АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Каспазы

Главным участником в механизме апоптоза являются каспазы.

Каспазы – семейство субъединичных протеаз, которые характеризуются присутствием цистеинового остатка в активном центре, а также тем, что расщепляют полипептидную цепь после остатка аспарагиновой кислоты.

Каспазы (caspases, Cytosolic Aspartate-Specific cysteine Proteases).

Каспазы представляют собой аспартат-специфические цистеиновые протеазы, расщепляющие белки в местах расположения асп остатков.

Каспазы состоят из трех доменов: N-концевого домена; большой субъединицы; малой субъединицы.

Эти соединения расположены в цитоплазме в неактивном состоянии (в виде проферментов – прокаспаз) для исключения возможности случайной гибели клетки.

Выделяют три основных механизма их активации:

1. процессинг эффекторных каспаз инициирующими каспазами,

2. активация через рецепторы смерти,

3. ассоциация каспаз с регуляторными протеинами.

Активация каспаз происходит путем протеолитического отщепления N-концевого домена с ассоциированием субъединиц в гетеродимеров и формированием активного центра.

По своим функциональным обязанностям и структурной гомологии каспазы подразделяются на три группы:

1. активаторы цитокинов (1, 4, 5, 13);

2. инициирующие каспазы - индукторы активации эффекторных каспаз (2, 8, 9, 10);

3. эффекторные каспазы — исполнители апоптоза (3, 6, 7).

Субстратами для каспаз являются:

Цитоплазматические и мембранные белки:

· Белковые регуляторы апоптоза

· Компоненты (белки) цитоскелета

· Ферменты, задействованные в передаче внутриклеточного сигнала (фосфолипаза А2, протеинкиназа С)

· Мембранные белковые рецепторы

Ядерные белки:

· Белки нуклеопорины – обеспечивают проницаемость ядерной мембраны

· Белки (структурные) ядерной мембраны (ламин А, ламин В1, ламин С)

· Регуляторы клеточного цикла - циклины)

· Ферменты репликации и репарации ДНК

Расщепление цитоплазматических и мембранных мишеней приводит,

к различным морфологическим изменениям, ассоциированным с апоптозом:

· Протеолиз компонентов цитоскелета, ряда мембранных протеинов ведет к нарушению цитоплазматической мембраны: от нее отщепляются небольшие везикулы, наполненные содержимым цитоплазмы (митохондрии, рибосомыи др.), окруженные мембранным липидным бислоем, вследствие чего клетка уменьшается в объеме и «сморщивается».

· Нарушению передачи внутриклеточных сигналов

· Патологии функционирования мембранных рецепторов

· Остановке клеточного цикла деления клетки

· Нарушениям репликации и репарации ДНК

Каспазо - независимый апоптоз регулируется тремя факторами:

1. Апоптоз индуцирующий фактор, AIF (англ. Apoptosis Inducing Factor – «фактор индуцирующий апоптоз», флавопротеин с молекулярной массой 57 кДа),

2. эндонуклеаза G

3. CAD- ДНК-аза (англ. Caspase Activated DNAse).

Эти белки высвобождаются из митохондрий в поздних стадиях, когда клетка уже на пути к гибели. Белок AIF и эндонуклеза G, проникая через ядерную мембрану, индуцируют разрезание ДНК на фрагменты размером 180-200 пар нуклеотидов и конденсацию периферических участков хроматина. Такая ранняя конденсация в ядре получила название конденсации первого уровня.

Белок (фермент) CAD-ДНК-аза расщепляется каспазой-3, проникает в ядро и вызывает выраженную конденсацию хроматина. Эти более поздние и более ярко выраженные изменения в ядре называют конденсацией второго уровня.

Дальнейшие события приводят к распаду клетки на везикулы, переходу фосфатидилсерина - компонент внутреннего слоя клеточных мембран - из внутреннего монослоя цитоплазматической мембраны в наружный монослой, уменьшению объема клетки, «сморщиванию» цитоплазматической мембраны, конденсация ядра (апоптозные тельца), фагоцитирующиеся макрофагами и клетками-соседями.

Дата добавления: 2015-09-03 | Просмотры: 664 | Нарушение авторских прав