АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
ГЛАВА 1. НЕЙРОЛЕПТИКИ
Если раньше говорили: знать сифилис - знать медицину, то теперь можно сказать, что знать фенотиазины, это значит знать фармакологию.
Cornman, 1962
Нейролептиками называют лекарственные средства различных химических групп, которые при введении в организм подавляют специфические проявления психозов, оказывают транквилизирующее и седативное действие. Нейролептики получили свое название вследствие способности вызывать состояние нейролепсии. Данный симптомокомплекс был описан в 1955 году Delay и Deniker. Он характеризовался своеобразным угнетением эмоционально-волевой и психической активности на фоне ясного сознания и без нарушения критики, который проявлялся у людей после приема препаратов. В результате у человека возникало особое чувство покоя, ослабевало внутреннее напряжение, значительно уменьшалось психомоторное возбуждение, подавлялись инстинкты, наступала заторможенность с характерным безразличием к окружающему и психопатологической продуктивной симптоматике. Параллельно этому развивался яркий экстрапирамидный синдром и ряд неврологических и вегетативных побочных эффектов.
Длительное время эта характеристика считалась неоспоримой, но после внедрения в клиническую практику лепонекса и сульпирида было показано, что нейролепсия является в большей мере не основным, а побочным действием этой группы препаратов. Поэтому в настоящее время за рубежом ее принято называть не нейролептиками, а антипсихотиками или большими транквилизаторами.
Определение понятий. Поскольку ведущей областью применения нейролептиков является психиатрия, остановимся на определении основных понятий. Психоз - наиболее тяжелые психические болезни, сопровождающиеся выраженными растройствами психической деятельности (помрачением сознания, продуктивными симптомами, резкими двигательными и аффективными растройствами). Среди психозов шизофрения занимает первое место как по распространенности в популяции (0,1-1%), так и по тяжести социально-экономических последствий. В клинике психозов, как явствует из определения принято выделять продуктивные и негативные симптомы. “Продуктивными” называют симптомы, которые являются специфическим продуктом больной психики, возникающим в отсутствие каких-либо реальных адекватных раздражителей. “Негативными” - напротив, называют выпадение каких-либо проявлений психической деятельности в ответ на воздействие адекватных внешних сигналов. Продуктивными симптомами являются бред (или бредовые идеи) и галлюцинации. Бред - объективно ложная, искаженная оценка фактов действительности, ложные суждения и умозаключения, возникшие у больного без адекватного внешнего повода, полностью овладевающие его сознанием и не поддающиеся никакой коррекции. Галлюцинации - растройства восприятия в виде ощущений и образов непроизвольно возникающих без реального раздражителя и приобретающих для больного характер объективной реальности. К негативным симптомам относят утрату воли (абулия), утрату эмоциональной окраски своих действий и поступков (апатия) и др.
Историческая справка. До 40-х годов XX века в медицине использовали фенотиазин (тиодифениламин) как противогельминтное средство для лечения энтеробиоза и антисептик при воспалительных заболеваниях мочевыводящих путей. В последующем, введение в медицинскую практику более эффективных и менее токсичных препаратов привело к тому, что фенотиазин ушел в арсенал ветеринарии (для лечения глистных инвазий) и дезинфекционной службы (как средство для уничтожения личинок комаров).
С 1945 года, когда была предпринята попытка поиска биологически активных веществ среди N-замещенных производных фенотиазина, ситуация резко изменилась. В 1950 г. Charpentier синтезировал хлорпромазин (аминазин), а в 1955 г. Delay и Deniker прделожили термин «нейролепсия» для характеристики его действия. В 1958 г. синтезируют сразу несколько соединений данной группы - терален (французская фирма Teraplix), френолон (венгерские ученые Borsy и Toldi). В 1959 г. лаборатория фирмы Janssen (Бельгия) синтезировала галоперидол, открыв тем самым новую перспективную группу нейролептиков.
Фармакокинетика (общие сведения). Пути введения и всасывание. Практически все нейролептики оказывают раздражающее действие на ткани, что необходимо учитывать при их назначении пациенту. Частый и длительный контакт кожных покровов медперсонала или самого больного с нейролептиками способен вызывать у них контактные дерматиты.
В случаях острых психотических реакций или психомоторного возбуждения в психиатрической практике, для оказания неотложной медицинской помощи при инфаркте миокарда, эклампсии, астматическом статусе, частой рвоте (более 5 раз в сутки) следует отдавать предпочтение парентеральным путям введения препаратов - внутривенному или внутримышечному (при невозможности первого варианта). При назначении препарата внутримышечно введение должно осуществляться строго глубоко в мышечные ткани, чтобы избежать реактивного воспаления в форме инфильтрата, развитие которого обусловлено раздражающим действием препарата. При лечении хронически протекающих психозов и во всех случаях, когда скорость наступления эффекта препарата не играет ведущей роли, следует отдавать предпочтение энтеральным путям введения, как более щадящему и комфортному для пациента способу. При этом, если специально не оговорено инструкцией, препарат назначают через 30-60 мин. после еды. Такой режим обеспечивает устранение раздражающего действия препарата на слизистую оболочку ЖКТ за счет буферных свойств пищи. У лиц с воспалительными заболеваниями ЖКТ, прием препарата рекомендуется с молоком, небольшим количеством крахмальной слизи.
Практически все нейролептики имеют рК приблизительно 6,0-7,0 и переходят в растворимую высокоионизированную форму только при кислой реакции среды (для этого все растворимые лекарственные формы нейролептиков стабилизируют растворами кислот до рН~3,5-4,5). Прием таблетированных лекарственных форм нейролептиков после еды, обеспечивает их поступление в желудок на максимуме секреции соляной кислоты.
Таблица 1. Фармакокинетические параметры некоторых нейролептиков
Препарат
| биодо
ступ
| Тmax, ч
| Т50, ч
| суточная доза, мг
| связь с белком,
| Vd, л/кг
| выведение
| наличие активных
|
| ность,%
|
|
|
| %
|
| моча
| кал
| метаболитов
| хлорпро-мазин
|
| p.os 2-4
в/м 1-2
| 2 ч-61 сут1
| 75-200
| 90-99
| 8,1
| 25%2
| +
| +
| тиоридазин (меллерил)
|
| 2-10
| 4-10
| 75-200
| >95
|
| 30%3
| 50%
| +
| этаперазин
|
|
| 8-12
| 8-20
|
|
| 50%
| +
| +
| промазин (пропазин)
|
|
| 4-29
| 100-300
|
|
|
|
|
| левомепро-мазин
|
| p.os 1-3
в/м 0,5-1,5
| 17-78
|
|
|
| +
| +
| +4
| трифлуо-перазин (трифтазин)
|
|
|
| 2-10
|
|
|
|
|
| флуфеназин
|
|
| 10-18
| 0,75-6,0
|
|
| 44%
| +
| +
| флуфеназин-деканоат
|
|
|
| 20-60 раз в 4нед
|
|
|
|
|
| алимемазин (терален)
|
|
| 3,5-4
| 40-50
| 20-30
|
| 70-80%5
| +
|
| гидроксизин (атаракс)
|
|
| 12-206
| 30-100
|
|
|
|
|
| пипотиазин (пипортил)
|
| 1-2
|
| 20-30
|
|
| 5-10%
| +++
|
| галоперидол
| 50-70
| p.os 2-6
в/м 1/6-1
| 10-35
| 2-10
|
|
| +
| 15%7
| -
| флушпирилен
|
|
|
| 2-6 раз в нед
|
|
|
|
|
| трифлуперидол
|
|
| 15-20
| 0,5-1
|
|
|
|
|
| бенперидол
|
|
| 3-5
| 0,6-45
|
|
|
|
|
| дроперидол
|
| 15 мин
| 134 мин
| 2,5-5,0
| 85-90
|
| 75%8
| 11%
|
| хлорпротиксен
|
|
| 8-12
| 150-300
|
|
| +9
| +
|
| клозапин
| 50-60
| 0,4-4,2
| 6-26
| 100-300
|
|
| 50%
| 30%
| +
| рисперидон
|
| 1-210
|
| 4-8
|
| 1-2
| 70%
| 14%
| +
| тиаприд
|
| p.os 1
в/м 0,5
| 2,9; 3,612
| 200-300
|
|
| 70%13
| ++
| +
| оланзапин (зипрекса)
|
| 5-8
| 29-3914
| 5-20
|
|
| +
| -
| -
| При этом в кислом содержимом желудка препарат практически полностью ионизируется и быстро переходит в растворимую форму. При контакте с перицеллюлярным пространством слизистой оболочки желудка, которое имеет значения рН приближающиеся к 6,0-7,2 (за счет щелочных валентностей гликозаминогликанов), нейролептик переходит в неионизированную форму и быстро абсорбируется. Оставшаяся часть препарата поступает в кишечник, где в его щелочной среде она быстро диссоциирует, но при этом ионы нейролептика вступая в реакцию с бикарбонатами кишечного сока образуют малорастворимые и медленно абсорбирующиеся соли, биодоступность препарата при этом понижается. Кишечная фаза абсорбции обеспечивает поэтому поддержание достигнутого уровня препарата в системном кровотоке, несмотря на интенсивно протекающие процессы его метаболизма.
Распределение в организме. Нейролептики хорошо проникают через гистогематические барьеры в том числе и через ГЭБ, накапливаясь преимущественно в подкорковых образованиях: лимбической системе, стриопаллидарной системе головного мозга, структурах ствола мозга. Нейролептики хорошо проникают через гемато-маммарный барьер и обнаруживатся в молоке лактирующих женщин, поэтому, при необходимости назначения нейролептиков кормящим матерям ребенка следует перевести на искусственное вскармливание в течение всего периода лечения матери.
Метаболизм. Практически все известные нейролептики метаболизируются в печени, путем N-деметилирования и S-окисления. При этом часть из образующихся метаболитов, как правило, также обладает психотропной активностью. Последующая инактивация метаболитов идет путем их дальнейшего окисления, глюкуронизации и выведением с желчью. Поэтому при нарушении детоксицирующей функции печени, а также лицам с органическими заболеваниями печени и желчевыводящих путей нейролептики, как правило, противопоказаны или должны назначаться в индивидуальном режиме (малые дозы, редкие приемы) после консультации специалиста. Все вышеизложенное также правомочно в отношении пожилых лиц, у которых наблюдается естественное снижение функций печении.
Некоторые справочные данные по фармакокинетике отдельных нейролептиков приведены в таблице 1.
Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 606 | Нарушение авторских прав
1 | 2 |
|