АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Биология ГАМК-ергической передачи в ЦНС

g-аминомасляная кислота (ГАМК) – один из важнейших неромедиаторов позвоночных, который играет исключительно тормозящую роль в работе нейронов. ГАМК-ергическими являются спинальные и супраспинальные интернейроны, а также нейроны II-III слоев коры головного мозга.

Метаболическим предшественником ГАМК является глутаминовая кислота, которая, под действием декарбоксилазы теряет карбоксильную группировку и превращается в ГАМК. В организме человека ГАМК существует в нескольких конформационных модификациях: линейной, ковшеобразной и циклической. Полагают, что каждая из этих форм ГАМК отличается по своей биологической роли в организме:

· Линейная конформация ГАМК – определяет ее эффекты как тормозного медиатора, модулирует противосудорожный эффект.

· Циклическая конформация ГАМК – регулирует метаболические процессы в головном мозге, модулирует поведенческие реакции организма.

· Ковшеобразная конформация – определяет роль ГАМК как участника фоторецепции.

До настоящего времени причина столь различного действия каждой из конформаций одной и той же молекулы не совсем ясна. Считают, что отчасти, это можно объяснить влиянием ГАМК на различные подтипы рецепторов.

ГАМК-рецепторы. Действие ГАМК на эффекторные клетки определяется их влиянием на специфические трансмембранные рецепторы. ГАМК-рецепторы представляют собой пентамеры, собранные из a, b, g, d и r-субъединиц. Основную функциональную роль в рецепторном комплексе играют a-субъединицы – именно они воспринимают ГАМК и преобразуют сигнал нейромедиатора во внутриклеточный ответ. Прочие субъединицы лишь формируют «окружение» рецептора, обеспечивая его оптимальную работу. В настоящее время выделяют 3 типа ГАМК-рецепторов: ГАМК_А, ГАМК_В и ГАМК_С.

[ ГАМК_А-рецепторы. Формируются объединением 2a+b+2g субъединиц, являются мембранными рецепторами, сопряженными с Cl^--ионными каналами. Сам ионный канал возникает в момент объединения 2a-субъединиц. Активный центр – участок связывания ГАМК – располагается на b-субъединице канала. При взаимодействии ГАМК с рецептором происходит изменение конформации воротного механизма и Cl^--канал переходит в открытое состояние. Ионы Cl^- проникают в клетку и возникает гиперполяризация ее мембраны, со снижением возбудимости. Агонистом ГАМК_А-рецепторов является мусцимол, а антагонистом – бикукулин. В настоящее время установлено, что помимо активного центра, распознающего ГАМК на рецепторе имеется 2 аллостерических центра, которые локализованы на a-субъединице:

· центр связывания барбитуратов (барбитуровый сайт);

· центр связывания бензодиазепинов (бензодиазепиновый BZ/w-сайт).

Каждый из этих сайтов при активации повышает сродство ГАМК-рецепторов к ГАМК и даже ничтожно малые количества медиатора могут вызвать полноценный ответ. Эндогенные лиганды барбитурового сайта до настоящего времени не обнаружены, а в качестве эндогенных лигандов BZ/w-сайта могут выступать несколько соединений:

· пурины: инозин и гипоксантин;

· тромбоксан А₂ и никотинамид[11];

· низкомолекулярный белок головного мозга непентрин;

· b-карболины.

Схема 8. Модель действия агонистов и модуляторов ГАМК_А-хлоридионофорного комплекса. G – ГАМК, А – антагонист, I – инверсный агонист, B – бензодиазепиновый агонист.

1 – работа комплекса в условиях воздействия ГАМК (кривая показывает изменение мембранного потенциала – гиперполяризацию); 2 – работа комплекса в условиях воздействия ГАМК и агониста BZ/w-сайта типа диазепама (резкая гиперполяризация, за счет возрастания сродства к ГАМК); 3 – работа комплекса в условиях воздействия ГАМК и антагониста BZ/w-сайта типа флумазенила (физиологическая гиперполяризация, напоминающая работу в естественных условиях); 4 – работа комплекса в условиях воздействия ГАМК и антагониста ГАМК (ответ минимальный или отсутствует); 5 – работа комплекса в условиях воздействия ГАМК и инверсного агониста BZ/w-сайта (извращенный ответ в виде гипеполяризации). По T.M. Brody, J. Larner, K.P. Minneman, 1998 с изм.

На последнем типе соединений следует остановиться подробнее. b-карболины образуются при альдегидной конденсации спиртов с триптофаном или триптамином. Они выступают в роли т.н. инверсных агонистов BZ/w-сайта. Т.е. при взаимодействии с BZ/w-сайтом, b-карболины активируют его, но вызывают эффект, противоположный полным агонистам – сродство ГАМК_А-рецепторов к агонистам падает и ГАМК в обычных и повышенных концентрациях уже не способен вызвать ответной реакции, развивается обратный по характеру и направленности эффект[12].

В зависимости от сродства к бензодиазепинам, триазолдиазепинам и антагонистам выделяют несколько подтипов BZ/w-сайтов и ГАМК_А-рецепторов (таблица 11).

Таблица 11. Характеристика подтипов ГАМК_А-рецепторов.

Примечание: ^§ – оказывают парадоксальное агонистическое действие.

[ ГАМК_В-рецепторы. Представляют собой трансмембранный тип рецептора, сопряженного с G-белком. В основе рецептора – 2 субъединицы (1-го и 2-го типа). При взаимодействии с ГАМК рецептор изменяет конформацию и передает сигнал на внутримембранный G_i-белок. В качестве мишеней этого белка выступают следующие мембранные структуры:

· Са²⁺-каналы пресинаптической мембраны. Под влиянием G_i-белка проводимость каналов падает и поступление ионов Са²⁺ в пресинаптическое нервное окончание уменьшается. В результате снижается экзоцитоз медиаторов в синаптическую щель.

· К⁺-каналы постсинаптической мембраны. Под влиянием G_i-белка проводимость каналов возрастает и ионы К⁺ начинают покидать клетку, вызывая гиперполяризацию ее мембраны. Кроме того, открытию каналов способствует активация рецепторами фосфолипазы А₂ и образование диацилглицерола, молекулы которого через протеинкиназу С продлевают пребывание канала в открытом состоянии.

· Аденилатциклаза постсинаптической мембраны. Под влиянием G_i-белка активность фермента снижается и синтез цАМФ в клетке сокращается. Зависимые от цАМФ внутриклеточные реакции нарушаются.

· МАР-киназа постсинаптической мембраны. Под влиянием G_i-белка происходит активация киназы и она обеспечивает включение зависимой от нее части генома клетки.

Агонистом данного типа рецепторов является l -баклофен, а антагонистом – факлофен. Окончательно функция данного типа рецепторов не прояснена, в настоящее время имеются лишь отрывочные сведения об их роли в организме (таблица 12).

Таблица 12. Физиологическая роль ГАМК_В-рецепторов.

[ ГАМК_С-рецепторы. Относительно недавно идентифицированный тип рецепторов, который, подобно ГАМК_А-типу сопряжен с ионным каналом для Cl^--ионов. В отличие от ГАМК_А-рецептора он образован 2 субъединицами r₁ и r₂ типа и не чувствителен к действию бикукулина и баклофена.

Этот тип рецепторов обнаружен в сетчатке, коре мозжечка и спинном мозге. Окончательно функция данного типа рецепторов не установлена.

Таблица 13. Сравнительная характеристика ГАМК-рецепторов.

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 1287 | Нарушение авторских прав