АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Фармакодинамика (общие сведения)

А. Психотропное действие нейролептиков. Основным в спектре действия нейролептиков является антипсихотическое действие, которое складывается из 2 компонентов:

· нейролептики устраняют продуктивные проявления психоза: бред и галлюцинации;

· нейролептики уменьшают двигательные расстройства: психомоторное возбуждение, импульсивное поведение, стереотипию (непроизвольное многократное повторение однообразных бесцельных движений), кататонический ступор (длительное обездвиживание), агрессию.

В конечном итоге, пациенты становятся более доступными контакту, у них появляется интерес к окружающему, поведение приобретает более предсказуемый, социально-ориентированный характер.

Кроме антипсихотического действия нейролептики обладают психоседативным и транквилизирующим эффектами. Нейролептики не оказывают прямого снотворного действия, но облегчают засыпание.

Даже длительный прием нейролептиков не вызывает пристрастия и лекарственной зависимости. Это связано с тем, что, в отличие от больного, на психику здорового человека нейролептики оказывают субъективно неприятное воздействие: исчезает инициатива, пропадает интерес к окружающему, возникает сонливость, двигательное беспокойство сменяется ступорообразным состоянием, ухудшаются результаты психометрических тестов, появляются навязчивые мысли и идеи, тягостное ожидание какой-то неприятности или трагедии[9]. Угнетаются условные рефлексы при сохранении безусловных и спинальных. Все это протекает на фоне ясного сознания и доступности пациента контакту.

В. Центральные эффекты нейролептиков.

1. Гипотермическое действие – прием нейролептиков вызывает снижение температуры тела, которая при этом стремится приблизится к температуре окружающей среды. Полагают, что гипотермический эффект связан со способностью нейролептиков блокировать центральные a-адренорецепторы центра терморегуляции в гипоталамусе. При этом нейролептики снижают активность нейронов термоустановочной области этого центра. Данный тип нейронов постоянно генерирует ритмический сигнал (sent point), который служит «эталоном» для сравнения с сигналом, поступающим от терморецепторов организма к нейронам термочувствительной области центра терморегуляции. Снижение активности нейронов термоустановочной области, при приеме нейролептиков, приводит к изменению генерируемого ритмического сигнала с 36,6°С до температуры окружающей среды. Нейроны термочувствительной области, сравнивая сигнал от терморецепторов организма с новым сигналом sent point воспринимают нормальную температуру тела, как повышенную и изменяют соотношение активностей механизмов термогенеза и теплоотдачи (повышают активность теплоотдачи и снижают термогенез). В результате температура тела человека стремиться сравняться с температурой окружающей среды.

2. Противорвотное и противоикотное действие. Нейролептики блокируют D-рецепторы расположенные в «триггерной зоне» рвотного центра продолговатого мозга (в области дна IV желудочка). Выключая эти рецепторы нейролептики снижают активность нейронов рвотного центра головного мозга и, следовательно, повышают порог возникновения рвотного рефлекса. Противорвотное действие ряда нейролептиков усиливается их способностью блокировать также серотониновые рецепторы (5-НТ₁ и 5-НТ₃ типов) «триггерной зоны» и самого рвотного центра.

3. Влияние на функции экстрапирамидной системы. Нейролептики блокируют D-рецепторы стриопаллидарной системы (базальные ганглии, черная суьстанция, красный шар) и нарушают ответ нейронов этих образований на поступление дофамина в синаптическую щель при прохождении нервного импульса. При этом, несмотря на нормальную секрецию дофамина возникает его своеобразный дефицит – относительная недостаточность дофамина – т.к. чувствительные к нему рецепторы заблокированы. Возникает состояние, подобное тому, которое развивается у людей с нарушением синтеза дофамина в нейронах головного мозга и клиникой болезни Паркинсона. Это т.н. нейролептический экстрапирамидный синдром (см. также раздел, посвященный нежелательным эффектам).

4. Влияние на нейроэндокринные функции. Нейролептики связываются с D-рецепторами гипоталамических и гипофизарных структур, понижая при этом синтез кортиколиберина и соматолиберина в гипоталамусе. Это ведет к снижению синтеза и секреции АКТГ и СТГ гипофизом. Блокируя гипофизарные D-рецепторы, нейролептики снижают синтез лютеинизирующего гормона. Одновременно падает синтез ТТГ, что возможно связано с тем, что дофамин выступает и как индуктор выброса тиролиберина.

Поскольку дофамин играет в гипоталамусе роль пролактостатина, то блокада D-рецепторов гипофиза под влиянием нейролептиков, способствует повышению синтеза и секреции пролактина аденогипофизом. Развивающаяся гиперпролактинемия сопровождается у женщин галактореей-аменореей, а у мужчин – снижением либидо и гинекомастией. Последнему эффекту во многом способствует усиление периферической конверсии андрогенов в эстрогены под влиянием нейролептиков.

С. Периферические эффекты.

5. Сердечно-сосудистая система. Влияние нейролептиков складывается из нескольких компонентов:

· Гипотензивное действие. Нейролептики блокируют a-адренорецепторы сосудов и сосудодвигательного центра, что приводит к расслаблению гладких мышц сосудов и их вазодилятации. В итоге, снижается общее периферическое сопротивление сосудов и системное АД (преимущественно – ДАД на 15-20% независимо от его исходного уровня). Гипотензивный эффект более выражен при смене положения тела (ортостатическая гипотензия, обусловленная выключением адаптационного барорефлекса, реализуемого через сосудодвигательный центр). Гипотензивный эффект нейролептиков фенотиазинового и дифенилбутил пиперидинового ряда усиливается благодаря их влиянию на работу кальмодулина.

Кальмодулин – термостабильный протеин, который выступает в роли вторичного мессенджера для ионов кальция. Пока клетка находится в состоянии покоя кальмодулин связан с 4 ионами Mg²⁺ и имеет вид спирали («сложенного зонтика») в которой функционально активные группы спрятаны внутрь спирали. При повышении внутриклеточной концентрации Са²⁺ он вытесняет Mg²⁺ из мест связывания, что приводит к «выстреливанию» функционально активных группировок из спирали («зонтик раскрывается») и кальмодулин приобретает способность активировать ряд внутриклеточных ферментов:

[ Активные молекулы кальмодулина способны встраиваться в белковые комплексы Са²⁺-каналов мембраны и обеспечивать поступление ионов Са²⁺ в клетку.

[ Кальмодулин активирует особый белок фосфоламбан, который фосфорилирует Са²⁺-АТФазы мембран саркоплазматического ретикулума. При фосфорилировании АТФазы утрачивают способность удалять кальций из цитозоля в депо ретикулума.

[ Кальмодулин активирует фосфодиэстеразу, которая обеспечивает расщепление цАМФ и цГМФ до ациклических неактивных нуклеотидов. При снижении уровня цАМФ в клетке прекращаются реакции фосфорилирования миозинкиназы, и она остается активной продолжительное время. Миозинкиназа принимает участие в фосфорилировании легких цепей миозина - ключевом этапе индукции сокращения клетки.

[ Кальмодулин фосфорилирует ферменты обмена глюкозы – гликогенсинтазу и киназу фосфорилазы. Фосфорилированная форма гликогенсинтазы неактивна и образование гликогена из глюкозы замедляется, а под влиянием активной фосфорилированной киназы фосфорилазы происходит интенсивный распад гликогена до глюкозы с включением последней в окисление и образованием большого количества АТФ.

Таким образом, кальмодулин обеспечивает поддержание в клетке высокой концентрации ионов Са²⁺, активности миозинкиназы и уровня макроэргических соединений, необходимых для ее сокращения.

Схема 7. Кальмодулин-зависимые процессы в клетке. При взаимодействии с ионами Са²⁺ кальмодулин переходит в активную форму и обеспечивает поддержание открытого состояния Са²⁺-каналов мембран клеток, активирует фосфоламбан (ФЛ), который закачивает кальций в саркоплазматический ретикулум, повышает распад гликогена и тормозит процессы его синтеза влияя на ключевые ферменты – киназу фосфорилазы (КФ) и гликогенсинтазу (ГС), поддерживает активность фосфодиэстераз (ФДЭ), что приводит к разрушению цАМФ и сохранению тем самым миозинкиназы (МК) в активном нефосфорилированном состоянии.

Полагают, что нейролептики фенотиазинового и дифенилбутил пиперидинового ряда обладают следующими особенностями:

[ Конкурируют с ионами Са²⁺ за места связывания на кальмодулине: после того, как ионы кальция свяжутся с 1-2 участками акцепторного центра молекулы кальмодулина и она начинает «раскрываться» нейролептики оккупируют появляющиеся активные группировки, а также оставшиеся незанятыми места связывания.

[ Нейролептики оккупируют активный центр кальмодулина и нарушают его взаимодействие с зависимыми от кальмодулина ферментами (ФДЭ, АТФазы и проч.).

[ Нейролептики взаимодействуют с субстратами кальмодулина; при взаимодействии нейролептиков с ФДЭ селективно снижается чувствительность фермента к кальмодулин-зависимой протеинкиназе (но сохраняется ответ ФДЭ на другие виды протеинкиназ).

В конечном итоге при взаимодействии нейролпетиков с кальмодулина прекращается сокращение гладкомышечных клеток и они длительно остаются в состоянии релаксации.

· Кардиотропное действие. Нейролептики тормозят инотропную функцию миокарда, угнетая миокардиальный кальмодулин. При этом падает сила сердечных сокращений, у чувствительных лиц возможна провокация скрыто протекающих форм хронической сердечной недостаточности. Нейролептики фенотиазинового ряда влияют на ритмогенез в миокарде, оказывая хинидиноподобное (мембраностабилизирующее) действие. В итоге, замедляется скорость деполяризации и реполяризации миокарда, несколько понижается ЧСС.

6. Кальмодулин и зависимые от него ферменты представлены не только в гладкомышечных клетках сердечно-сосудистой системы, но и в других клетках и тканях (эпителиальной, нервной). Нейролептики, взаимодействуя с кальмодулином этих клеток, также препятствуют реализации их обычных функций (см. таблицу 4).

Таблица 4. Ферменты-мишени действия кальмодулина и нейролептиков.

7. Дыхательная система. Нейролептики устраняют бронхоспазм. Действие их реализуется как за счет влияния на кальмодулин гладкомышечных клеток бронхиол, так и через блокаду a-адренорецепторов крупных бронхов. Действие нейролептиков настолько мощное, что они способны устранить даже стойкий к традиционному лечению бронхоспазм.

8. ЖКТ. Нейролептики блокируют a-адренорецепторы гладкомышечных клеток сфинктерных жомов в том числе сфинктеров желудка. Наиболее ярко этот эффект проявляется у детей 1-го года жизни, т.к. у них недостаточно развита холинергическая регуляция тонуса ЖКТ. Данную особенность иногда используют при лечении пилороспазма у новорожденных детей.

9. Органы мочевыделения. Нейролептики увеличивают образование мочи, причем их действие опосредуется 2 механизмами:

[ Нейролептики снижают секрецию антидиуретического гормона гипофизом.

[ Блокируя действие кальмодулина в эпителии почечных канальцев, нейролептики нарушают активность оксипростагландин дегидрогеназы и снижают скорость деградации простагландинов, в итоге уменьшается процесс реабсорбции мочи.

10. Нейролептики фенотиазиновой структуры устраняют некоторые из проявлений аллергических реакций 1-го типа, за счет блокады Н₁-гистаминовых рецепторов: они уменьшают зуд, аллергический отек, сыпь.

Показания к применению:

А. В психиатрической практике основными показаниями к применению нейролептиков являются:

· Лечение шизофрении и шизоаффективных расстройств. Выделяют несколько форм шизофрении, основные признаки которых суммированы в таблице 5. В настоящее время циркулярная (периодическая) шизофрения исключена из МКБ, а простая шизофрения все чаще рассматривается как пограничное личностное расстройство (шизоаффективные личности) по DSM-IV.

· Купирование эпизодов маниакального возбуждения у лиц с маниакально-депрессивным психозом (биполярными расстройствами).

· Контроль поведения у пациентов с синдромом Туретта и лиц с сенильной депрессией, болезнью Альцгеймера. Синдром Туретта – заболевание неясной природы, которое характеризуется тикообразным подергиванием мышц лица, шеи, плечевого пояса, непроизвольными движениями губ, языка, покашливанием, копролалией (насильственным выкрикиванием ругательств, бранных слов, от греч. kopros – кал, грязь, lalia - речь).

Таблица 5. Сравнительная характеристика форм шизофрении

· Симптоматическое лечение болезни Гентингтона – наследственного аутосомно-доминантного заболевания, характеризующегося нарушением обмена меди и поражением базальных ганглиев головного мозга вследствие дефекта синтеза транспортного белка меди – церулоплазмина. Болезнь проявляется в виде хорееподобных нарушений движений (подергивание мышц лица, гримасничанье, вычурные движения рук и ног, приплясывание при ходьбе), постепенным развитием слабоумия и нарушением поведения.

В психиатрии различают 3 вида лекарственной терапии с применением нейролептиков:

1. Купирующая терапия – быстрое купирование психотической симптоматики до наступления клинической ремиссии (существенной или полной редукции симптомов психоза) – продолжается 4-12 недель.

2. Стабилизирующая терапия – подавление остаточных продуктивных явлений психоза, постепенное ослабление седативного и усиление стимулирующего влияния нейролептиков, коррекция негативной симптоматики и восстановление трудоспособности – продолжается 3-9 месяцев.

3. Профилактическая терапия – предотвращение развития новых приступов и замедление прогрессирования заболевания. Дозу нейролептиков снижают до 20-30% от максимальной. Считают, что ее необходимо продолжать 2 года после 1-го эпизода, не менее 5 лет после второго и неопределенно долго (пожизненно) после 3-го эпизода шизофрении.

В. Непсихиатрические показания к применению:

· Как противорвотные средства при купировании рвоты и тошноты у лиц, получающих цитостатическую терапию, при нейроинфекциях, кратковременно при токсикозах у беременных. Однако, нейролептики неэффективны при рвоте, вызванной кинетозом («морской и воздушной болезни»).

· Для потенцирования действия анальгетиков и анестетиков (нейролептанальгезия).

· Для лечения упорной икоты у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (когда в зону инфаркта вовлекаются волокна диафрагмального нерва, что приводит к постоянному подергиванию диафрагмы и развитию икоты).

НЭ: Нейролептики имеют большой терапевтический индекс и являются относительно безопасными лекарственными средствами, особенно при однократном или нечастом приеме. Взрослый человек может перенести однократный прием 10,0 г хлорпромазина, а случаи смерти от отравления галоперидолом (в чистом виде) не описаны. В литературе имеются единичные описания летальных исходов от передозировки нейролептиков, но все они, как правило, были связаны с одновременным употреблением алкоголя.

Тем не менее, спектр биологической активности нейролептиков столь широк, что их прием неизбежно вызывает возникновение нежелательных эффектов.

А. Дозозависимые нежелательные эффекты нейролептиков, основанные на спектре их фармакологической активностию.

1. Психотропные и поведенческие эффекты. Прием нейролептиков сопровождается развитием неприятного психического состояния, которое тем более сильно, чем менее выражены проявления психоза. Своего максимума это состояние достигает в момент восстановления психического здоровья. У человека возникает сонливость, сознание затуманивается (при сохранении ориентации в личности, времени и месте), настроение снижается, отмечается наплыв негативных эмоций, ожидание непоправимого несчастья. В литературе данный комплекс симптомов обозначают как «псевдодепрессию». Данная группа нежелательных эффектов наиболее ярко выражена у нейролептиков с ярким седативным компонентом действия.

2. Неврологические (экстрапирамидный эффекты). Данный вид нежелательных эффектов включает в себя группу из 6 синдромов, наиболее характерен для мощных нейролептиков – пиперазиновой группы фенотиазинов и бутирофенонов.

3. Нейровегетативные эффекты. Проявляются в виде 3 основных синдромов:

· Сердечно-сосудистый синдрос. Связан с блокадой a-адренорецепторов сосудов и развитием ортостатической (постуральной) гипотензии, сердцебиения (как рефлекторного, так и в связи с М-холиноблокирующим действием некоторых нейролептиков). Вследствие хинидиноподобного (мембраностабилизирующего) действия возможно изменение электрической активности миокарда (удлинение интервала QT, изменение сегмента ST) и провокация аритмий. Наиболее этот синдром выражен у нейролептиков алифатического и пиперидинового ряда.

· Антихолинергический синдром. Связан с М-холиноблокирующими свойствами нейролептиков. Проявляется сухостью во рту, запорами, параличом аккомодации и нарушением остроту зрения. У пожилых мужчин возможна задержка мочи в связи с расслаблением его мышц.

· Синдром половой дисфункции. Связан с блокированием a-адренорецепторов в высших отделах вегетативной нервной системы и половых путях мужчины. Проявляется снижением либидо и потенции, ретроградной или преждевременной эякуляцией.

4. Эндокринные нежелательные эффекты. Достаточно часто нейролептики вызывают повышение аппетита и прибавку в весе, провоцируют гиперлипидемию и развитие инсулиннезависимого сахарного диабета. Все эти эффекты и поповышение веса можно контролировать диетотерапией. Выше уже упоминалось, что прием нейролептиков может быть причиной гиперпролактинемии, вследствие блокады D₂-рецепторов гипофиза и выключения действия дофамина как пролактостатина, приводит к нарушению овуляции, аменорее и галакторее у женщин и гинекомастии и мужчин.

5. Поражение органов зрения. Длительный прием нейролептиков вызывает отложение меланинового пигмента в конъюнктиве глаза, радужной оболочке, роговице. Могут ускоряться процессы старения хрусталика. Сопровождается нарушением цветовосприятия. Предметы кажутся окрашенными в коричнево-фиолетового тона (синдром «фиолетовых людей»).

В. Реакции гиперчувствительности, не являющиеся дозозависимыми.

6. Холестатическая желтуха. Обусловлена развитием в печени инфильтратов из эозинофилов, которые блокируют желчевыводящие пути и нарушают отток желчи. В отличие от типичной холестатической желтухи зуд возникает редко. Холестатическая желтуха развивается у 2-4% пациентов обычно на 2-4 неделе лечения.

7. Кожные аллергические реакции, контактный дерматит, фотосенсибилизация с прокрашиванием подвергшихся инсоляции участков кожи в голубой цвет. В тяжелых случаях возможен эксфолиативный дерматит. Возникает у 5% пациентов.

8. Нарушение кроветворения. При приеме нейролептиков могут возникать умеренная лейкопения или лейкоцитоз, эозинофилия, которые чаще всего развиваются на 8-12 неделе лечения у 1 из 10.000 пациентов. У пациентов, которые принимают клозапин в 1% случаев возможно развитие тяжелого агранулоцитоза, вследствие угнетения костномозгового кроветворения.

С. Толерантность. Как правило, даже очень длительный прием нейролептиков не вызывает толерантности к их антипсихотическому эффекту. Однако, в процессе лечения достаточно быстро формируется толерантность к a-адреноблокирующему и М-холиноблокирующему действию нейролептиков, что сопровождается уменьшением психоседативного, гипотензивного действия лекарства, исчезновением проявлений антихолинергического синдрома.

D. Синдром отмены. Возникает при внезапном прекращении приема нейролептиков после продолжительного курса лечения. Характеризуется беспокойством, бессонницей, хореоподобным гиперкинезом (множественными мелкими бессвязными насильственными движениями), тошнотой и рвотой. Полагают, что этот синдром обусловлен растормаживанием холинергических структур и повышением их чувствительности к медиатору.

В настоящее время в клинической практике более широкое применение нашла классификация, предложенная P. Deniker и D. Ginestet в 1975 году, которая основана на сочетании механизма действия нейролептиков, их фармакологических и нежелательных эффектов (таблица 6).

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 813 | Нарушение авторских прав