Отравления производными бензодиазепина и антагонисты бензодиазепинового сайта ГАМК-рецепторов
Несмотря на относительно низкую токсичность, случайный или преднамеренный прием больших доз бензодиазепинов может вызвать интоксикацию, которая проявляется:
· Спутанностью сознания, нарушением ориентации во времени и пространстве, антероградной амнезией.
· Постепенно развивается глубокий сон, переходящий в сопор или кому (что наблюдается значительно реже, чем при приеме барбитуратов).
· Отмечается угнетение дыхания и падение артериального давления.
Как правило, отравление редко заканчивается фатальным исходом. Такое доброкачественное течение не требует оказания серъезной или технически сложной помощи при отравлении. Обычно ограничиваются стандартной терапией:
1. Промывание желудка раствором активированного угля, если с момента приема бензодиазепина прошло менее 6-8 часов.
2. Обеспечение внутривенной регидратации организма (4-5 л/сутки) на фоне форсированного диуреза с подкислением мочи (внутривенное введение фуросемида и раствора аскорбиновой кислоты).
3. При необходимости проведение ИВЛ.
4. Внутривенное введение антагониста бензодиазепинового сайта рецепторов – флумазенила.
Флумазенил (Flumazenil, Annexate) МД: Является антагонистом бензодиазепинового сайта ГАМКА-рецептор Cl--ионофорного комплекса. При введении в организм способен конкурентно вытеснять бензодиазепины из активного центра сайта и занимать их место. Поскольку сами молекулы флумазенила практически не обладают внутренней активностью они не способны стимулировать рецептор и он переходит из состояния активности в состояние покоя.
ФК: При введении внутрь флумазенил неактивен, т.к. подвергается быстрому гидролизу до неактивной карбоновой кислоты в стенке ЖКТ еще до попадания в системный кровоток. При парентеральном введении лекарства его эффект сохраняется непродолжительно (1-2 ч), что также связано с действием эстераз крови и тканей, которые быстро метаболизируют флумазенил (t½=50-60 мин). Основной путь элиминации флумазенила – выведение с желчью в виде метаболитов (до 99% введенной дозы).
ФЭ: Флумазенил нейтрализует снотворно-седативное действие бензодиазепинов и быстро возвращает сознание пациенту, восстанавливает его локомоторную активность. Однако, влияние флумазенила на вызванное бензодиазепинами угнетение дыхания менее предсказуемо, полагают, что данная особенность связана с неполным антагонизмом флумазенила в отношении рецепторов и сохранением у него некоторой остаточной агонистической активности (способности стимулировать рецепторы)[21].
Флумазенил не устраняет эффекты действия барбитуратов, опиоидных анальгетиков или этилового спирта, а также других лекарственных средств, чей угнетающий эффект не связан с действием на бензодиазепиновые рецепторы.
Применение и режим дозирования.
1. В анестезиологической практике флумазенил используют для выведения пациента из наркоза, вызванного применением бензодиазепинов. Флумазенил вводят внутривенно по 0,2 мг в разведжении на глюкозе или физиологическом растворе каждые 60 мин до возвращения пациента в сознание, но не более 1 мг. Как правило, достаточно введения 0,3-0,6 мг флумазенила. Поскольку действие флумазенила продолжается 1-2 ч, то спустя этот период может возникать реседация пациента, требующая повторных инъекций флумазенила.
2. Для оказания неотложной помощи при передозировке бензодиазепинов. Флумазенил вводят в начальной дозе 0,3 мг, при необходимости повторяя инъекции каждые 60 мин до возвращения сознания или достижения суммарной дозы в 2-3 мг. Как правило, если к этому времени не удастся восстановить сознание, то причиной угнетения ЦНС является смешанная интоксикация с применением небензодиазепиновых лекарственных средств.
3. Имеются сообщения об успешном применении флумазенила при лечении при лечении пациентов с печеночной комой или острой алкогольной интоксикацией. Однако, широкое использование флумазенила по этим показаниям требует дальнейшего изучения.
НЭ: При быстром внутривенном введении флумазенил может вызвать приливы крови к лицу, сердцебиение. Устранение эффектов бензодиазепинов может сопровождаться кратковременными судорогами или судорожными подергиваниями мышц, но у лиц с эпилепсией флумазенил может стать причиной развернутого судорожного припадка.
Введение флумазенила лицам с бензодиазепиновой зависимостью провоцирует развитие абстинентного синдрома, поскольку происходит одномоментное освобождение от бензодиазепинов большого числа рецепторов. Иногда эту способность флумазенила используют с диагностической целью для выявления скрытой наркотической зависимости бензодиазепинового типа.
Флумазенил противопоказан при одновременном применении с трициклическими антидепрессантами бензодиазепиновой структуры, т.к. он может спровоцировать у таких лиц фатальные нарушения сердечного ритма.
ФВ: раствор 0,01% в ампулах по 5 и 10 мл.
[1] В 1967 г. комитет экспертов ВОЗ рекомендовал отказаться от термина «транквилизаторы», но он (в силу исторических традиций) продолжает применяться в странах СНГ.
[2] Схематично это можно показать в виде следующей логической цепочки. Повышение уровня Na+ в плазме крови приводит к формированию чувства жажды, которое оценивается лимбической системой и проявляется в виде мотивации «ХОЧУ ПИТЬ», если субъект выпивает воду, то уровень Na+ понижается, что сопровождается ответом лимбической системы в виде положительных эмоций; при отсутствии удовлетворения возникшей мотивации или его задержке формируются отрицательные эмоции.
[3] Биосинтез дофамина и характеристика первого типа D-рецепторов (D1, D5) описаны в разделах адренопозитивных средств и фармакологии ПНС.
[4] Подвергается печеночной рециркуляции.
[5] У лиц старше 65 лет – 49-55 часов.
[6] У женщин и мужчин соответственно.
[7] У активного метаболита 24 часа.
[8] У активного метаболита 24 часа.
[9] Предъявление пациентом жалоб на тягостное психическое состояние на фоне лечения нейролептиками – один из критериев начала улучшения и развития ремиссии заболевания.
[10] Для пересчета используют формулу СД (в/м)=СД (вн)´КП.
[11] Показано, что действие никотинамида на BZ/w-сайт строго дозозависимо: при введении 250-500 мг/кг – развивается анкиолитическое (противотревожное) действие, 500-1000 мг/кг – снотворное действие и 1500-2500 мг/кг – противосудорожное действие.
[12] Инверсные агонисты не следует путать с антагонистами рецепторов. Антагонисты BZ/w-сайта занимают их и не позволяют агонисту связываться с рецептором, в результате – сродство ГАМК-рецептора к ГАМК не изменяется (как это имеет место быть при действии инверсного агониста) и весь ГАМКА-рецепторный комплекс функционирует в отсутствие влияний BZ/w-сайта. Фактически можно сказать, что антагонисты BZ/w-сайта ослабляют эффект активации ГАМКА-рецепторного комплекса, а инверсные агонисты приводят к извращению его ответного эффекта.
[13] От англ. R apid E yes M ovement – быстрые движения глаз.
[14] В настоящее время выделяют несколько общих принципов назначения снотворных средств при лечении бессонницы:
1. Если при субъективной неудовлетворенности во сне, объективная продолжительность сна при полисомнографическом обследовании составляет не менее 6 ч, то, вместо фармакотерапии следует использовать психотерапию.
2. Рекомендуется соблюдать правила гигиены сна:
· ограничить или прекратить употребление никотина, кофеина, алкоголя;
· ложиться спать и вставать в одни и те же часы, даже в выходные дни и во время отпуска;
· не рекомендуется читать, есть, смотреть телевизор или делать что-либо другое в постели; она должна использоваться только для сна;
· прием пищи должен проводиться в одни и те же часы; если поздно вечером очень хочется есть следует лишь легко перекусить, а не устраивать обильный ужин;
· следует прибегать к регулярным физическим нагрузкам в утренние или дневные часы (аэробика, ходьба, занятия на велотренажере);
· следует по возможности избегать дневного сна, если сон необходим, его продолжительность не должна составлять более 30 мин за день;
· следует регулярно выходить на улицу для обеспечения воздействия на сетчатку солнечного света, как альтернативу можно рассматривать фототерапию приборами прохладного белого света (cool-white light) интенсивностью 2500 люкс.
3. Лечение бессонницы следует начинать с растительных средств или средств безрецептурного отпуска, содержащих дифенгидрамин в дозе 25-50 мг.
4. Следует отдавать предпочтение средствам с коротким периодом полуэлиминации, которые не создают постсомнических нарушений и не влияют на моторные функции в дневное время.
5. Длительность курса лечения не должна превышать 3 недель (оптимально 10-14 сут) – за это время не успевает сформироваться тяжелый синдром лекарственной зависимости и привыкание.
6. Пациентам старших возрастных групп снотворное назначают в половинной суточной дозе.
7. Пациентам, длительно принимающим снотворные средства необходимо проводить «лекарственные каникулы» (перерывы в лечении).
[15] Несмотря на ограниченное число барбитуратов в арсенале современной практической медицины, несомненную фармако-терапевтическую ценность имеет классификация барбитуратов в модификации J. DeRuiter, 2003
1. Длительно действующие барбитураты – имеют медленное начало действия (30-60 мин), длительно сохраняющийся эффект (10-16 ч), низкую липофильность и связь с белками плазмы (менее 40%). Используются как типичные антиконвульсанты (противосудорожные средства). В химическом плане являются N-метил и С5-фенил замещенными производными барбитуровой кислоты:
· Mephobarbital
· Phenobarbital
2. Барбитураты средней длительности действия – имеют относительно медленное начало действия (45-60 мин) и эффект средней продолжительности (6-8 ч), умеренную липофильность и связь с белками плазмы (40-50%). Используют как седативно-гипнотические средства. В химическом плане являются С5-аллил/этил замещенными, содержащими 3-5 атомов углерода в замещающем радикале:
· Amobarbital
· Butabarbital
· Aprobarbital
3. Короткодействующие барбитураты – имеют быстрое начало действия (10-15 мин) и относительно короткую продолжительность эффекта (3-4 ч), высокую липофильность и связь с белками плазмы (50-70%). Используются как типичные седативно-гипнотические средства. В химическом плане являются С5-аллил/этил замещенными, содержащими 5 атомов углерода в замещающем радикале:
· Pentobarbital
· Secobarbital
4. Ультракороткие барбитураты – начинают действовать сразу же по окончании инъекции, с сохранением эффекта в течение 20-30 мин. Имеют чрезвычайно высокую липофильность и связь с белками плазмы (более 70%). Используются как средства для индукции наркоза. В химическом плане являются тиобарбитуратами с С5-аллил/этил замещением и 5 атомами углерода в замещающем радикале:
· Thiopental
· Thiamytal
· Methohexital
[16] Бемегрид (Bemegride, Ahypnon) Является парциальным агонистом барбитурового аллостерического сайта ГАМКА-Cl--канал рецепторного комплекса. При введении в организм пациента начинает конкурировать с барбитуратами за рецептор и вытеснять их из него. Поскольку внутренняя активность бемегрида невысока, то после связывания с рецептором он практически не стимулирует его и, повышенные под влиянием барбитуратов, Cl--тормозные токи понижаются, а работа нейронов восстанавливается.
| ФЭ:
1. Бемегрид даже при тяжелом отравлении барбитуратами способствует пробуждению пациента, восстанавливает функцию внешнего дыхания и нормализует кардиальные функции (АД, сердечный выброс).
2. Пробуждающий эффект бемегрида проявляется также в отношении наркоза, вызванного диэтиловым эфиром и галотаном.
3. Бемегрид оказывает прямое стимулирующее действие на дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.
| Ранее бемегрид применяли как антидот при купировании отравления барбитуратами легкой и средней степени тяжести, а также для выведения пациента из барбитурового наркоза. Обычно его вводили внутривенно в дозе 25-50 мг (5-10 мл 0,5% раствора) при необходимости повторно, каждые 2-3 минуты до появления признаков пробуждения:
[ восстановления сухожильных рефлексов;
[ углубления дыхания;
[ нормализации пульса и АД.
Если на фоне введения бемегрида появлялись судорожные подергивания мышц конечностей, инъекции немедленно прекращали, т.к. это свидетельствовало об угрозе передозировки бемегрида. В настоящее время, по указанным выше причинам, бемегрид практически не используют.
ФВ: раствор 0,5% в ампулах по 10 мл.
[17] Образование этого фермента, как полагают, и объясняет обострение порфирии у лиц с дефектами синтеза гема.
[18] Например, период полуэлиминации диазепама составляет 30-60 ч, тогда как максимальная продолжительность эффекта 6-8 ч.
[19] Для описания стадий метаболизма все производные бензодиазепина удобно представить в форме классификации предложенной J. DeRuiter, 2003:
1. Группа «диазепамов» или N1-замещенные бензодиазепины: диазепам, медазепам, флунитразепам, хлордиазепоксид (строго говоря, хлордиазепоксид – аминидино-метил-замещенный бензодиазепин);
2. Группа «нордиазепамов» или N1-незамещенных бензодиазепинов: нитразепам, феназепам, клоназепам;
3. Группа «оксазепамов» или 3-ОН-бензодиазепинов: оксазепам, лоразепам, темазепам;
4. Группа имидазоло- и триазоло-бензодиазепинов: мидазолам, триазолам, алпразолам.
[20] Цит. по Brit. Med. J., 1993, Apr. 10 «Editorial».
[21] С этой точки зрения флумазенил более правильно представлять как парциальный агонист бензодиазепиновых рецепторов с крайне низкой (минимальной) агонистической активностью – своеобразный антагонист-агонист бензодиазепинового сайта ГАМК-рецептора.
Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 937 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 |
|