АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

(НЕЙРОЛЕПТИКИ)

Термины антипсихотические средства и нейролептики взаимозаменяемы и определяют группу лекарственных средств, которые используются в основном для лечения больных шизофренией, но эффективны также при других психозах и ажитированных состояниях.

Основной механизм действия нейролептиков — способность блокировать постсинаптические дофаминовые рецепторы с компенсаторным усилением синтеза и метаболизма дофамина, что подтверждается повышенным содержанием в биологических жидкостях его основного метаболита — гомованилиновой кислоты.

Фармакодинамические свойства нейролептиков определяет их химическая структура, имеющая общий фрагмент, ответственный за развитие специфических эффектов. В зависимости от особенностей строения молекулы и боковой цепи выделяют различные подгруппы.

1. Производные фенотиазина:

- алифатические: хлорпромазин (аминазин), левомепромазин (тизерцин).

- пиперидина: тиоридазин.

- пиперазиновые: флуфеназин, трифлуоперазин (трифтазин).

2. Производные тиоксантена: хлорпротиксен, флупентиксол.

3. Производные бутерофенона: галоперидол, дроперидол.

4. Производные пиперидина: пимозид, флуспирилен.

5. Производные дибензодиазепина: клозапин (азалептин)

6. Замещённые бензамиды (амисульприд, сульпирид(эглонил), сультоприд, тиаприд).

7. Производные индола (дикарбин, исертиндол)

8. Производные бензизотиазолилпиперазина (зипразидон).

9. Производные пиперазинилхинолинона (арипипразол)

Механизм действия. Нейролептики блокируют дофаминовые, серотониновые ре­цепторы, α-адренорецепторы, м-холинорецепторы, гистаминовые Н₁-рецепторы.

Доказана прямая зависимость выраженности антипсихотического действия препаратов от степени его блокирующего воздействия на различные дофаминовые рецепторы.

С блокадой D₂-рецепторов связано развитие антипсихотического и вторичного седативного эффектов, экстрапирамидных побочных явлений, а также аналгезирующее и противорвотное действия нейролептиков, торможение секреции соматотропного гормона и увеличение секреции пролактина. Длительная блокада D₂-рецепторов нигрост-риатных структур приводит к развитию их гиперчувствительности, проявляющейся поздними дискинезиями и «психозами сверхчувствительности».

Вероятные клинические последствия блокады пресинаптических D₃- и D₄-рецепторов — развитие стимулирующего (дезингибирующего) эффекта нейролептиков. Вследствие частичной блокады этих рецепторов в нигростриатной и мезолимбокортикальной областях активирующие и инцизивные нейролептики в небольших дозах могут стимулировать дофаминергическую передачу, а в высоких дозах её подавлять.

Нейролептики, вызывающие выраженные экстрапирамидные побочные эффекты, оказывают сильное блокирующее влияние на дофаминовые рецепторы нигростриатных структур. Воздействие на мезолимбическую и мезокортикальную области ответственно за развитие общего антипсихотического эффекта. Нейролептики, влияющие преимущественно на мезокортикальные структуры, вызывают слабые экстрапирамидные эффекты и уменьшают выраженность негативной симптоматики вследствие некоторого стимулирования дофаминергической передачи.

Блокада α₁-адренорецепторов нейролептиками приводит к снижению артериального давления, ортостатической гипотонии, явлениям вазодилатации, развитию головокружения, сонливости; H₁-гистаминовых — к гипотензии, росту потребности в углеводах и увеличению массы тела, седации.

С блокадой ацетилхолиновых рецепторов связаны антихолинергические побочные эффекты некоторых антипсихотиков: возможность когнитивных нарушений, сухость во рту, запоры, нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления, увеличение частоты сердечных сокращений.

Блокада 5-HT_1А рецепторов обуславливает антидепрессивный и анксиолитический (противотревожный) эффект некоторых нейролептиков; блокада 5-HT_2А — предотвращение экстрапирамидных расстройств.

Влиянием антипсихотиков на липидный обмен при высокой лекарственной нагрузке обусловлен значительный риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, риск инфаркта миокарда и инсульта; дислипидемия и резкое повышение массы тела при приёме антипсихотиков могут провоцировать также возникновение сахарного диабета 2-го типа.

Особенно высок риск сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, получающих комбинированную терапию типичными и атипичными нейролептиками. Атипичные антипсихотики с большей вероятностью могут вызывать инсульт и сахарный диабет, чем типичные, и вызывают бо́льшую прибавку массы тела по сравнению с галоперидолом. У пожилых людей антипсихотики вызывают возрастание риска пневмонии на 60%.

Группа типичных антипсихотиков воздействует в основном на дофаминовые рецепторы и блокирует, как правило, 75-80% D2-рецепторов, что при лечении психозов является избыточным; группа атипичных влияет на метаболизм дофамина в меньшей степени, в большей — на метаболизм серотонина и других нейротрансмиттеров; соответственно, они в меньшей степени вызывают экстрапирамидные нарушения, а также негативную симптоматику и нейрокогнитивный дефицит.

К группе атипичные нейролептики относят средства имеющие различную химическую структурув т.ч.производные дибензодиазепина ―клозапин, оланзапин, кветиапин, а также сертиндол, арипипразол и рисперидон.

Среди типичных антипсихотиков выделяют:

1. Седативные (непосредственно после приема оказывающие затормаживающий эффект): левомепромазин, хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен, алимемазин, перициазин и др.

2. Инцизивные, то есть с мощным глобальным антипсихотическим действием: галоперидол, зуклопентиксол, пипотиазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин.

3. Дезингибирующие, то есть обладающие растормаживающим, активирующим действием: сульпирид, карбидин и др.

Эффекты:

1. Антипсихотический

Типичные нейролептики хорошо действуют на продуктивные симптомы (бред, галлюцинации), но плохо действуют на негативные симптомы (апатия, аутизм).

Атипичные хорошо действуют на продуктивные и негативные симптомы.

2. Седативный эффект

3. Миорелаксация

4. Гипотермия

5. α-адреноблокирующий эффект

6. М-холиноблокирующий эффект

7. Противорвотный

8. Действие на сердечно-сосудистую систему: снижают САД, ОПСС, УО, повышают ЧСС, Удлинение интервала QT, Аномальные конфигурации сегмента ST и T.

Сравнительная антипсихотическая эффективность

хлорпромазин ― низкая

флуфеназин ― высокая

тиотиксен ― высокая

галоперидол ― высокая

клозапин ― средняя

Фармакокинетика. Нейролептики хорошо всасываются при приёме внутрь и быстро распределяются в тканях организма, легко проникают через ГЭБ; их высокие концентрации создаются в лёгких, печени и надпочечниках. Биодоступность нейролептиков варьирует от 60 до 80%.

С_mах в крови производных фенотиазина и бутирофенона при пероральном приёме отмечают через 2-6 ч, а Т_|/2 составляет 10-35 ч, у бензамидов — 0,5-3 ч и 3-10 ч соответственно. Эти показатели у представителей нового поколения атипичных нейролептиков составляют соответственно у клозапина — 1,5-2,5 и 12 ч, у рисперидона — 2 и 32 ч, у оланзапина — 5-8 ч и 21-54 ч, у кветиапина — 1,2-1,8 ч и 6 ч.

Нейролептики связываются с белками плазмы на 85-99%. Большинство препаратов легко проникает через плаценту (за исключением тиоксантенов) и в небольших количествах — в грудное молоко.

Хотя концентрация нейролептиков в плазме крови не коррелирует напрямую с эффективностью терапии, для большинства нейролептиков существует определённый нижний порог концентраций, после достижения которого чаще всего развивается клинический эффект.

Нейролептики метаболизируются в печени путём гидроксилирования, окисления или деметилирования и последующего конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Многие нейролептики, особенно фенотиазиновые производные, образуют активные метаболиты. Большинство нейролептиков метаболизируется системой цитохромов Р450 (в частности, галоперидол, перфеназин, флуфеназин, тиоридазин, левомепромазин, зуклопентиксол, флупентиксол, рисперидон, клозапин, левомепромазин), что нужно учитывать при сочетанном применении нейролептиков с другими средствами, имеющими с ними общие пути метаболизма.

Большинство нейролептиков выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов почками, некоторые препараты (например, пипотиазин, хлорпротиксен, дроперидол, тиоридазин) экскретируются преимущественно с жёлчью.

Дата добавления: 2015-09-03 | Просмотры: 1399 | Нарушение авторских прав