бөгде клеткалардың киллингі (ісікті және вирус инфицирленген);

-НLA-DR-антигеннің экспрессиясын, нәтижесінде иммунды жүйе клеткаларына антигендер презентациясы күшейеді;

-цитокиндердің синтезі (ИЛ-1, ФНО, колонистимулдеуші факторлар);

Ликопид нфекцияға қарсы, қабынуға қарсы, репарациялық, лейкопоэтикалық, ісікке қарсы, детоксицирлеуші,гепатопротективті әсерін көрсетеді.

Шығу тегі тимикалық иммуномодуляторлар. Бұл иммуномодуляторлардың организмдегі басты нысаны болып Т-лимфоциттер табылады. Бастапқы көрсеткіштері төмен болса препараттар Т-клеткадлардың мөлшері мен олардың функционалдық белсенділігі жоғарлатады.

Синтетикалық тимусты дипептид тимогеннің фармакологиялық әсері тимусты горман тимопоэтиннің әсеріне ұқсас циклді нуклеотидтердің деңгейін арттыруда жатыр. Бұл Т-клеткалардың ізашарларының дифференцировкасымен пролиферациясын стимулдеп жетілген лимфоциттерге аустырады. Бұл кезде СД4/СД8 арақатынасының қалыптасуы, Т- клеткалардың митогендерге пролиферативті жауап беру қабілеті артады. Нәтижесінде туа біткен иммунитет факторларының функциональдық белсенділігі күшейеді: нейтрофилдердің, моноцит/макрофагтардың, NK-клеткалардың. Сонымен қатар моноциттермен нейтрофилдердің бактерияларды жұту мен оттегінің белсенді формаларын түзу қабілеті артады. Құрылысы бойынша ұқсас синтетикалық пептидті иммуномодулятор бестимнің әсер ету механизмі Т-лимфоциттің ізашарларының дифференцировкасын индукциялауда жатыр.

Шығу тегі тимикалық имунофан иммуномодулятордың фармакологиялық әсері келесілер:

- тимусы эктомирленген тышқандарда тимикалық гармон тимулин өндірілуін қалпына келтіру;

- Т-митоген мен стимуляцияған лимфоциттермен in vitro және in vivo ИЛ-2 продукциясын күшейту;

- қабынулық ФНО цитокин өндірілуіне иммуномодулдеуші әсері;

- Иммуноглобулин G,A,M түзілуін in vitro стимуляциялайды, селективті дефициті бар науқас тарда Ig A синтезінің стимуляциясы лимфоциттер культурасында жүреді;

- Лейкоциттермен қармалған бактериялардың жұтылуымен жойылуын арттырады;

- Аллергиясы бар науқастардың перифериялық қанынан алынған лимфоциттер культурасында иммуноглобулин Е түзілуін ингибициялайды;

Иммунологиялық әсерден басқа иммунофанның тағы бір қасиеті, ол церкулоплазминмен лактоферрин синтезін және каталаза белсенділігін стимуляциялау жолымен организмнің антиоксиданттық қорғанысын күшейтеді. Иммунофан липидтердің перекисты тотығын қалпына келтіреді, ал ол мембранада фосфолипидтердің ыдырыуын және арахидон қышқылының түзілуін тежейді. Бұл кезде қабыну медиаторларының өндірілуі азаяды.

Шығу тегі сүйек милы иммуномодуляторлар. Шығу тегі сүйек милы миелопид иммуномодуляторының организмге фармакологиялық әсері көп қилы. Атауына тиісты негізгі нысандары В- лимфоциттер. Иммунопоэз немесе гемопоэз бұзылған кезде миелопидті енгізу сүйек милы клеткаларының жалпы метотикалық активтілігін күшейтеді және олардың дифференцировкасын ересек В-лимфоциттер жағына бағыттайды. Пан – В клеткалардың антигендерінің, HLA және DR антигендерінің экспрессиясының күшеюі, ерте В клеткалардың маркерлардың экспресссиясының төмендеуі жүреді. Миелопид құрамында Т-хелперлерге әсер ететін МП-1 компонентінің болуына байланысты сүйек милы клетканың жетілген Т-лимфоциттер жағына дифферонцировкасының күшеюі жүреді. Миелопид құрамында фагоцитозға әсер ететін МП-3 компонентінің болуы гранулоцитопоэзбен фагоцитарлық клеткалардың функциональды белсенділігінің күшеюіне әкеледі. Миелопидтің аталған қасиеттері перифериялық қанда Т,В- клеткалардың және фагоциттердің мөлшерінің көбеюіне әкеледі. Препаратты енгізу сәулеленуге, цитостатиктармен антибиотиктер әсеріне ұшыраған жануарларда антидене түзілуді қалпына келтіреді.

Цитокиндер. Құрамында қабыну цитокиндерінің үлкен жиынтығымен иммунды жауаптың бірінші фазасының цитокиндері бар табиғи лейкинферон және суперлимф цитокинді препараттары организмге көп қырлы әсер етеді. Бұл препараттар қабынуға, регенерация процесіне және иммунды жауапқа қатысып клеткаға әсер етеді. Суперлимф көбнесе туа біткен иммунитеттің клетка- эффекторларына: нейтрофилдер, моноцит/макрофагтар және NK- клеткаларына фармакологиялық әсерін көрсетеді. Бұл суперлимфтың клетка активтенуінің басты медиаторы - клеткаішілік кальций деңгейін жоғарлату қабілетімен байланысты. Препарат фагоциттердің қабыну ошағына миграциясын реттейді, лейкоциттермен бактерияларды жұтуын және олардың клетка ішінде жойылуын күшейтеді, макрофагтардың цитотоксикалық қасиетін арттырады, яғни тәжірибеде ісікке қарсы әсер көрсетеді. Сәрә, препарат құрамында фибробласттар үшін өсу факторы бар, себебі ол коллаген синтнезіне және терімен пародонт фибробластарының пролиферативті белсенділігін реттейді. Осы қасиетінің арқасында ол тыртықтардың регенерациясын стимулдейді және түзілуінің алдын алады. Сонымен қатар антиоксидантты белсенділігі бар. Соңғы кезде препаратта вирусқа қарсы және антибактериалды қасиеттер анықталды.

Құрамында тек қана бір цитокині бар Ресейдің рекомбинантты беталейкин және ронколейкин цитокинді препараттары организмге плейотропты әсер көрсетеді. Беталейкиннің басты фармакологиялық әсері бұл цитостатиктермен рентгендік сәулеленудің әсерінен кейін лейкопоэзді күшейту және сүйек – милы қан түзілуді қалпына келтіру. Препаратты қолдану қысқа мерзім ішінде перифериялық қанда лейкоциттер санын қалпына келтіруге де және жоспарланған мерзімге сәйкес радио және химиотерапияны жүргізуге мүмкіндік береді. Беталейкиннің бұл әсері лейкопоэз индукторларымен иммунитеттің стимуляторлары - колоние-стимулдеуші факторлар синтезін стимуляциялау қабілетімен байланысты. Оның әсерінен нейтрофилдердің функционалды белсенділігінің күшеюі жүреді: бактериялардың жұтылуы, олардың клетка ішінде жойылуы және оттегінің белсенді формасының түзілуі. Сонымен қатар клеткалық иммунитеттің активациясы жүреді: ИНФ-γ-ның, ИЛ-2-нің, және басқа цитокиндердің продукциясы жоғарлайды.

Құрамында ИЛ-2- бар ронколейкиннің Т және NK клеткалардың негізгі өсу және дифференцировка факторы басты фармакологиялық әсері - СД-25 рецепторы бар клетка нысаналардың – Т, В және NK клетканың пролиферациясын активтеу және индукциялау. Иммунитет жүйесінің басқа клеткаларына ронколейкни цитокиндер арқылы әсер етеді. Мұның бәрі келесілер арқылы көрінеді:

- интерферон гамма өндіретін СД-4 Т-хелперлердің функционалды белсенділігімен;

- СД-8 киллерлердің цитотоксикалық активтілігінің жоғарлаумен;

- in vitro NK клеткаларымен ісік инфилтирлейтін лимфоциттердің лимфокин- активтелген клеткаларға дифференцировкасын;

- В-лимфоциттердің пролиферациясының күшеюі және олардың плазматкалық клеткаларға дифференцировкасымен;

- көптеген изотипті иммуноглобулиндерді плазматикалық клеткаларымен синтезінің күшеюі;

- моноциттердің функционалды белсенділігінің жоғарлауы;

- эозинофил мен тробоциттер түзілуінің жоғарлаумен.

Нуклейн қышқылдары. Нуклейн қышқылдарының басты фармакологиялық әсері лейкопоэз, регенерация мен репарация процестерін, иммундық жүйенің барлық клеткаларының функционалды белсенділігін стимулдеу болып табылады. Бұл топтың препараттары нейтрофилдер мен моноцит/ макрофагтардың қармалған бактерияларды жұту мен жою қабілетін жоғарлата отырып функционалды белсенділігін стимулдейді, патогенді микроорганизмдердің жұғуына төзімділікті арттырады, фагоцотозды белсендіреді, Т-хелперлер мен Т-киллерлердің функционалды белсенділігін, В-клеткалар пролиферациясын және антиденелердің синтезін арттырады. Нуклейн қышқылдарының препараттарының антиоксиданттық қасиеті бар. Бұл организмнен бос радикалдарды шығару қасиетімен көрінеді. Осы қасиетіне байланысты нуклейн қышқылы препараттары радио және химиотерапияның организмге зақымдаушы әсерін төмендете алады.

Химиялық таза иммуномодуляторлар. Бұл бөлімде соңғы кездегі 3 ресейлік иммуномодулятор: галавит, гепон, полиоксидонийдың фармакологиялық белсенділігі туралы мәліметтер берілген.

Төмен молекулалы иммуномодулятор галавит иммуномодулдеуші және қабынуға қарсы әсер көрсетеді. Оның басты фармакологиялық әсері макрофагтың функционалдық активтілігіне әсер етуімен байланысты. Бұл клеткалардың гиперактивациясы кезінде галавит қабынуға қарсы ФНО және ИЛ-1 цитокиндерінің және оттегінің белсенді формаларының өндірілуін кері ингибирлейді. Галавит қармалған бактерияларды жұту мен жою қабілетін жоғарлата отырып нейтрофилдердің функционалды белсенділігін стимулдейді. Нәтижесінде организмнің инфекцияға деген спецификалық емес төзімділігі артады. Табағи киллерлердің төмен денгейіндегі цитотоксикалық әсерінде –жоғарлатады.

Синтетикалық гепон пептидінің басты фармакологиялық әсері иммуномодулдеуші және вирусқа қарсы әсерінен тұрады. Бул көрінеді:

- моноцитарлы/макрофагалды қатар клетканың мобилизациясы мен активациясымен;

- организмнің бактерияға, саңырауқұлақтарға және вирустарға антиинфекциялық резисттенттілігінің жоғарлаумен;

- Альфа, бета- интерферонның синтезінің индукциясымен;

- Клеткада вирус репликациясының тежелумен;

- Қабынуға қарсы ИЛ-1,ИЛ-6,ИЛ-8, ФНО цитокиндер өндірілуінің ингибициясымен;

- Инфекциялық антигендерге антиденелер синтезделуінің стимуляциясымен.

Гепонның фармакологиялық әсері ВИЧ инфицирленген науқастарда анық көрінеді. Оларда гепон перифериялық қанда СД-4 Т, NK – клеткаларының мөлшерін арттырады, организмді вирусты инфекциядан қорғауда маңызды роль атқаратын СД-8 Т – киллерлердің функционалды активтілігін, ВИЧ-қа және оппортунистік инфекция қоздырғышына қарсы антидене деңгейін жоғарлатады.

Жоғары молекулярлы иммуномодулятор полиоксидоний организмге кең спектрлі фармакологиялық әсер көрсетеді. Бұл әсерге иммуномодулдеуші, антиоксидантты, детоксикалық және мембрана протективті эффектілер кіреді.

Полиоксидонийдің иммуномодулдеуші эффектісі негізделген:

- нейтрофильдің St. Aureus-ті жұту және өлтіру қасиетін жоғарлатуға, сондай-ақ полиоксидоний сау донорларда да және созылмалы гранулематозды аурумен ауыратын науқастарда да шеткі қанның нейтрофилдерімен бактерияларды өлтіруін жоғарлатады.

- Сау донордың шеткі қаннын мононуклеарлық клеткалармен қабыну цитокиндерін өндіруге иммуномодулдеуші әсеріне, ол ИЛ-1,ИЛ-6,ФНО төмендеуінің жоғарлауымен және жоғарлауының төмендеуімен көрінеді.

- NK-клетканың цитотоксикалық белсенділігінің күшеюіне, әсіресе олардың бастапқы төмен деңгейінде

- Ретикулоэндотелиалды жүйенің резистентті макрофагтарының белсенділігіне, ол организмнен бөтені бөлшектің тез элиминациялануына әкеледі

- Организмнің тәжірибелік бактериалды және вирусты инфекцияға табиғи тұрақтылығын жоғарлатуға

- Жануартекті де және микробтекті Т-тәуелді және Т-тәуелсіз антигенге антидененің түзілуін күшейтуіне.

Полиоксидоний иммундық жетіспеушіліктің ауыр формалары бар жануарларда иммунды реакцияларды, жиі жағдайда туа пайда болған тимус аплазиясы бар тышқандарда антидене түзуді, жасанды жасаған Т-иммунитет жүйесінің жетіспеушілігі бар тышқандарда антидене түзуді жоғарлатуды активтейді, кәрі тышқандарда жастық имундық жетіспеушілікпен сипатталады.

Полиоксидонийдің детоксикалық әсері қандағы токсикалық заттардың концентрациясын төмендету қасиетімен көрінеді, мысалы күйік ауруы бар науқастарда энтеробактерияның липополисахардінің деңгейін. Жедел панкреонекрозы бар науқастарда полиоксидоний малондиальдегидінің және диен қышқылының деңгейін төмендетеді. Полиоксидонийдің детоксикалық қасиеті оның жоғары молекулалық салмағымен және молекула беткейінде әртүрлі белсенді топтың көп мөлшерінің болуына байланысты, ол өзінің беткейінде қанда жүретін ерітілген токсикалық субстанцияларды да және микробөлшектерді де белсенді адсорбирлеуге мүмкіндік береді.

Полиоксидонийдің антиоксиданттық қасиеті көрінеді:

- сулы ортада оттегінің белсенді формаларын ұстап алумен: супероксидті анионді, сутегі қостотығы, гидроксилді радикал;

- каталитикалық белсенді екі валентті темірдің концентрациясының төмендеуіне, ол липидтердің перекистік тотығуының ингибирленуіне әкеледі;

- Спонтанды және индуцирленген люминол және люцегенин тәуелді хемилюминесценцияның тежелуі;

Полиоксиданттық мембрана протективті қасиеті бірқатар токсикалық заттардың зақымдаушы әсерінен клеткаларды қорғаумен көрінеді.

Иммуномодуляторларды клиникалық пайдалану. Жоғарыда көрсетілгендей иммунды жүйе ауруының 3 негізгі топтары бар: иммундық жетіспеушіліктер, алларгиялық және аутоиммунды процестер.

Қандай ауруларда иммуномодуляторларды пайдалануға болатынын қарастырайық.

Аллергиялық аурулар. Аллергиялық аурулар кезінде иммуномодуляторларды бұл ауру екіншілік имунды жетіспеушіліктің көрінісімен асқынғанда пайдалануға болады: мысалы, поидермиясы бар атопиялық дерматит, созылмалы іріңді обструктивті бронхиты бар бронх демікпесі, рецидивті герпес немесе цитомегаловирусты инфекциялар т.б. Бұл жағдайда иммуномодуляторлардың әсері аллергиялық процестері бар науқастарда инфекциялық ошақты жойылуына бағытталған. Бірқатар жағдайда бұл негізгі аурудың клиникалық көрінісін жеңілдетуі мүмкін. Мысалы, бронх астмасы бар науқастарға иммуномодулдеуші терапияны қолдану ремиссия ұзақтығын бір жылға дейін созады. Бірақта осы барлық жағдайда иммуномодулдеуші терапия аурудың негізгі себебіне бағытталмаған, яғни этиотропты емес. Аллергиялық ауру кезінде Th2 клетканың белсенденуі жүреді және ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 цитокиндердің өнімділігінің жоғарлауы. ИЛ-5 эозинофилдің жетілуіне және олардың активтенуіне әсер етеді. ИЛ-4 және ИЛ-13 В-клеткаларды Ig E синтезіне индуцирлейді. Соған сәйкес, басты болмаса да, бірақ аллергиялық процестің маңызды себебі Th2 клетка активтілігінің жоғарлауы болып табылады. Бұл процестегі иммуномодулдеуші терапияның бағытының бірі Th2 клетканың активтілігінің төмендететін және Th1 клеткалардың активтілігін жоғарлататын препараттарды, яғни иммуномодуляторларды пайдалануға бағытталған. Бірақта қазіргі кезде көрсетілген бағытта Th1/Th2 тепе-теңдігіне селективті әсер ете алатын және аллергия кезінде медициналық қолдануға рұқсат етілген препараттар жоқ.

Аутоиммунды аурулар. Қазіргі кезде аутоиммунды ауруларда иммунодепрессанттар тобына жататын иммунотропты препараттар кең пайдаланады, олардың әсері аутоиммунды қабыну процесін басуға негізделген.Оларды пайдалану әдетте тез және жақсы клиникалық әсер көрсетеді. Бірақта бұл емдеуді этиотропты деп есептеуге болмайды, өйткені ол аурудың себебіне емес, симптоматикасына бағытталған. Th1 қатысты ауру болып табылатын шашіранқы склероз кезінде гармонды препараттарды пайдалану, жақсы иммундық әсер көрсетеді, бірақ терапияның эффективті маңызды көрсеткішін – ремиссия уақытын ұзартпайды.

Көптеген аутоиммунды аурулардың этиопатогенезінің негізінде, аллергиялық процесс кезіндегідей, Th1/Th2 баллансының бұзылысы жатыр. Шашіранқы склероз, ревматоидты артрит, аутоиммунды тиреоидит кезінде Th1 клетканың белсенділігінің жоғарлауы, ал жүйелі қызыл жегі, аутоиммунды васкулиттер, анемияның кейбір түрлері кезінде Th2 клетканың жоғарлауы болады. Осы мәліметтерді есепке алып, аутоиммунды аурулар кезінде иммуномодулдеуші терапияға Th1 клетканың белсенділігін төмендететін және Th2 клетканың белсенділігін жоғарлататын препараттар кіруі керек. Аутоиммунды аурулар кезінде медициналық пайдалануға рұқсат етілген және көрсетілген бағытта Th1/Th2 балансын өзгерте алатын препараттар жоқ. Осыған байланысты аутоиммунды процестер кезінде иммуномодуляторларды пайдалану үшін, аллергиялық аурулар кезіндегідей, негізгі ауру ағымының қиындататын, инфекциялық процесстің асқынуы негіз болып табылады.

Иммунды жетіспеушіліктер. Жоғары инфекциялық аурушаңдылық біріншіліке және екіншілік иммунды жетіспеушіліктің басты көрінісі болып табылады. Сұрақ пайда болады: негізінде генетикалық ақаулары жатқан біріншілік иммунды жетіспеушілік кезінде иммуномодулдеуші препараттарды пайдалануға болама? Әрине, бұл препараттың көмегімен генетикалық кемшілікті түзеуге болмайды. Бірақ антиинфекциялық қорғаныс көп компонентті болып табылады және иммуномодулятордың көмегімен иммунды жауаптың қалыпты жұмыс істейтін компонентінің функциональды белсенділігін жоғарлату арқылы кемшілікті компоненттің «нашар жұмысы» жартылай болсада компирсияланады. Жақсы ойластырып иммуномодулдеуші терапияны біріншілік иммунды жтіспеушілігі бар науқастарға пайдалану жақсы клиникалық нәтиже беруі мүмкін.

Иммуомодулдеуші препараттарды пайдаланудың басты нысанасы екіншілік иммунды жетіспеушіліктер болып табылады, ол жиі, рецидивирлеуші, емге қиын көнетін барлық локализациядағы және кез-келген этиологиядағы инфекциялық қабыну процестерімен сипатталады. Кез-келген созылмалы инфекциялық қабыну процесс негізінде бұл процестің пайда болу себебінің бірі болып табылатын иммунды жүйедегі өзгерістер жатады. Иммунды жүйе параметрлерін зерттеу бұл өзгерістерді ылғий анықтай бермейді, сондықтан организмде созылмалы инфекциялық қабыну процестері болған кезде, егерде иммунодиагностикалық зерттеу иммундық статуста өзгерістерді анықтамасада, науқасқа иммуномодулдеуші препараттар тағайындауға болады.

Ереже бойынша, бұл процестер кезінде қоздырғыш түріне байланысты дәрігер антибиотиктер, саңырауқұлаққа қарсы, вирусқа қарсы дәрілер немесе басқа химиотерапевтикалық препараттар береді. Бұл процестерді емдеу кезінде иммуномодуляторларды негізінен этиотропты химиотерапевтикалық дәрілермен қатар емдеуде қолданылады. Осылайша иммуномодуляторларды тағайындау үшін адекватты антиинфекциялық емдеуге қиын көнетін, созылмалы инфекциялық қабыну процестерімен көрінетін аурудың клиникалық көрінісі негізгі критерийі болып табылады.

Сұрақ пайда болады: созылмалы инфекцияларды комплексті емдеуде иммуномодуляторларды антибактериалды немесе вирусқа қарсы препараттан кейін немесе олардаң бұрын емес, олармен бірге пайдалану керек. Бұл жағдайда қоздырғышқа екі рет соққы беріледі: антибиотик немесе басқа химиотерапевтикалық препараттар микробтың функциональды белсенділігін төмендетеді, ал иммуномодулятор иммунды жүйенің функциональды белсенділігін жоғарлатады, осы арқылы организмге қоздырғыштың тиімді элиминациясы жүзеге асады.

Жедел бактериальды және вирусты инфекциялар кезінде иммуномодуляторларды пайдалану туралы сұрақ жеке болып табылады. Ереже бойынша, оларды жедел процесс кезінде пайдалануға болмайды, өйткені ауру ағымын ауырлатуы мүмкін. Мысалы, вирусты инфекция кезінде Т киллердің активтенуі вируспен инфицирленген тканнің массивті бұзылуынан фаталды жағдайға әкелуі мүмкін. Бұл жағдайда тимустық препараттарды және де бактериалды текті препараттарды тағайындау кезінде еске алу қажет, өйткені олар қабыну процесінің күшті индуктуры болып табылады.

Полиоксидонийда детоксикалық және антиоксиданттық қасиеттің болуы оны жедел инфекциялық ауру кезінде пайдалануға мүмкіндік береді. Клиникалық тәжірибе полиоксидонийды жедел инфекция кезінде пайдалану нәтижелігін және қауіпсіздігін көрсетті. Біздің ойымыз бойынша, тек қана полиоксидонийды ғана емес, басқа антиоксиданттық және детоксикалық қасиеттері бар иммуномодуляторларды да иммунологиялық компрометирленген адамдарда жедел инфекциялық процестерде қолдануға болады.

Біздің ойымызша, иммунореабилитациялық шаралар кезіне иммуномодуляторларды монотерапия түрінде және әртүрлі жалпы күшейткіш заттармен бірге қолдануға болады.

Бұл дәләлденген:

- жедел инфекциялық аурумен ауырып болған соң толық жазылмаған адамдарда (бронхиттің, ларингиттің, трахеиттің т.б. пайда болуы);

- күз-қыз мерзімінің басталуы кезінде, әсіресе экологиялық қолайсыз аймақтарда жиі және ұзақ ауыратын адамдарда;

- өмірдің сапасын жақсарту үшін онкологиялық науқастарда.

Монотерапия түрінде иммуномодуляторларды пайдаланудың басқа бағыты онкологиялық науқастарды имунореабилитациялау болып табылады. Полиоксидоний иммуномодуляторын пайдалану тәжірибесі бұл препараттың иммунды стимулдеуші, антиоксиданттық және детоксикалық қасиетіне байланысты ауруларда өмір сапасын жақсартуға мүмкіндік береді. Біздің ойымызша онкологиялық аурудың комплексті емінде иммуномодуляторды пайдалану клиникалық иммунологияның және онкологияның перспективті бағыты болып табылады.

Қортындылай келе антиинфекциялық қорғанысы жетиспеушлігі бар науқастарға иммуномодуляторларды тағайындаудың кейбір жалпы принциптерін құрастыруға болады:

1.Иммуномодуляторларды кешенді терапияда антибиотиктермен, саңырауқұлаққа қарсы, қарапайымдыларға қарсы немесе вирусқа қарсы препараттармен бірге тағайындайды.

2. Иммуномодуляторларды ерте пайдалану керек-химиотерапевтік-этиотропты заттарды пайдаланудың 1-ші күнінен бастап

3. Иммунитеттің фагоцитарлық тізбегіне әсер ететін иммуномодуляторды иммунды статустың бұзылысы анықталған және анықталмаған адамдарға да пайдалануға болады, яғни препараттарды берудің негізі - клиникалық көрінісі болып табылады.

4. Берілген емдеу -профилактикалық мекемеде сәйкес материалды- техникалық база болса, иммуномодуляторды иммунологиялық мониторингта жүргізу керек.

5. Иммунореабилитациялық шараларды өткізген кезде имуномодуляторларды монотерапия түрінде пайдалануға болады, жиі жағдайда жедел инфекциялық аурумен ауырып болған соң толық сауықпаған жағдайда.

6. Иммунодиагностикалық зерттеу кезінде иммунитеттің кез келген параметрының сау адамда өзгеруі иммуномодуляторларлы терапияны міндетті түрде тағайындаудың негізі болмайды.

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 2840 | Нарушение авторских прав