АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Классификация наркотических анальгетиков

I Агонисты опиатных рецепторов.

1. Природные алкалоиды опия: морфина гидрохлорид, омнопон, морфилонг.

2. Синтетические соединения: фентанил, промедол.

II Частичные агонисты и агонисты-антагонисты опиатных рецепторов: бупренорфин (частичный агонист); пентазоцин, буторфанол, нарбуфин (агонисты-антагонисты).

III Антагонисты опиатных рецепторов: налоксон, налтрексон.

Некоторые пояснения к классификации.

1.Агонисты опиатных рецепторов возбуждают в той или иной степени все опиатные рецепторы.

2.Агонисты-антагонисты – это препараты, возбуждающие одни опиатные рецепторы и угнетающие другие опиатные рецепторы.

3.Частичные агонисты опиатных рецепторов – это препараты, которые возбуждают частично только один опиатный рецептор (М).

Агонисты блокируют опиатные рецепторы.

Морфина гидрохлорид. Фармакокинетика. Морфин быстро всасывается при подкожном и внутримышечном введениях и эффект проявляется через 10-15 минут и продолжается 4-6 часов. После приема внутрь биологическая доступность морфина всего 40-50%, так как он частично разрушается в кишечной стенке, частично – при первичном прохождении через печень. Поэтому доза морфина для приема внутрь должна быть в 2 раза больше, чем при инъекции. В крови морфин связывается на 35% с альбуминами плазмы. Распределяется по органам неравномерно. Морфин накапливается в больших концентрациях в печени, легких, селезенке. Основной его резервуар – скелетные мышцы. Морфин плохо проникает через тканевые барьеры. Однако при ацетилировании морфина он превращается в активный метаболит диацетилморфин (героин), который быстро проникает через гематоэнцефалический барьер в ткани мозга и оказывает анальгезирующий эффект. В мозге диацетилморфин гидролизируется и превращается в морфин. Основная часть морфина связывается в печени с глюкуроновой кислотой, и превращаются в глюкорониды, которые обладают анальгетической активностью. 7 – 10% глюкоронидов экскретируется желчью и поступает в просвет и опять всасывается в кровь – энтерогепатическая циркуляция. Поэтому при отравлении морфином надо несколько раз промывать желудок. Морфин (9 – 12%) и его метаболиты выделяются из организма почками и частично с калом. Морфин проникает в плод через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Фармакодинамика морфина и других наркотических анальгетиков. Прежде чем говорить о фармакодинамике этих препаратов, вспомним, как воспринимаются и передаются болевые ощущения. Болевые ощущения воспринимаются специальными рецепторами (ноцицепторы). Известны эндогенные вещества, которые воздействуют на ноцицепторы и вызывают болевые ощущения: например, брадикинин, гистамин, серотонин и другие. Вызванные болевым раздражителем импульсы, поступают в задние рога спинного мозга. Здесь идет первое переключение с афферентных волокон на вставочные нейроны. Отсюда возбуждение распространяется по трем путям. Первый путь проводит возбуждение к вышележащим отделам: ретикулярная формация, таламус, гипоталамус, лимбическая система, кора головного мозга. Активация этого пути ведет к восприятию и оценке боли. Второй путь – это передача импульсов на мотонейроны спинного мозга. Это приводит к возникновению двигательных рефлексов. Третий путь – возбуждение идет к боковым рогам спинного мозга. В результате этого активируются симпатические волокна. Основными медиаторами передачи болевых импульсов являются L-глутамат и субстанция Р. Наряду с ноцицептивной системой существует анти-ноцицептивная система, которая нарушает восприятие боли, проведение болевого импульса, формирование болевой реакции. Антиноцицептивная система находится в центральной нервной системе. К ней относятся короткоаксонные нейроны. В пресинаптических окончаниях нейронов расположены рецепторы, принимающие участие в передаче болевых импульсов. Эти рецепторы называются опиоидные (опиатные) рецепторы. Активирование этих рецепторов приводит к торможению высвобождения медиаторов боли в синаптическую щель и наступает блокада передачи импульсов на постсинаптическую мембрану, где тоже располагаются постсинаптические опиатные рецепторы. Возникает вопрос, какие вещества стимулируют опиатные рецепторы? Что является эндогенным лигандом? До 70-х годов прошлого столетия этого не было известно. В 1975 году в головном мозге человека и животных были обнаружены пептиды (эндогенные лиганды), которые взаимодействуют с опиоидными рецепторами и вызывают анальгетический эффект. Их стали называть «анальгетические пептиды». Эти пептиды содержат разное количество аминокислот, поэтому они были разделены на несколько видов: энкефалины (5 аминокислот), динорфины (17 аминокислот), эндорфины (31 аминокислот). По чувствительности к этим пептидам все опиатные рецепторы стали делить на несколько подтипов: м-рецепторы, дельта-рецепторы, каппа-рецепторы. М-рецепторы активируются эндорфинами. При возбуждении этих рецепторов развиваются следующие эффекты: анальгезия, седативный (успокаивающий эффект), угнетение дыхательного центра, эйфория (положительные эмоции, повышенное настроение, ощущение душевного комфорт не связанное с реальной действительностью), лекарственная зависимость, брадикардия, миоз, снижение моторики желудочно-кишечного тракта. Дельта-рецепторы активируются энкефалинами. При стимуляции этих рецепторов развиваются: анальгезия, угнетение дыхания, снижение моторики желудочно-кишечного тракта. Каппа-рецепторы активируются динорфинами. При стимуляции этих рецепторов наступают следующие эффекты: угнетается проведение болевых импульсов на уровне спинного мозга (спинальная анальгезия), седативный эффект, миоз, дисфория (дискомфорт и отрицательные эмоции), развитие физической зависимости. Таким образом, воздействуя на опиатные рецепторы морфин может вызывать различные эффекты. Самым ярким эффектом является обезболивающий эффект, из-за чего, собственно говоря, и применяется морфин в клинической практике.

Рассмотрим механизм обезболивающего эффекта морфина и других наркотических анальгетиков. В синапсах, передающих болевые импульсы, опиатные рецепторы локализованы на пресинаптической и постсинаптической мембранах. При воздействии морфина на пресинаптическую мембрану уменьшается вхождение кальция в пресинаптическое окончание во время прохождения импульса (то есть во время возникновения потенциала действия). Это ведет к уменьшению выделения медиаторов ноцицептивных (болевых) сигналов. Что же происходит в постсинаптической мембране при воздействии морфина. Постсинаптические опиатные рецепторы связаны с G-белками. При стимуляции этих белков морфином происходят следующие процессы. 1.Открываются калиевые каналы, связанные с G-белками. Это ведет к повышению выхода ионов калия из клетки и гиперполяризация мембраны. А это приводит к блокаде проведения импульсов по болевой системе (ноцицептивной системе). 2. При стимуляции морфином G_i-белков постсинаптической мембраны возникает угнетение активности аденилатциклазы, что приводит к снижению концентрации цАМФ в клетке. Вы помните, что цАМФ является вторичным мессенджером (то есть внутриклеточным низкомолекулярным регулятором). Понижение уровня цАМФ в нейронах головного мозга приводит к тормозным эффектам. Это тоже способствует замедлению проведения болевых импульсов. Таким образом, при воздействии на пре- и постсинаптические опиатные рецепторы наркотические анальгетики уменьшают выделение медиаторов болевых сигналов и блокируют проведение боли по болевой системе. После инъекции морфина исчезает чувство боли любого генеза. Анальгетический эффект ярко выражен. Одновременно снижается эмоциональное напряжение, больной легче переносит боль.

Рассмотрим действие морфина на центральную нервную систему. Кора больших полушарий мозга. Морфин и другие агонисты М-опиатных рецепторов вызывают эйфорию и седативный эффект, переходящий в поверхностный сон, богатый сновидениями. Эйфория – это возникновение приятных ощущений, душевного комфорта, свобода от забот и тревог. Эйфория становится причиной развития зависимости, то есть возникает желание повторить прием морфина. Эйфория обусловлена секрецией дофамина в коре больших полушарий, лимбической системе, гипоталамусе. Однако у некоторых людей может наступить дисфория в виде беспокойства, депрессии, ночных кошмаров, галлюцинаций. Особенно это выражено у агонистов каппа-опиатных рецепторов (пентазоцин). При этом освобождение дофамина подавляется.

Следующие эффекты морфина. Морфин понижает возбудимость дыхательного центра. Вместе с тем повышается напряжение углекислоты в крови и альвеолярном воздухе. Это приводит к тому, что дыхание становится медленным и более глубоким. Причем, малые дозы морфина увеличивают глубину дыхательных движений. Это полностью компенсирует замедление дыхательного ритма. В более высоких дозах ритм дыхательных движений настолько замедляется, что компенсации за счет углубления дыхания не происходит. Снижение температуры тела ниже нормы связано с угнетением центра терморегуляции в гипоталамусе и понижением теплопродукции. Угнетение кашлевого центра. Характерным эффектом морфина является миоз. Этот эффект связан с возбуждением центра глазодвигательного нерва. Брадикардия развивается вследствие возбуждения тонуса центра блуждающего нерва. Стимуляция рвотного центра (на дне 4-го желудочка мозга) приводит к тошноте в 40% случаев и рвоте – 15%. Рвота чаще у амбулаторных, чем у стационарных. Это связано с повышением чувствительности рвотного центра к воздействию со стороны вестибуляторного аппарата.

Влияние морфина на железы внутренней секреции. Повышается выделение пролактина, соматотропного гормона (СТГ), антидиуретического гормона (вазопрессина) (АДГ). Усиление выделения вазопрессина приводит к уменьшению диуреза. Однако продукция других гормонов снижается: АКТГ, глюкортикоидов, тестостерона. Такое снижение уровня гормонов можно объяснить тем, что морфин уменьшает освобождение в гипоталамусе соответствующих релизинг-гормонов.

Действие морфина на спинной мозг. В терапевтических дозах морфин не оказывает заметного влияния на спинной мозг. Однако в токсических дозах усиливаются моносинаптические рефлексы, например, коленный рефлекс. Это происходит в результате того, что морфин устраняет сдерживающий эффект ретикулярной формации ствола мозга. Действие морфина на спинной мозг имеет значение для дифференциальной диагностики отравления морфином. При отравлении другими угнетающими средствами (снотворные, алкоголь) коленный рефлекс утрачивается. Таким образом, рассматривая эффекты морфина на уровне центральной нервной системы, можно отметить «мозаичность» его действия: одни центры возбуждаются, другие – угнетаются.

Возбуждение периферических опиоидных рецепторов. Морфин стимулирует опиоидные рецепторы гладкой мускулатуры тонкого и толстого кишечника, вызывая его сокращение. При этом тонус кишечника повышается, а перистальтика замедляется. Поэтому, несмотря на стимуляцию гладкой мускулатуры кишечника, развивается запор. Под влиянием морфина повышается тонус сфинктеров: сфинктера Одди (сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы), сфинктера мочевого пузыря, что ведет к задержке мочи и переполнению мочевого пузыря, сосуды кожи и конъюнктивы глаз расширяются вследствие усиления выделения гистамина, появляется крапивница. При повторных введениях морфина наступает привыкание (толерантность) к некоторым эффектам препарата: снижается анальгетическая активность, поэтому приходится увеличивать дозу морфина, чтоб получить обезболивающий эффект. Появляется привыкание к угнетающему действию на дыхание; привыкание к эйфории. Чтобы добиться эйфории наркоманы могут увеличивать дозу морфина более чем в 100 раз выше смертельной. Но после отмены морфин толерантность быстро исчезает. Практически нет привыкания к действию на зрачок и желудочно-кишечный тракт.

Показания к назначению. Морфин показан во всех тех случаях, когда надо устранить боль путем однократного введения препарата или назначения его на короткий срок (из-за опасности возникновения психической зависимости): травматическая боль, шок, ожоги, массивное кровотечение, инфаркт миокарда; острая левожелудочковая недостаточность (сердечная астма), сильный кашель у туберкулезного больного (из-за опасности кровотечения из каверны), почечные и печеночные колики (вместе с атропином), премедикация, онкологические больные.

Противопоказания: артериальная гипотензия, при паралитических и спастических заболеваниях желудочно-кишечного тракта, гипертрофия простаты, повышение внутричерепного давления, беременность, нельзя назначать для обезболивания родов из-за угнетения дыхательного центра плода), детям до 2-х лет и старым людям (угнетения дыхания), кормящим грудным молоком, не назначают психически неуравновешенным людям.

Острое отравление морфином. Тяжелое отравление морфином наступает при приеме 0,1 морфина. Смертельная доза 0,2-0,4. Клиника. Короткая эйфория, головокружение, сонливость, может быть рвота – это первые симптомы. Затем – глубокий сон, кома. Резко падает артериальный давление. Урежается дыхание, появляется дыхание типа Чейна-Стокса. Это поверхностное и редкое дыхание, которое постепенно учащается и углубляется, а, достигнув максимума, вновь становится редким и поверхностным – затем пауза. Падает температура тела ниже нормы в результате снижения основного обмена и угнетения сосудодвигательного центра (расширение сосудов, увеличение теплоотдачи). Кома, вызванная морфином отличается от комы, вызванной угнетающими средствами.

Дифференциальная диагностика комы.

Частым осложнением острых отравлений морфином бывает воспаление легких. Смертельный исход обычно наступает в течение первых 6 часов. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Если после отравления морфином проходит более 12 часов, то шансов на благоприятный исход становится больше.

Помощь при отравлении: если прошло мало времени с момента укола наркотического анальгетика, то надо найти место укола, наложить жгуты, сделать крестообразные разрезы и выдавливать вещество из места введения; промывать желудок несколько раз, даже если морфин вводился парентерально, так как морфин из крови поступает в желудок, а затем из кишечника в кровь – таков кругооборот морфина, кроме того, в промывную воду добавить танин – он осаждает алкалоиды и перманганат калия – он окисляет морфин; солевые слабительные, форсированный диурез, гемосорбция. Вводим антагонист морфина – налоксон. Он устраняет в основном угнетение дыхания. Вводят налоксон внутривенно или внутримышечно. Через 1-2 минуты нормализуется дыхание. Другие эффекты исчезают медленнее. Длительность действия – 1 час, поэтому вводят капельно или несколько раз внутримышечно. Налтрексон тоже антагонист опиатных рецепторов. Он в 2 раза эффективнее налоксона и действует дольше.

Хроническое отравление (морфинизм). При повторных введениях морфина развивается лекарственная зависимость (психическая и физическая). Желание постоянно принимать морфин вначале обусловлено вызываемой эйфорией. Но потом развивается физическая зависимость, которая проявляется абстинентным синдромом (то есть «синдром отмены»). Первые признаки: слезотечение, насморк, потливость, затем беспокойство, тахикардия, тремор, тошнота, рвота, понос, боли в животе, спине. Эти явления исчезают после дачи морфина.

Механизм абстинентного синдрома связан с нарушением обмена опиоидных пептидов: когда часто принимаются наркотические анальгетики, то уменьшается выделение опиоидных пептидов (эндорфина, энкефалинов) по принципу отрицательной обратной связи. После отмены наркотика дефицит эндогенных лиганд (эндорфинов, энкефалинов) сохраняется и опиатные рецепторы остаются свободными. Наступает абстинентный синдром. И чтоб его прекратить – наркоман должен ввести наркотический анальгетик. Что же будет, если человек воздержался от наркотика. Постепенно (в течение 5-10 дней воздержания) состояние улучшается, но могут оставаться беспокойство, бессонница, слабость, боли в ногах. Для полного излечения требуется 3-6 месяцев.

Лечение наркомании – это трудная задача и не всегда удачная, требуется воля человека. Лечение должно проводиться в лечебном учреждении с участием психиатра. При тяжелых абстинентных синдромах дают снижающие дозы наркотика. Показаны: аминазин, бензодиазепины. Поскольку при отмене опиоидов резко активизируется адренергическая система, вводят клофелин (α₂ адреномиметик), который ингибирует симпатическую нервную систему. Итак, мы рассмотрим основные свойства главного представителя группы агонистов – морфина. О других представителях этой группы остановимся лишь кратко.

Омнопон – смесь алкалоидов опия: 50% морфина + 50% других алкалоидов, в том числе папаверин. Обладает обезболивающим эффектом и выраженным спазмолитическим эффектом, благодаря присутствию алкалоида папаверина. Применяется при коликах (почечные, печеночные), при премедикации в анестезиологии, хирургической стоматологии.

Промедол – синтетический заменитель морфина. По анальгезирующему эффекту промедол в 2-4 раза слабее морфина. Меньше, чем морфин угнетает дыхательный центр. Слабый успокаивающий эффект. Не влияет на величину зрачка. Усиливает сокращение матки во время родов, причем одновременно расслабляется шейка матки. Поэтому промедол используют для обезболивания родов.

Фентанил – синтетический заменитель морфина. Он в 80-100 раз сильнее морфина по обезболивающему действию. Вводится внутривенно. Эффект наступает быстро (через 1-3 минуты), продолжается 15-30 минут. Угнетает дыхательный центр. В клинике фентанил используют вместе с дроперидолом (нейролептик) для создания состояния нейролептаналгезии. Частичные агонисты опиатных рецепторов.

Бупренорфин – частичный агонист М-опиоидных рецепторов. Он в 20 раз превышает морфин в отношении анальгетического эффекта. Действует длительно (6-8 часов). Вводят парентерально и сублингвально. Показания те же, что и морфина.

Дата добавления: 2015-08-26 | Просмотры: 905 | Нарушение авторских прав