АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Отравления производными бензодиазепина и антагонисты бензодиазепинового сайта ГАМК-рецепторов

Прочитайте:
  1. А. При неэффективности монотерапии производными сульфонилмочевины у больных с сахарным диабетом ІІ типа
  2. Агонисты-антагонисты опиатных рецепторов
  3. АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА
  4. Антагонисты ГАМК
  5. АНТАГОНИСТЫ ГИСТАМИНА
  6. Антагонисты кальция
  7. Антагонисты кальция.
  8. Антагонисты опиатных рецепторов.
  9. Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II).
  10. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ОТРАВЛЕНИЯ

Несмотря на относительно низкую токсичность, случайный или преднамеренный прием больших доз бензодиазепинов может вызвать интоксикацию, которая проявляется:

· Спутанностью сознания, нарушением ориентации во времени и пространстве, антероградной амнезией.

· Постепенно развивается глубокий сон, переходящий в сопор или кому (что наблюдается значительно реже, чем при приеме барбитуратов).

· Отмечается угнетение дыхания и падение артериального давления.

Как правило, отравление редко заканчивается фатальным исходом. Такое доброкачественное течение не требует оказания серъезной или технически сложной помощи при отравлении. Обычно ограничиваются стандартной терапией:

1. Промывание желудка раствором активированного угля, если с момента приема бензодиазепина прошло менее 6-8 часов.

2. Обеспечение внутривенной регидратации организма (4-5 л/сутки) на фоне форсированного диуреза с подкислением мочи (внутривенное введение фуросемида и раствора аскорбиновой кислоты).

3. При необходимости проведение ИВЛ.

4. Внутривенное введение антагониста бензодиазепинового сайта рецепторов – флумазенила.

Флумазенил (Flumazenil, Annexate) МД: Является антагонистом бензодиазепинового сайта ГАМКА-рецептор Cl--ионофорного комплекса. При введении в организм способен конкурентно вытеснять бензодиазепины из активного центра сайта и занимать их место. Поскольку сами молекулы флумазенила практически не обладают внутренней активностью они не способны стимулировать рецептор и он переходит из состояния активности в состояние покоя.

ФК: При введении внутрь флумазенил неактивен, т.к. подвергается быстрому гидролизу до неактивной карбоновой кислоты в стенке ЖКТ еще до попадания в системный кровоток. При парентеральном введении лекарства его эффект сохраняется непродолжительно (1-2 ч), что также связано с действием эстераз крови и тканей, которые быстро метаболизируют флумазенил (t½=50-60 мин). Основной путь элиминации флумазенила – выведение с желчью в виде метаболитов (до 99% введенной дозы).

ФЭ: Флумазенил нейтрализует снотворно-седативное действие бензодиазепинов и быстро возвращает сознание пациенту, восстанавливает его локомоторную активность. Однако, влияние флумазенила на вызванное бензодиазепинами угнетение дыхания менее предсказуемо, полагают, что данная особенность связана с неполным антагонизмом флумазенила в отношении рецепторов и сохранением у него некоторой остаточной агонистической активности (способности стимулировать рецепторы)[21].

Флумазенил не устраняет эффекты действия барбитуратов, опиоидных анальгетиков или этилового спирта, а также других лекарственных средств, чей угнетающий эффект не связан с действием на бензодиазепиновые рецепторы.

Применение и режим дозирования.

1. В анестезиологической практике флумазенил используют для выведения пациента из наркоза, вызванного применением бензодиазепинов. Флумазенил вводят внутривенно по 0,2 мг в разведжении на глюкозе или физиологическом растворе каждые 60 мин до возвращения пациента в сознание, но не более 1 мг. Как правило, достаточно введения 0,3-0,6 мг флумазенила. Поскольку действие флумазенила продолжается 1-2 ч, то спустя этот период может возникать реседация пациента, требующая повторных инъекций флумазенила.

2. Для оказания неотложной помощи при передозировке бензодиазепинов. Флумазенил вводят в начальной дозе 0,3 мг, при необходимости повторяя инъекции каждые 60 мин до возвращения сознания или достижения суммарной дозы в 2-3 мг. Как правило, если к этому времени не удастся восстановить сознание, то причиной угнетения ЦНС является смешанная интоксикация с применением небензодиазепиновых лекарственных средств.

3. Имеются сообщения об успешном применении флумазенила при лечении при лечении пациентов с печеночной комой или острой алкогольной интоксикацией. Однако, широкое использование флумазенила по этим показаниям требует дальнейшего изучения.

НЭ: При быстром внутривенном введении флумазенил может вызвать приливы крови к лицу, сердцебиение. Устранение эффектов бензодиазепинов может сопровождаться кратковременными судорогами или судорожными подергиваниями мышц, но у лиц с эпилепсией флумазенил может стать причиной развернутого судорожного припадка.

Введение флумазенила лицам с бензодиазепиновой зависимостью провоцирует развитие абстинентного синдрома, поскольку происходит одномоментное освобождение от бензодиазепинов большого числа рецепторов. Иногда эту способность флумазенила используют с диагностической целью для выявления скрытой наркотической зависимости бензодиазепинового типа.

Флумазенил противопоказан при одновременном применении с трициклическими антидепрессантами бензодиазепиновой структуры, т.к. он может спровоцировать у таких лиц фатальные нарушения сердечного ритма.

ФВ: раствор 0,01% в ампулах по 5 и 10 мл.


[1] В 1967 г. комитет экспертов ВОЗ рекомендовал отказаться от термина «транквилизаторы», но он (в силу исторических традиций) продолжает применяться в странах СНГ.

[2] Схематично это можно показать в виде следующей логической цепочки. Повышение уровня Na+ в плазме крови приводит к формированию чувства жажды, которое оценивается лимбической системой и проявляется в виде мотивации «ХОЧУ ПИТЬ», если субъект выпивает воду, то уровень Na+ понижается, что сопровождается ответом лимбической системы в виде положительных эмоций; при отсутствии удовлетворения возникшей мотивации или его задержке формируются отрицательные эмоции.

[3] Биосинтез дофамина и характеристика первого типа D-рецепторов (D1, D5) описаны в разделах адренопозитивных средств и фармакологии ПНС.

[4] Подвергается печеночной рециркуляции.

[5] У лиц старше 65 лет – 49-55 часов.

[6] У женщин и мужчин соответственно.

[7] У активного метаболита 24 часа.

[8] У активного метаболита 24 часа.

[9] Предъявление пациентом жалоб на тягостное психическое состояние на фоне лечения нейролептиками – один из критериев начала улучшения и развития ремиссии заболевания.

[10] Для пересчета используют формулу СД (в/м)=СД (вн)´КП.

[11] Показано, что действие никотинамида на BZ/w-сайт строго дозозависимо: при введении 250-500 мг/кг – развивается анкиолитическое (противотревожное) действие, 500-1000 мг/кг – снотворное действие и 1500-2500 мг/кг – противосудорожное действие.

[12] Инверсные агонисты не следует путать с антагонистами рецепторов. Антагонисты BZ/w-сайта занимают их и не позволяют агонисту связываться с рецептором, в результате – сродство ГАМК-рецептора к ГАМК не изменяется (как это имеет место быть при действии инверсного агониста) и весь ГАМКА-рецепторный комплекс функционирует в отсутствие влияний BZ/w-сайта. Фактически можно сказать, что антагонисты BZ/w-сайта ослабляют эффект активации ГАМКА-рецепторного комплекса, а инверсные агонисты приводят к извращению его ответного эффекта.

[13] От англ. R apid E yes M ovement – быстрые движения глаз.

[14] В настоящее время выделяют несколько общих принципов назначения снотворных средств при лечении бессонницы:

1. Если при субъективной неудовлетворенности во сне, объективная продолжительность сна при полисомнографическом обследовании составляет не менее 6 ч, то, вместо фармакотерапии следует использовать психотерапию.

2. Рекомендуется соблюдать правила гигиены сна:

· ограничить или прекратить употребление никотина, кофеина, алкоголя;

· ложиться спать и вставать в одни и те же часы, даже в выходные дни и во время отпуска;

· не рекомендуется читать, есть, смотреть телевизор или делать что-либо другое в постели; она должна использоваться только для сна;

· прием пищи должен проводиться в одни и те же часы; если поздно вечером очень хочется есть следует лишь легко перекусить, а не устраивать обильный ужин;

· следует прибегать к регулярным физическим нагрузкам в утренние или дневные часы (аэробика, ходьба, занятия на велотренажере);

· следует по возможности избегать дневного сна, если сон необходим, его продолжительность не должна составлять более 30 мин за день;

· следует регулярно выходить на улицу для обеспечения воздействия на сетчатку солнечного света, как альтернативу можно рассматривать фототерапию приборами прохладного белого света (cool-white light) интенсивностью 2500 люкс.

3. Лечение бессонницы следует начинать с растительных средств или средств безрецептурного отпуска, содержащих дифенгидрамин в дозе 25-50 мг.

4. Следует отдавать предпочтение средствам с коротким периодом полуэлиминации, которые не создают постсомнических нарушений и не влияют на моторные функции в дневное время.

5. Длительность курса лечения не должна превышать 3 недель (оптимально 10-14 сут) – за это время не успевает сформироваться тяжелый синдром лекарственной зависимости и привыкание.

6. Пациентам старших возрастных групп снотворное назначают в половинной суточной дозе.

7. Пациентам, длительно принимающим снотворные средства необходимо проводить «лекарственные каникулы» (перерывы в лечении).

[15] Несмотря на ограниченное число барбитуратов в арсенале современной практической медицины, несомненную фармако-терапевтическую ценность имеет классификация барбитуратов в модификации J. DeRuiter, 2003

1. Длительно действующие барбитураты – имеют медленное начало действия (30-60 мин), длительно сохраняющийся эффект (10-16 ч), низкую липофильность и связь с белками плазмы (менее 40%). Используются как типичные антиконвульсанты (противосудорожные средства). В химическом плане являются N-метил и С5-фенил замещенными производными барбитуровой кислоты:

· Mephobarbital

· Phenobarbital

2. Барбитураты средней длительности действия – имеют относительно медленное начало действия (45-60 мин) и эффект средней продолжительности (6-8 ч), умеренную липофильность и связь с белками плазмы (40-50%). Используют как седативно-гипнотические средства. В химическом плане являются С5-аллил/этил замещенными, содержащими 3-5 атомов углерода в замещающем радикале:

· Amobarbital

· Butabarbital

· Aprobarbital

3. Короткодействующие барбитураты – имеют быстрое начало действия (10-15 мин) и относительно короткую продолжительность эффекта (3-4 ч), высокую липофильность и связь с белками плазмы (50-70%). Используются как типичные седативно-гипнотические средства. В химическом плане являются С5-аллил/этил замещенными, содержащими 5 атомов углерода в замещающем радикале:

· Pentobarbital

· Secobarbital

4. Ультракороткие барбитураты – начинают действовать сразу же по окончании инъекции, с сохранением эффекта в течение 20-30 мин. Имеют чрезвычайно высокую липофильность и связь с белками плазмы (более 70%). Используются как средства для индукции наркоза. В химическом плане являются тиобарбитуратами с С5-аллил/этил замещением и 5 атомами углерода в замещающем радикале:

· Thiopental

· Thiamytal

· Methohexital

[16] Бемегрид (Bemegride, Ahypnon) Является парциальным агонистом барбитурового аллостерического сайта ГАМКА-Cl--канал рецепторного комплекса. При введении в организм пациента начинает конкурировать с барбитуратами за рецептор и вытеснять их из него. Поскольку внутренняя активность бемегрида невысока, то после связывания с рецептором он практически не стимулирует его и, повышенные под влиянием барбитуратов, Cl--тормозные токи понижаются, а работа нейронов восстанавливается.

  ФЭ: 1. Бемегрид даже при тяжелом отравлении барбитуратами способствует пробуждению пациента, восстанавливает функцию внешнего дыхания и нормализует кардиальные функции (АД, сердечный выброс). 2. Пробуждающий эффект бемегрида проявляется также в отношении наркоза, вызванного диэтиловым эфиром и галотаном. 3. Бемегрид оказывает прямое стимулирующее действие на дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.

Ранее бемегрид применяли как антидот при купировании отравления барбитуратами легкой и средней степени тяжести, а также для выведения пациента из барбитурового наркоза. Обычно его вводили внутривенно в дозе 25-50 мг (5-10 мл 0,5% раствора) при необходимости повторно, каждые 2-3 минуты до появления признаков пробуждения:

[ восстановления сухожильных рефлексов;

[ углубления дыхания;

[ нормализации пульса и АД.

Если на фоне введения бемегрида появлялись судорожные подергивания мышц конечностей, инъекции немедленно прекращали, т.к. это свидетельствовало об угрозе передозировки бемегрида. В настоящее время, по указанным выше причинам, бемегрид практически не используют.

ФВ: раствор 0,5% в ампулах по 10 мл.

[17] Образование этого фермента, как полагают, и объясняет обострение порфирии у лиц с дефектами синтеза гема.

[18] Например, период полуэлиминации диазепама составляет 30-60 ч, тогда как максимальная продолжительность эффекта 6-8 ч.

[19] Для описания стадий метаболизма все производные бензодиазепина удобно представить в форме классификации предложенной J. DeRuiter, 2003:

1. Группа «диазепамов» или N1-замещенные бензодиазепины: диазепам, медазепам, флунитразепам, хлордиазепоксид (строго говоря, хлордиазепоксид – аминидино-метил-замещенный бензодиазепин);

2. Группа «нордиазепамов» или N1-незамещенных бензодиазепинов: нитразепам, феназепам, клоназепам;

3. Группа «оксазепамов» или 3-ОН-бензодиазепинов: оксазепам, лоразепам, темазепам;

4. Группа имидазоло- и триазоло-бензодиазепинов: мидазолам, триазолам, алпразолам.

[20] Цит. по Brit. Med. J., 1993, Apr. 10 «Editorial».

[21] С этой точки зрения флумазенил более правильно представлять как парциальный агонист бензодиазепиновых рецепторов с крайне низкой (минимальной) агонистической активностью – своеобразный антагонист-агонист бензодиазепинового сайта ГАМК-рецептора.


Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 937 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.008 сек.)