АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Классические нейролептики

Производные фенотиазина

A. В основе строения данной группы нейролептиков лежит фенотиазиновое кольцо, которое обеспечивает гидрофобное взаимодействие молекулы с активным центром D-рецепторов. Оптимальной для взаимодействия является система из 3 конденсированных колец. Введение дополнительного кольца в систему снижает активность молекулы (сродство к D-рецепторам).

B. Влияние заместителей ароматического кольца. Заместители в положении С₁ кольца нарушают конформацию боковой цепи молекулы (N₁₀), которая необходима для связывания ее с рецептором, а заместители в положении С₄экранируют атом серы фенотазинового кольца, препятствуя его взаимодействию с рецептором. Таким образом, введение заместителя в С₁ и С₄ положение резко снижает сродство молекулы к рецептору. Введение заместителей в С₃ положение кольца не отражается на биологической активности молекулы. Напротив, электрононегативные заместители в положении С₂ усиливают антипсихотические свойства молекулы, при этом активность нарастает в ряду заместителей: Cl<COCH₃<CF₃<SO₂NR₂.

C. Влияние заместителей в N₁₀ положении. Наиболее оптимальной для реализации дофаминоблокирующей активности является диаминопропильная алифатическая цепь, соединяющая N₁₀ атом фенотиазинового кольца и N-концевой третичный амин. Укорочение до 2 атомов (диаминоэтильный мостик) лишает молекулу D₂-блокирующей активности, но резко повышает ее антигистаминные свойства (Н₁-блокирующую активность) и холинолити-

Таблица 6. Классификация нейролептиков (P. Deniker, D. Ginestet, 1975 с изм.)

Таблица 7. Эффективность различных групп нейролептиков при психопатологической симптоматике

Таблица 8. Сравнительная характеристика нейролептиков различных групп

Примечание: Сродство нейролептиков к рецепторам показано в виде значений K_i, которое тем ниже, чем больше сродство нейролептика к рецептору. ХЭ – хлорпромазиновый эквивалент, применяется для пересчета доз при смене нейролептика, при этом используют правило СД₂=СД₁´ХЭ₁/ХЭ₂.

ческие свойства (М-холиноблокирующую активность). Введение в диаминопропильный мостик боковых заместителей (разветвление цепи) также резко снижает D₂-блокирующую активность.

D. Строение концевой аминогруппы. Для оптимальной D-блокирующей активности концевая аминогруппа должна иметь вид третичного амина. Первичный и вторичный амин имеют меньшую активность. Третичная концевая аминогруппа молекулы может быть представлена в виде 3-х вариантов: алифатического (оптимальны этильные и метильные группы в заместителях), пиперидинового или пиперазинового циклов.

Хлорпромазин (Chlorpromazine, Aminazin, Thorazine, Largactil) Типичный представитель фенотиазиновых нейролептиков с алифатической боковой цепью. Первый из внедренных в клиническую практику лекарственных средств антипсихотического ряда. Относится к седативной группе нейролептиков.

Особенности действия:

· Отличается сильным психоседативным действием. Уже в первые дни лечения возникают успокоение, сонливость, ощущение полного безразличия, чувство «тупости в голове». Эмоциональные проявления теряют свою яркость, становятся монотонными и однообразными. В конечном итоге, все пациенты, принимающие хлорпромазин, становятся похожими друг на друга: они заторможены, замкнуты, вялы, пассивны и безынициативны. Мимика их бедна, моторика замедлена и однообразна.

· Имеет выраженные каталептогенные свойства и быстро купирует психомоторное возбуждение.

· Для хлорпромазина характерно мощное a-адреноблокирующее действие, которое приводит к понижению артериального давления по ортостатическому типу в первые недели применения лекарственного средства.

· Хлорпромазин имеет хорошо выраженное гипотермическое действие, но относительно слабый противорвотный эффект.

· Оказывает депрессогенное воздействие и при длительном применении способен индуцировать депрессию.

Особенности применения. Наиболее эффективен при лечении психозов с наличием в клинической картине психомотроного возбуждения, ярких эмоциональных переживаний (страх, тревога, растерянность). Чем ярче эти проявления, тем сильнее проявляется эффект хлорпромазина. Напротив, введение хлорпромазина лицам с малой выраженностью психомоторного возбуждения и аффективных расстройств приводит к развитию затяжных состояний с длительным сохранением симптомов психоза.

Наиболее хорошо лечению хлорпромазином поддаются параноидная форма шизофрении, особенно с острыми продуктивными синдромами и психомоторным возбуждением. В случае циркулярной шизофрении хлорпромазин устраняет продуктивные симптомы, не влияя на депрессивную составляющую (например, депрессивный бред самообвинения). Простая форма шизофрении и кататонический ступор – наименее поддающиеся лечению хлорпромазином формы заболевания.

Особенности дозирования. Лечение хлорпромазином в дозах менее 300 мг/сут считают нецелесообразной тратой времени. Лечение начинают с дозы 75-100 мг/сут в 2-3 приема, быстро повышая до 300-600 мг/сут. Стационарный курс лечения может занимать от 1 до 4 месяцев с последующим переводом пациента на поддерживающую дозу 200 мг/сут в течение нескольких лет.

При оказании неотложной помощи (купировании психомоторного возбуждения) прибегают к внутривенному и внутримышечному введению хлорпромазина в дозе 75-100 мг, повторяя инъекции каждые 2-4 часа, но не более 3 раз в сутки. Введение осуществляется только после разведения хлорпромазина в 2-5 мл 0,25-0,5% прокаина, изотонического раствора или глюкозы. После купирования острых проявлений переходят на пероарльный прием (исходя из того, что эквивалентная доза при оральном введении должна быть в 2 раза больше парентеральной).

НЭ: Для хлорпромазина характерно резко выраженное раздражающее влияние на ткани даже при простом контакте с кожными покровами, поэтому медицинский персонал при работе с хлорпромазином должен защищать руки перчатками.

Резкий гипотензивный эффект при внутримышечном и внутривенном введении хлорпромазина может легче переноситься пациентом, если он будет лежать в течение 1,0-1,5 часов после инъекции.

Хлорпромазин достаточно часто вызывает экстрапирамидные нарушения, на первый план в которых выступают акинето-ригидные расстройства (лекарственный паркинсонизм).

ФВ: драже по 25, 50 и 100 мг, раствор 2,5% в ампулах по 1, 2, 5 и 10 мл.

Таблица 9. Сравнительная характеристика фенотиазинов.

Флуфеназин (Fluphenazine, Moditen) Является пиперазиновым производным фенотиазинов. Относится к дезингибирующей группе нейролептиков.

Оказывает мощное антипсихотическое действие, подавляя продуктивную симптоматику психозов и не вызывая нейролепсии. Проявления психозов устраняются не постепенно (как в случае хлорпромазина), а обрываются резко и внезапно, поэтому иногда эту группу нейролептиков называют инцизивными («обрезающими»). По силе антипсихотеческого эффекта он в 25 раз превышает хлорпромазин.

Особенности действия:

· Психоседативное действие выражено слабо, при курсовом приеме (особенно в низких дозах) оказывает активирующее действие: повышает активность пациентов, восстанавливает мотивации, интерес к своему состоянию, родным, окружающему, появляется стремление к деятельности, усиливается моторная активность.

· Гипотермический эффект выражен более слабо, чем у хлорпромазина, но противорвотное действие более мощное.

· Практически лишен a-адреноблокирующей активности, поэтому крайне редко вызывает гипотензию, не оказывает М-холиноблокирующего и Н₁-гистаминоблокирующего действия.

· В отличие от хлорпромазина и других алифатических фенотиазинов флуфеназин обладает меньшим негативным влиянием на внутренние органы, но значительно чаще вызывает экстрапирамидные нарушения с преобладанием тремора и гиперкинезов (острая дистония, акатизия, паркинсонический синдром, периоральный тремор).

Особенности применения. Флуфеназин применяют при психозах, протекающих с элементами депрессии, депрессивно-бредовыми идеями, апатией и безразличием к окружающему. Флуфеназин наиболее эффективен при гебефренической, кататонической и параноидной форме шизофрении (в том числе и с хронической продуктивной симптоматикой).

Дозирование. Лечение начинают с перорального введения 1-3 мг/сут в 2-3 приема, постепенно дозу повышают до 20-30 мг/сут. По окончании 3-4 месячного курса терапии дозу можно медленно понизить до 4-10 мг/сут или перейти на внутримышечное введение депо-препарата по 12,5-25 мг каждые 2-4 недели. (Коэффициент пересчета пероральной дозы 3,0-5,0[10])

ФВ: таблетки в оболочке и драже по 1 мг, раствор продленного действия в форме деканоата (Fluphenazine decanoate, Moditen-Depo) 2,5% в ампулах по 1 и 5 мл.

Трифлуоперазин (Trifluoperazine, Triphthazinum, Stelazine) Нейролептик из группы пиперазиновых производных фенотиазина. Подобно флуфеназину оказывает инцизивное воздействие на симптоматику психозов. По своим характеристикам напоминает флуфеназин, отличаясь от него более выраженным противорвотным действием (в 18 раз сильнее аминазина).

Для трифлуоперазина характерен избирательный антипсихотический эффект – он подавляет параноидную форму шизофрении (с преобладанием бреда преследования или других форм несистематизированного бреда, слуховых галлюцинаций), а также устраняет хроническую продуктивную симптоматику при простой и гебефренической шизофрении. При острых продуктивных синдромах с преобладанием систематизированного бреда эффективность трифлуоперазина значительно ниже.

В соматической медицине трифлуоперазин используют для устранения рвоты центрального генеза.

Дозирование. Лечение начинают с дозы 5-10 мг/сут, которую постепенно повышают на 5-10 мг/сут доводя до 80-100 мг/сут в 2-4 приема. При невозможности проведения пероральной терапии трифлуоперазин вводят внутримышечно (при этом доза составляет ½-⅓ пероральной). Отмена трифлуоперазина должна проводиться крайне медленно, во избежание развития тардитивной дискинезии.

ФВ: таблетки в оболочке 1, 5 и 10 мг, раствор 0,2% в ампулах по 1 мл.

Тиоридазин (Thioridazine, Sonapax, Thiodazine) Является пиперидиновым производным фенотиазина, относится к группе средних нейролептиков. По своим фармакологическим особенностям занимает промежуточное положение между алифатическими и пиперазиновыми производными:

· Оказывает умеренное психоседативное действие (превосходящее пиперазиновые, но уступающее алифатическим производным фенотиазина). При этом психоседативный эффект тиоридазина не сопровождается тяжестью, интеллектуальной подавленностью, обеднением эмоциональной сферы. Напротив, под влиянием тиоридазина, эмоциональные реакции несколько оживляются.

· По своей антипсихотической активности уступает алифатическим фенотиазиновым производным.

· Оказывает мягкий психоактивирующий эффект.

· Отличается резко выраженными М-холиноблокирующими свойствами. Полагают, что с этим связана крайне низкая частота экстрапирамидных нарушений при лечении тиоридазином (блокада холинергических нейронов базальных ганглиев компенсирует выключение дофаминергических структур). Однако, блокада М-холинорецепторов обуславливает ряд соматических нежелательных эффектов, возникающих при приеме тиоридазина: тахиаритмии, нарушения зрения, задержка мочи у лиц с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

· При лечении тиоридазином часто отмечается развитие нарушений эякуляции у мужчин, а при длительном применении тиоридазина высок риск развития пигментной ретинопатии (дегенерация пигментных клеток сетчатки с отложением в них пигмента).

Особенности применения. Тиоридазин используют при лечении простой шизофрении, а также психозов, протекающих с преобладанием апато-абулических расстройств и негативных симптомов. В целом, считают, что тиоридазин лишен влияния на о психотические процессы, психомоторное возбуждение и продуктивную симптоматику. Его удел – дефицитарные и негативные симптомы при хроническом лечении заболевания.

Иногда тиоридазин используют как «корректор поведения» у детей с агрессивным поведением и эмоциональной нестабильностью. Под влиянием тиоридазина снижается агрессивность и расстройства межличностного общения у таких детей.

Дозирование. Назначают по 10-25 мг 2-4 раза в сутки, постепенно увеличивая дозу до 300-600 мг/сут. У детей тиоридазин используют в дозе 10-20 мг/сут (до 7 лет), 20-30 мг/сут (дети 7-14 лет) и 30-50 мг/сут (старше 15 лет). Обычная эффективная доза составляет 1-3 мг/кг/сут.

ФВ: таблетки в оболочке 10, 25 и 50 мг, драже 10, 25 и 100 мг.

Производные тиоксантена

Для тиоксантенов характерны те же особенности взаимосвязи структуры молекулы и ее функции, что и для фенотиазинового ряда нейролептиков. Однако, особо следует остановиться на стереоизомерии молекул нейролептиков данной группы. Для оптимальной реализации активности нейролептика требуется ее существование в форме Z- или цис-изомера.

Хлорпротиксен (Chlorprothixene, Truxal) Является алифатическим производным тиоксантена, которое по своим свойствам и строению напоминает хлорпромазин. Относится к группе седативных нейролептиков.

Особенности действия:

· Оказывает относительно слабое антипсихотическое действие при выраженном психоседативном эффекте. В случае регулярного введения первым появляется именно психоседативный эффект, который лишен «хлорпромазиновой абулии». Спокойное поведение пациента способствует его корректным поступкам при сохранении симптомов психоза. Собственно антипсихотический эффект развивается несколько позже.

· Оказывает антидепрессивное действие, восстанавливая угнетенный эмоциональный фон у пациента.

Применение. Хлорпротиксен используют при параноидной и циркулярной формах шизофрении, а также у лиц с маниакальной фазой маниакально-депрессивного психоза, лечении алкогольного делирия, нарушениях сна, связанных с ночными кошмарами и ужасами.

Дозирование. Лечение начинают с дозы 25 мг 3 раза в день, которую постепенно повышают до 300-600 мг/сут.

ФВ: таблетки в оболочке по 5, 15, 25 и 50 мг.

Флупентиксол (Flupentixol, Fluanxol) Является пиперазиновым производным тиоксантена, по своему химическому строению может рассматриваться как аналог флуфеназина. Относится к поливалентной клинической группе нейролептиков.

Особенности флупентиксола:

· Имеет выраженное антипсихотическое действие, которое не сопровождается психоседативным эффектом.

· Оказывает растормаживающее (активирующее) действие, которое способствует социальной адаптации пациента, повышает его коммуникабельность, инициативность.

· В низких дозах (до 3 мг/сут) способен оказать некоторый антидепрессивный эффект.

Применение:

1. В дозах до 3 мг/сут используется при лечении тревожно-ажитированной формы депрессии, а также при лечении панических реакций и фобических неврозов у лиц с подозрением на злоупотребление транквилизаторами.

2. В дозах от 3 до 40 мг/сут используют при лечении параноидной и циркулярной формы шизлфрении, особенно при наличии в клинике апато-абулических проявлений, аутизма. В случае использования депо-форм флупентиксола инъекции проводят 1 раз в 2-4 недели. Для пересчета пероральной дозы в парентеральную суточную дозу флупентиксола уменьшают в 4 раза.

НЭ: Нежелательные эффекты флупентиксола в целом аналогичны эффектам флуфеназина, хотя и встречаются со значительно более низкой частотой (при суточной дозе менее 3 мг частота экстрапирамидных нарушений не превышает 5%).

ФВ: таблетки по 0,5; 1 и 5 мг; раствор депо 2 и 10% в виде деканоата в ампулах по 1 мл; капли 10% во флаконах по 10 мл.

Производные бутирофенона и дифенилбутилпиперидина

A. Максимальную активность данного типа молекул обеспечивает наличие в пара-положении фенольного кольца электрононегативного заместителя –F или CF₃.

B. Замещение кето-группы на ароматическую в С₁-положении бутильной цепи, не снижая антипсихотических свойств молекулы, позволяет значительно продлить ее активность (т.н. класс дифенилбутилпиперидинов).

C. Удлинение, укорочение или разветвление бутильной алифатической цепи резко снижает активность молекулы.

D. Терминальный участок бутильной цепи должен быть связан с трет-аминогруппой, замкнутой в кольцо.

Галоперидол (Haloperidol, Senorm) Галоперидол можно рассматривать как бутирофеноновое замещение N-метильной группы опиоидного анальгетика меперидина. Галоперидол относят к поливалентной клинической группе нейролептиков.

Особенности действия:

· Является мощным D₂-блокатором (по своей активности значительно превышает пиперазиновые производные фенотиазина) и хорошо устраняет продуктивную симптоматику психоза. Подобно пиперазиновым производным фенотиазина его действие является инцизивным.

· Практически не влияет на центральные и периферические a-адренорецепторы, поэтому не оказывает психоседативного действия, хотя и способен достаточно быстро купировать психомоторное возбуждение. Отсутствие влияния на a-адренорецепторы, обуславливает отсутствие гипотензивных ортостатических реакций при введении галоперидола.

· По своему противорвотному действию в 50 раз превосходит хлорпромазин.

· Отличается низкой М-холиноблокирующей активностью (по которой он сопоставим с пиперазиновыми фенотиазинами). С одной стороны это объясняет редкую частоту нежелательных эффектов со стороны глаз и внутренних органов (тахикардия, аритмия, нарушение функции кишечника, задержка мочи), но, с другой стороны, сочетание слабой М-холиноблокирующей активности и высокой способности блокировать D₂-рецепторов базальных ганглиев приводит к достаточно серъезным экстрапирамидным нарушениям. По частоте развития экстрапирамидных нарушений галоперидол сопоставим с пиперазиновыми производными фенотиазина. Сам экстрапирамидный синдром наиболее часто реализуется в форме тардитивной дискинезии, акатизии и паркинсонического синдрома.

· Для галоперидола характерно наличие растормаживающего (активирующего) действия, подобного действию пиперазиновых производных фенотиазина, однако, основной мишенью активирующего воздействия при этом является не психический, а моторный компонент поведения (у пациента развивается гиперстеничность со стремлением к активности, он становится оживленным и деятельным).

Особенности применения. Отличается особой эффективностью у лиц с преобладанием галлюцинаторной симптоматики психоза над бредовой, а также у пациентов с несистематизированными бредовыми идеями. Напротив, в отношении психозов с преобладанием аффективных изменений, а также негативных симптомов, явлений психического автоматизма галоперидолмалоэффективен. При длительном лечении психозов следует помнить, что повторные курсы галоперидола всегда менее эффективны, чем первичный курс.

Галоперидол применяют:

· Для лечения параноидной формы шизофрении, алкогольных психозов и делирия, болезни Гентингтона.

· Для купирования психомоторного возбуждения при кататонической форме шизофрении, маниакальной фазе маниакально-депрессивного психоза, олигофрении и деменции, хронической алкогольной зависимости.

· Для купирования рвоты центрального генеза.

Дозирование. В случае хронически протекающих психозов лечение проводят назначая галоперидол внутрь в дозах 1-2,5 мг/сут, постепенно повышая дозу до 30-40 мг/сут со скоростью 1 мг/сут. В том случае, если за 2-3 недели регулярного приема не отмечается какой-либо положительной динамики лечение прекращают. После достижения ремиссии можно перейти на внутримышечное введение депо-форм галоперидола в виде деканоата по 50 мг 1 раз в 2-4 недели.

Для купирования острого психоза и психомоторного возбуждения прибегают к внутримышечному или внутривенному введению галоперидола в дозе 5-10 мг с возможным одно- или двухкратным повторением через 0,5-1,0 час. В последующем пациента переводят на пероральную терапию.

ФВ: таблетки по 1, 5 и 10 мг; капли 0,2% во флаконах по 10 мл; раствор 0,5% в ампулах по 1 мл; раствор масляный депо 5% в виде деканоата в ампулах по 1 мл.

Дроперидол (Droperodol) Отличается от галоперидола более коротким действием: при парентеральном введении эффект развивается через 3-10 мин и сохраняется всего 2-4 часа.

Для дроперидола характерен мощный каталептогенный эффект (способность вызывать обездвиженность), четкое психоседативное действие и более яркая a-адреноблокирующая активность, чем у галоперидола (по a-адреноблокирующим свойствам практически сопоставим с алифатическими производными фенотиазина). Введение дроперидола сопровождается понижением АД по ортостатическому типу на 20-25% от исходных показателей.

Применение и режимы дозирования. Дроперидол достаточно редко применяют в традиционной психиатрической практике для лечения хронически протекающих психозов. Основная область его применения – неотложная медицина:

· Для купирования психомоторного возбуждения у лиц с психозами, олигофренией, психоорганическим синдромом вводят по 2,5-5,0 мг внутривенно или внутримышечно каждые 0,5-1,0 час до достижения эффекта, но не более 10-20 мг/сут.

· Для проведения премедикации дроперидол взрослым вводят внутримышечно по 2,5-5,0 мг; детям – 100 мкг/кг веса за 15-45 мин до вмешательства.

· Для проведения нейролептанальгезии вводят внутривенно в начальной дозе 15-20 мг (6-8 мл) совместно с 50-100 мкг фентанила. В последующем переходят на поддерживающее введение в дозе 0,75-1 мкг/кг/час путем внутривенной инфузии.

· Для купирования гипертонического криза и неотложной помощи при отеке легких дроперидол вводят по внутривенно в дозе 2,5-5,0 мг в виде медленной инъекции в 10 мл физиологического раствора (рассчитывают на способность дроперидола вызывать расслабление сосудов и снижать ОПСС, а также сопротивление току крови в сосудах малого круга).

ФВ: раствор 0,25% в ампулах по 2 и 5 мл; флаконах по 10 мл.

Флушпирилен (Fluspirilene, IMAP) Относится к производным дифенилбутилпиперидина. Коммерческое название IMAP производное от сокращения I ntra M uscular A nti P syhotic. Несмотря на то, что в химическом плане его можно рассматривать как производное бутирофенона – спиперона, клинически флушпирилен имеет характеристики, напоминающие хлопромазин.

Обладает антипсихотическим, психоседативным и противорвотным действием, лишь незначительно уступая хлорпромазину по выраженности этих эффектов.

Особенности применения. Флушпирилен используют для длительной поддерживающей терапии у пациентов с параноидной формой шизофрении. После однократного внутримышечного введения флушпирилен в течение 4 ч появляется в системном кровотоке и сохраняется на терапевтически значимом уровне 7-10 дней (период полуэлиминации – 3 недели).

Обычно флушпирилен вводят внутримышечно еженедельно в дозах 2-12 мг/нед.

ФВ: раствор 0,2% в ампулах по 2 мл.

Пимозид (Pimozide, ORAP) Относится в химическом плане к дифенилбутилпиперидиновым производным дроперидола. При достаточно сильном D₂-блокирующем действии пимозид очень слабо блокирует a-адренорецепторы и М-холинорецепторы, поэтому его антипсихотическое действие не сопровождается нежелательными изменениями АД или функций внутренних органов.

По спектру психотропного действия напоминает хлорпромазин. Обычно достаточно однократного приема пимозида в течение суток, т.к. его эффект развивается через 2 часа и сохраняется на протяжении 24 часов.

Особенности применения. Пимозид весьма эффективен при лечении синдрома Туретта, тиков и может применяться для поддерживающего лечения у пациентов с параноидной формой шизофрении. При лечении тиков пимозид назначают по 1-2 мг/сут, постепенно повышая дозу на 1-2 мг через день до эффективной (обычно 10 мг/сут). В случае поддерживающего лечения шизофрении дозы пимозида составляют 10-20 мг/сут.

НЭ: Пимозид несколько чаще, чем флушпирилен вызывает экстрапирамидные нарушения, кроме того, при его применении возможно развитие нарушений ЭКГ и сердечного ритма, поэтому в течение всего курса лечения пимозидом необходимо мониторировать ЭКГ.

ФВ: таблетки по 1 и 4 мг.

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 1371 | Нарушение авторских прав