АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Производные имидазолпиридина

Золпидем (Zolpidem, Ivadal, Nitrest) Активность золпидема в отношении BZ/w₁-подтипа рецепторов в 20 раз превышает его активность в отношении BZ/w₂- и BZ/w₃-подтипов рецепторов и в 250 раз – активность в отношении BZ/w₅-подтипа рецепторов (индекс селективности BZ/w₁: BZ/w_2,3: BZ/w₅=250:12,5:1). Полагают, что механизм его действия связан не только с влиянием на BZ/w₁-подтип рецепторов, но и с активацией аллостерических центров ГАМК_А-рецептор Cl^--ионофорного комплекса, отличных от бензодиазепинового и барбитурового участков. Так, например, инъекции антагониста бензодиазепинового сайта рецептора – флумазенила – не полностью устраняют эффекты золпидема.

ФК: Золпидем хорошо абсорбируется при приеме внутрь, его биодоступность составляет около 70%. Пища уменьшает биодоступность золпидема за счет замедления его абсорбции и усиления печеночного кровотока. Период полуэлиминации золпидема около 2 часов, поэтому в течение 8 часов сна лекарственное средство успевает полностью элиминироваться из организма.

В процессе биотрансформации золпидема не образуется активных метаболитов.

ФЭ: Золпидем оказывает достаточно мощное психоседативное действие, которое маскирует его анксиолитический эффект. По силе гипнотического эффекта сопоставим с флунитразепамом.

В снотворных дозах золпидем способствует засыпанию, удлиняет общее время сна и снижает число ночных пробуждений. Действие золпидема начинается через 15-20 мин после приема и продолжается 4-6 часов. Вызываемый золпидемом сон по своей структуре практически не отличается от естественного, поэтому у пациентов не возникает ощущения его «искусственности». Золпидем укорачивает фазу I сна, удлиняет фазу IV и не оказывает существенного влияния на фазы II-III медленного сна, а также длительность REM-сна и соотношение фаз сна в течение всего цикла.

После пробуждения, ввиду полной элиминации лекарства, не развивается феномен последействия, пациент чувствует себя отдохнувшим и бодрым. Длительное назначение золпидема не сопровождается развитием толерантности к его гипнотическому эффекту или формированием лекарственной зависимости. После отмены золпидема не появляется феном отмены, напротив, нормализующее влияние лекарства на сон сохраняется еще в течение 5-7 суток.

Показания к применению и режим дозирования. Золпидем применяют для лечения пресомнических и интрасомнических форм бессонницы. Обычно его принимают непосредственно перед отходом ко сну в дозах 10-20 мг у лиц моложе 65 лет и 5-10 мг у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Несмотря на то, что имеются доказательства безопасности непрерывного приема золпидема в течение 6 мес, не рекомендуется проводить курсы терапии длительностью более 2-3 недель.

НЭ: Имеются отдельные сообщения о развитии синдрома отмены (бессонница, кошмарные сновидения) в первые сутки после прекращения приема лекарства. У чувствительных лиц возможно возникновение феномена последействия в форме антероградной амнезии, головокружения, спутанности сознания, эйфории, изменения походки и поведения (агрессивность, галлюцинации). Подобно классическим бензодиазепинам, золпидем усиливает угнетающее действие на ЦНС других лекарств (опиодиных анальгетиков, нейролептиков, транквилизаторов, спирта этилового).

ФВ: таблетки по 10 мг.

Алпидем (Alpidem) Имеет от золпидема ряд отличий:

· Является избирательным лигандом не только центральных BZ/w₁-подтипа рецепторов, но и периферических BZ/w₄- и BZ/w₆-подтипа рецепторов.

· Обладает минимальным снотворным действием, но по своему анксиолитическому эффекту значительно превосходит золпидем.

· Обладает выраженным гепатотоксическим действием, которое проявляется через 2 месяца после начала регулярного приема лекарства. Наиболее часто поражение печени проявляется в форме тяжелого гепатита со склонностью к некротическим изменениях очагов воспалительной инфильтрации, реже – в виде субфульминантно протекающего гепатита. Полагают, что гепатотоксическое действие лекарства обусловлено 3 возможными механизмами:

[ При активации периферических BZ/w₄- и BZ/w₆-подтипов рецепторов, которые локализованы на митохондриях гепатоцитов, алпидем вызывает открытие митохондриальных пор проницаемости, по которым в цитоплазму гепатоцита выходят митохондриальные цитохромы. Попадание цитохрома в цитопазму запускает процесс клеточной гибели.

[ Алпидем является липофильным амином, который легко проникает через мембрану гепатоцита и растворяясь в липидах митохондриальной мембраны ингибирует процессы тканевого дыхания.

[ Алпидем метаболизируется преимущественно CYP1А изоформой Р₄₅₀, в электрофильный метаболит, который легко формирует соединения в SH-группами глутатиона, а при его истощении – с белками и нуклеиновыми кислотами гепатоцита, вызывая его повреждение.

Алпидем был внедрен в клиническую практику в 1991 г, но уже в 1995 г его применение было практически прекращено, вследствие появления сообщений о гепатотоксическом действии этого лекарства.

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 588 | Нарушение авторских прав