АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Глава 5. ГЕПАТИТ В. ОСТРЫЕ ФОРМЫ

В зарубежной клинической практике и литературе острый ГВ рассматривается как прогности­чески благоприятная доброкачественная саморазрешающаяся патология печени (self limited benign liver disease). Такая оценка приводится, в частности, и в последнем издании широко известного руководства Sh.Sherlock, Dooley J. (1996). Однако с такой обобщенной оценкой нельзя согласить­ся. Ведь у 5-10 % больных острый ГВ трансформируется в хронический. Следовательно, уже этот факт позволяет утверждать, что острый ГВ по характеристике течения инфекционного про­цесса и его исходам неоднороден. Практически важно выделять больных острым ГВ, которым угрожает и не угрожает хронизация. В нашей практике принято разграничивать острый ГВ цик­лического течения — благоприятный вариант, заканчивающийся выздоровлением, и острый ГВ прогредиентного течения — потенциально неблагоприятный вариант с угрозой хронизации. Они требуют раздельного обсуждения.

Инкубация. ГВ, в противопоставление ГА, называют гепатитом с длительной инкубацией, ее продолжительность варьирует в широких пределах от 45 до 160 дней, чаще составляет 3-4 мес. Согласно нашим наблюдениям, при циклическом течении HBV-инфекции чаще регистрируется более короткая инкубация, и, наоборот, при прогредиентном- более длительная. При этом, конеч­но, приходится учитывать и роль других факторов. Так, продолжительность инкубации зависит от инфицирующей дозы HBV, например, при посттрансфузионном заражении она короче. Корот­кая инкубация характерна также при заражении детей первых месяцев жизни. Однако это скорее соответствует особенностям трансплацентарного пути заражения.

Уже в инкубационном периоде у больных закономерно регистрируются в крови HBsAg и HBeAg, что подтверждает их потенциальную эпидемиологическую опасность. Нередко наслаивающиеся на HBV-инфекцию интеркуррентные заболевания могут затруднить оценку продолжительности инкубации.

Острый гепатит В циклического течения. Развивается у лиц с адекватным иммунным отве­том, быстрым или замедленным, протекает с клинически манифестными проявлениями болезни, преимущественно средней тяжести, с желтухой, и заканчивается выздоровлением (схема 5).

Схема 5

Острый гепатит В циклического течения

Желтушная форма, типичная. Характеризуется развитием цитолитического синдрома при отсутствии сколько-нибудь выраженных признаков холестаза. Прослеживается цикличность те­чения с последовательной сменой преджелтушного, желтушного и послежелтушного (восстано­вительного) периодов.

Преджелтушный период. При ГВ начало болезни чаще постепенное, больные затрудняются точно назвать его дату. Общая продолжительность преджелтушного периода больше недели (7-12 дней). Заболевание начинается с ухудшения общего состояния, недомогания, необъяснимой слабости, быстрой утомляемости, чувства разбитости, головной боли, отмечаются вялость, нару­шение сна. Самочувствие чаще ухудшается к вечеру.

Характерны суставные боли, которые наблюдаются у 25-30% больных. Особой остроты они не достигают, но весьма упорны, особенно в ночные часы. Анальгетики малоэффективны. Боли локализуются в разных суставах, чаще симметричных. Миграция болей не характерна. Изредка наблюдаются признаки артрита. Полиартралгию при ГВ рассматривают как проявление токсико-аллергического, так называемого, сывороточного синдрома (serum sickness-like syndrome), и свя­зывают с накоплением в крови циркулирующих иммунных комплексов (Toda G., Manns M. P., 1994). Такой же генез имеет нередкое появление в преджелтушном периоде уртикарных элемен­тов и зуда кожи. У многих больных наблюдаются и диспепсические расстройства — ухудшение аппетита, снижение способности оценивать вкусовые качества пищи, поташнивание, тошнота, рвота, неприятные ощущения в подложечной области. Однако, в отличие от ГА, эти жалобы боль­шей частью не являются ведущими. Диагностически информативен учет жалоб больных, имею­щих «гепатогенную» направленность — ощущение горечи во рту, чувство тяжести, тупые боли в правом подреберье, нередко усиливающиеся при движении.

При объективном исследовании ведущим признаком является прогрессирующее увеличение печени, иногда в сочетании с увеличением селезенки, консистенция печени мягкая. Часто фикси­руется обложенность языка, иногда легкое вздутие живота. Температурная реакция непостоянна, обычно не превышает субфебрильного уровня. Накануне появления желтухи значительная часть больных замечает потемнение мочи. Проведенные в нашей клинике специальные исследования подтвердили соответствие потемнения мочи развитию билирубинурии. При встряхивании банки с мочой появляется ярко окрашенная оранжевая пена, нередки желтые пятна на белье. Присут­ствие билирубина подтверждается и по данным проб с реактивом Фуше. Содержание билирубина в моче составляет 3.4-6.8 мкмоль/л. Эти данные определяют целесообразность соответствующе­го контроля в практике работы врачей поликлиник при подозрении на ГВ. Потемнение мочи боль­шей частью сочетается с посветлением кала- ахолией, подтверждаемой отрицательной реакцией на стеркобилин. Указания о преджелтушном периоде отсутствуют только у отдельных больных.

Уже в продромальную фазу начинает регистрироваться повышение АлАТ. Индикация специ­фических маркеров HBV, как правило, проводится уже в фазу желтухи. Однако в эпидемических очагах ГВ нам удалось обследовать 25 больных еще до появления желтухи, у 24 из них были выявлены HBeAg и HBsAg, у 9 — анти-НВс класса M.

Желтушный период. Появление желтухи сочетается с прогрессированием холурии и ахолии. В этом случае экскреция билирубинглюкуронидов с мочой становится основным механизмом их выведения. Выделение желчных пигментов с фекалиями может прекратиться полностью, чему соответствует стабильно обесцвеченный «глинистый» кал. Ахолия может быть и неполной, пере­межающейся. Желтуха большей частью выраженная. Общее содержание билирубина в крови до­стигает 120-160 мкмоль/л и выше. Общая продолжительность желтушного периода при средне­тяжелом течении составляет 2-3, при легком 1-1.5 недели.

При ГВ, в отличие от ГА, в желтушном периоде проявления интоксикации — общая слабость, вялость, снижение аппетита, головные боли, нарушение сна, тошнота, рвота — достигают наи­большей выраженности. У части больных с тяжелым, реже среднетяжелым течением болезни, фиксируются нерезко выраженные геморрагические проявления — кровоточивость десен, носо­вые кровотечения, микрогематурия, положительный симптом «щипка» и другие эндотелиальные симптомы.

При первичном объективном исследовании больного, обычно приходящимся на первые дни желтушного периода, увеличение размеров печени той или иной степени выраженности регист­рируется практически у всех больных. Этому в определенной мере способствует и более целенап­равленное исследование больных в связи с установлением у них желтухи. Относительно большее увеличение печени наблюдается у детей. Какой-либо корреляции степени увеличения печени с тяжестью течения болезни не отмечается. Поверхность печени гладкая, умеренно чувствительна при пальпации, консистенция мягкая. Гепатомегалия примерно у 1/3 больных сочетается с увели­чением селезенки. При исследовании крови непостоянно регистрируется тенденция к снижению общего количества лейкоцитов, а в лейкоцитарной формуле — относительный лимфоцитоз. Пока­затели СОЭ в пределах нормы.

Активность АлАТ практически всегда повышена, подтверждая развитие цитолиза гепатоци­тов. Уровень повышения АлАТ при ГВ не имеет существенных различий от ГА, несмотря на преимущественную тяжесть течения болезни. Значительное повышение показателей тимоловой пробы наблюдается относительно редко, что характеризует большей частью малую степень выра­женности диспротеинемии.

При ГВ циклического течения желтушный период соответствует активной фазе инфекционно­го процесса. Это подтверждают результаты индикации антигенных маркеров- HB V-ДНК, HBeAg, количественного содержания HBsAg. Соответствующие материалы приведены на рисунках 7, 8,9 (Волский Н.Е., 1990; Шамшура О.Л., 1992; Фомин Е.А., 1993). Критерием активности инфекци­онного процесса может служить также циркуляция в крови с первых дней желтухи анти-НВс обоих классов с преобладанием IgM, чему соответствуют низкие значения коэффициента HBcAbG /НВсАbМ меньше 1.2. Эти данные подтверждают, что при циклическом течении ГВ активность инфекционного процесса в значительной мере предопределяет тяжесть течения болезни.

Рис. 7. Сравнительная частота (%) выявления HBV ДНК в крови при разной тяжести ос­трого гепатита В (данные первичного обследования).

Рис. 8. Сравнительная частота (%) обнаружения HBeAg в крови при разной тяжести ост­рого гепатита В (данные первичного обследования).

В желтушную фазу успевают произойти характерные для ГВ иммунологические сдвиги. Они характеризуются уменьшением в крови общего содержания Т-лимфоцитов, увеличением субпо­пуляции клеток, несущих усиливающую хелперную функцию и, наоборот, тенденцией к относи­тельному снижению субпопуляции супрессорных клеток, играющих роль ингибиторов иммун­ной реакции, предупреждающих ее чрезмерность. Величина коэффициента иммунорегуляции (Т-хелперы/Т-супрессоры) заметно возрастает, что характеризует полноценность иммунного ответа. Целенаправленность иммунной реакции была подтверждена в наших наблюдениях установ­лением сенсибилизации Т-лимфоцитов к вирусспецифическим антигенам — HBсAg и HBeAg.

Рис. 9. Распределение содержания HBsAg в крови при разно и тяжести острого гепатита В (данные первичного обследования)

Восстановительный период. При остром ГВ циклического течения характеризуется быстрой нормализацией клинических данных и лабораторных сдвигов. Это относится прежде всего к лег­кой форме ГВ. При среднетяжелой и, тем более, тяжелой формах ГВ длительность восстанови­тельного периода существенно возрастает, нормализация АлАТ большей частью наступает через 1.5-3 мес от начала болезни и позже.

При легкой форме ГВ динамический контроль за АлАТ позволяет разграничить нормальную и затянувшуюся реконвалесценцию. При этом учитываются сроки нормализации и уровень сохра­няющейся гипертрансаминаземии. Полное прекращение гиперферментемии до 45-го дня болез­ни соответствует нормальной, а в более поздние сроки — затянувшейся реконвалесценции. Со­гласно материалам Нижегородского гепатологического центра среди 360 больных с легкой фор­мой ГВ нормальная реконвалесценция была зарегистрирована в 78.8 %, затянувшаяся — 21.2 %. Подчеркнем, что при ГВ циклического течения при обоих вариантах восстановительного периода с нормальной и затянувшейся реконвалесценцией длительное динамическое наблюдение (6-12 мес) подтверждает отсутствие хронизации у всех без исключения больных. Это, собственно, и характеризует его принципиальное отличие от ГВ прогредиентного течения. Остаточные явления наблюдались у немногих реконвалесцентов: остаточная гепатомегалия — в 18 %, поражение жел­чных путей — 5.4 %, поражение поджелудочной железы -3.0%, постгепатитная гипербилируби­немия — 2.6 %. В согласии с литературными материалами наши наблюдения подтверждают, что остаточные явления критерием угрозы хронизации не являются.

Желтушная форма с холестатическим компонентом. При ГВ регистрируется у 5-10 % больных с желтухой. В основном соответствует типичной цитолитической форме. Отличается преимущественной выраженностью признаков холестаза (зуд кожи, субфебрилитет в фазу желту­хи, относительная длительность желтухи). Вместе с тем, как и при цитолитической форме, отме­чается выраженное увеличение АлАТ при отсутствии существенного повышения щелочной фос­фатазы.

Желтушная форма атипичная. При ГВ, как и других вирусных гепатитах, встречается редко (0.5-1 %). В клинической картине болезни преобладают признаки холестаза. Ведущая жалоба-зуд кожи, не купируемый обычно проводимыми мероприятиями. Характерны субфебрилитет, по­вышение СОЭ, увеличение щелочной фосфатазы.

Безжелтушная форма. При остром ГВ циклического течения маловероятна. У таких боль­ных особенно важен динамический контроль за специфическими маркерами HBV для исключе­ния прогредиентного течения HBV-инфекции.

Острый гепатит В прогредиентного течения. Прогредиентный вариант ГВ, в отличие от циклического, клинически характеризуется стертым малосимптомным течением болезни, соче­тающимся с длительно сохраняющейся высокой репликативной активностью HBV, определяющей угрозу хронизации (схема 6). Выделение прогредиентного течения HBV-инфекции важно для прогнозирования угрозы хронизации и обоснования превентивной терапии.

Схема 6

Острый гепатит В прогредиентного течения

В зарубежной литературе прогредиентный вариант острого ГВ большей частью отождествля­ют с хроническим гепатитом. Этому соответствует наименование «субхронический гепатит», но такая оценка неправомерна, поскольку по своей морфологической и клинической характеристике ГВ прогредиентного течения соответствует еще не хроническому, а острому гепатиту. Кроме того, в отличие от хронического гепатита, при этом варианте HBV-инфекции у преобладающей части больных в конечном счете наступает выздоровление. Неудачно и понятие «постгепатитного син­дрома» (Berlowitz O.J. et al., 1995), скорее характеризующее некие остаточные явления, чем осо­бенности течения инфекционного процесса. Е.М. Тареев уже в более ранний период (1970) обо­значил данный вариант как промежуточный, как острый вирусный гепатит затяжного течения.

Принципиально важно уточнить, что следует понимать под затяжным течением ГВ. В отече­ственной клинической практике так обычно характеризуют растянутый во времени восстанови­тельный период с длительно сохраняющимися признаками незавершенного гепатита, в частно­сти повышенными показателями АлАТ. Однако такая оценка не отражает главного. Речь идет не о темпах и полноте репаративных изменений в печени, а об особенностях течения инфекционного процесса. Затяжное течение восстановительного периода иногда наблюдается и при ГА, однако никогда не приводит к хронизации. Соответственно, во избежание ошибочного толкования, дан­ный вариант течения острого ГВ в классификационной схеме и обозначен как прогредиентный, т.е. протекающий с продолжающимся сохранением репликативной активности HBV (гл. 2).

В клинической практике острый ГВ прогредиентного течения большей частью остается не­распознанным. Вместе с тем, можно утверждать, что его частота весьма значительна. Это косвен­но подтверждает преимущественная частота хронических форм HBV-инфекции, сравнительно с острыми, поскольку прогредиентное течение ГВ является их предстадией.

Литературные данные о прогредиентном течении ГВ весьма скудные, ограничиваются общи­ми упоминаниями (long-time hepatitis; protracted hepatitis) без приведения каких-либо фактичес­ких материалов. В отдельных работах приводятся интервалы времени, его характеризующие -более б нед. и менее 6 мес (Benhamou J.-P., SchiffE.R., 1992). Диагностика ГВ прогредиентного течения требует сочетанного динамического контроля за клиническими данными и активностью инфекционного процесса. Причем такой анализ должен быть не ретроспективным, основанным на данных анамнеза больных хроническим ГВ, а проспективным. Важно оценить динамику со­стояния больного и изменения репликативной активности вируса на всем протяжении болезни, от острой фазы до ее исхода, который может быть оценен не ранее б мес. В зарубежной литературе такие материалы практически отсутствуют в связи с редкой госпитализацией больных острыми вирусными гепатитами, в том числе ГВ. Принятая в нашей стране система обязательного стацио­нарного лечения больных острыми вирусными гепатитами с последующим диспансерным на­блюдением в восстановительном периоде, казалось бы, должна была обеспечить возможность проспективного анализа. Однако недостаточная преемственность и разный уровень контроля в стационаре и поликлинике затрудняют сопоставление характеристики острой фазы болезни и ее исхода.

Проведенные в Нижегородском гепатологическом центре многолетние целенаправленные ис­следования позволили уточнить основные этапы такого проспективного анализа и критерии оценки результатов. Они приведены на схеме, по существу представляющей алгоритм диагностики ост­рого ГВ прогредиентного течения. Как показано на схеме 6, сначала на основании клинических данных проводится отбор больных ГВ, подлежащих первоочередному лабораторному обследова­нию. Затем на основании первичной индикации маркеров HBV и иммунологического скрининга выделяется группа повышенного риска хронизации. Это рассматривается как 1-я ступень прогно­за. Динамический клинико-лабораторный контроль за ними позволяет диагностировать собственно прогредиентное течение HBV-инфекции, по существу предшествующее формированию хрони­ческого гепатита. Это уже соответствует II-й ступени прогноза.

Широко известна обратная зависимость тяжести течения острой фазы ГВ и угрозы хрониза­ции. Массивная гибель инфицированных гепатоцитов в результате иммунопатологических за­щитных механизмов обуславливает преимущественную тяжесть течения гепатита, но, вместе с тем, способствует более полной элиминации вируса, исключающей вероятность хронизации. И, наоборот, при слабом иммунном ответе течение острой фазы болезни легкое, стертое. Однако оно соответствует персистированию HBV-инфекции с угрозой хронизации. Это подтверждают и ма­териалы нашей клиники (рис. 10). Как видно из рисунка, хронический гепатит в основном сфор­мировался среди больных с легким течением острой фазы ГВ. Некоторое исключение составили единичные больные из числа среднетяжелой группы (3 из 286). Это были больные с погранич­ным течением острой фазы ГВ, близкой к легкому. При тяжелой форме острого ГВ хронизация не регистрировалась. Вероятность формирования хронического гепатита только при легком течении острой фазы болезни и отсутствие такой угрозы при тяжелом остром ГВ дополнительно подтвер­ждают данные о сравнительной продолжительности HBs-антигенемии (рис. 11, Волский Н.Е., 1990). Таким образом, установление тяжелой, а равно и среднетяжелой формы острого ГВ, прак­тически исключает возможность хронизации. Основного внимания требуют больные с легким течением острой фазы ГВ признаками продолжающегося инфекционного процесс, которые и под­лежат первоочередному серологическому и иммунологическому обследованию.

Стертая желтушная форма. В отличие от легкой желтушной формы при ГВ циклического течения, по своей характеристике приближающейся к среднетяжелым формам болезни, при про­гредиентном варианте желтуха транзиторна, слабо выражена, ограничивается иктеричностью склер, потемнением мочи, посветлением кала при очень незначительном желтушном окрашива­нии кожи. Признаки интоксикации практически отсутствуют. Самочувствие больных остается удовлетворительным. По своей характеристике стертая желтушная форма близка к безжелтуш­ной.

Безжелтушная форма. Если тяжелые и среднетяжелые формы болезни могут рассматривать­ся как клинический маркер циклического ГВ, то безжелтушная форма большей частью свиде­тельствует о развитии ГВ прогредиентного течения. Безжелтушная форма в своем большинстве остается нераспознанной. У больных появляются слабость, недомогание, быстрая утомляемость, ухудшается аппетит. Возникают неприятные ощущения в подложечной области, чувство тяжести в правом подреберье, ощущение горечи во рту. Больные чаще перемогаются и не обращаются за помощью. При весьма редком обращении подобные жалобы с патологией печени большей час­тью не связывают и не побуждают врача уточнить эпиданамнез. Увеличение печени выражено незначительно и не привлекает внимания врача. Состояние больных оценивают как астенизацию, переутомление, ставят «дежурный» диагноз нейроциркуляторной дистонии и дают соответству­ющие рекомендации.

Рис. 10. Сравнительная частота хронизации и выздоровления после острого гепатита В при разной тяжести болезни: 1 — тяжелая форма (36 б-х), 2 — среднетяжелая форма (286 б-х), 3 — легкая форма (126 б-х)

Рис. 11. Сравнительная продолжительность циркуляции HBsAg в крови при разной тяжес­ти острого гепатита В

Вместе с тем, диагностика безжелтушных форм ГВ крайне важна. При сочетании с высокой активностью инфекционного процесса данная категория больных представляет основную группу высокого риска хронизации. Возможность распознавания безжелтушных форм ГВ, полагаем, за­висит от двух основных факторов. Первый — обращаемость больных, что требует самой широкой просветительной работы в разных группах населения. Второй — нацеленность врачей. При целеу­стремленном, а не формальном осмотре, та же первичная информация позволяет предположить безжелтушную форму вирусного гепатита и провести соответствующее обследование больного с индикацией маркеров HBV, важное для подтверждения диагноза и установления риска хрониза­ции.

При безжелтушной форме гепатита, как и желтушной, при объективном исследовании боль­ных закономерно регистрируется увеличение печени, иногда в сочетании с увеличением селезен­ки. При лабораторном скрининге выявляется повышение АлАТ. Определяющее значение имеет индикация специфических маркеров HBV — HBsAg, HBeAg, анти-НВс IgM.

Общая продолжительность болезни при безжелтушной форме варьирует в широких пределах. Ухудшение самочувствия фиксируется обычно в первые дни болезни, что соответствует активной репликации вируса, а в дальнейшем сглаживается. Длительное сохранение субъективных прояв­лений болезни в сочетании с увеличением печени, повышением АлАТ должны вызвать особое беспокойство врача. У таких больных важно безотлагательно провести индикацию маркеров HBV.

В практике работы Нижегородского гепатологического центра в более ранний период среди взрослых больных ГВ, направленных для госпитализации, безжелтушная форма наблюдалась у 1-2 %, последние два года их частота возросла до 5-6%. В этом можно видеть косвенное подтвер­ждение преимущественной готовности врачей первого звена к диагностике безжелтушных форм вирусных гепатитов.

Субклиническая и инаппарантная формы. Развиваются исключительно при прогредиент­ном течении ГВ. Диагностируются при целенаправленной скрининговой индикации специфичес­ких маркеров HBV в группах повышенного риска заражения (доноры и реципиенты крови, нарко­маны, алкоголики, гомосексуалисты, лица, приехавшие из гиперэндемичных регионов, дети, рож­денные от инфицированных матерей и др.). Особого внимания заслуживают лица с субклиническими формами ГВ, у которых выявляются признаки активной репликации вируса (HBeAg, HBV-ДНК). Они требуют динамического контроля в целях установления наличия про­гредиентного течения HBV-инфекции.

Критерии повышенного риска хронизации (данные первичного обследования). Как это показано на схеме б, характеризуются несоответствием клинически легкого стертого течения ос­трой фазы болезни и высокой репликативной активности HBV. При низкой активности инфекци­онного процесса, как это отражено на схеме, легкая форма болезни соответствует вполне благо­приятному течению ГВ с выздоровлением и ни в какой мере не знаменует повышенный риск хронизации.

Критерии активности HBV-инфекции те же, что и при остром ГВ циклического течения. Ос­новное значение имеет установление дискордантности при анализе клинико-серологических па­раллелей. Сравнительная частота установления повышенного риска хронизации по данным ин­дикации разных специфических маркеров HBV показана на рис 12. Как следует из приведенного графика, результаты, полученные разными методами, колебались в сравнительно небольших пре­делах: 24.6 %-34.1 %, что, полагаем, дополнительно подтверждает их закономерность.

В условиях клинической практики, по-видимому, следует прежде всего ориентироваться на результаты индикации HBeAg. Отсутствие HBeAg в крови при первичном обследовании боль­ных, как правило, характеризует благоприятный прогноз. Однако приходится учитывать возмож­ность заражения мутантным штаммом HBVe-, утратившим способность синтезировать HBeAg. Поэтому в целях прогнозирования повышенного риска хронизации желательно учесть и другие критерии оценки репликативной активности HBV. Высокоинформативен раздельный количествен­ный контроль за содержанием анти-НВс классов М и G (рис. 13, Жаляускас А.Б., 1992). Арбит­ражным методом может служить определение высокого содержания HBV- ДНК на основе ПЦР. Наиболее информативно установление высокого содержания HBV- ДНК (рис. 14, Фомин Е.А. 1993; Рыжова Ю.Л., 1995). Определенное прогностическое значение имеет контроль за содержа­нием pre-S1, его повышение с увеличением коэффициента pre-S1 Ag/HBsAg характеризует пре­имущественную угрозу хронизации. Этот критерий особенно важен у больных с HBVe- вариан­том ГВ (Zoulim F. et al., 1995).

Значение контроля за специфическими маркерами HBV дополнительно подтверждается воз­можностью выявления субклинических и инаппарантных форм ГВ, потенциально особенно не­благополучных в отношении угрозы хронизации. Использование HBV-ДНК в качестве метода арбитражного контроля показало также, что уровень АлАТ, сам по себе, повышенный риск хронизации не характеризует. В наших материалах каких-либо закономерных различий в показате­лях АлАТ у больных с разными исходами ГВ не установлено (рис. 15, Фролов А.В., 1992).

1 — обнаружение HBV-ДНК; 2 — обнаружение HBeAg; 3 — содержание HBsAg log^T>10; 4 — показатели коэффициента анти-НВс IgG/анти-НВс IgM>l.2

Рис. 12. Частота установления повышенного риска хронизации при легком течении острого гепатита В по данным первичной индикации маркеров HBV (в %)

1 — анти-НВс IgM-lg Т <5.5; 2 — анти-НВс IgG/ анти-НВс IgM >1.2; 3 — анти-НВс IgG-lgT >5,9; 4 — сочетание анти-НВс IgG—lgT > 5.9 ианти-НВс IgG/ анти-НВс IgM > 1.2

Рис. 13. Частота у становления повышенного риска хронизации при легком течении острого гепатита В по данным контроля за содержанием анти-НВс классов М и G (результаты первичного обследования больных, %)

Критерии прогредиентного течения инфекции (данные динамического контроля). Уста­навливают по результатам повторной динамической индикации маркеров HBV в группах повы­шенного риска хронизации. Было показано, что при благоприятном течении HBV-инфекции с исходом в выздоровление маркеры, характеризующие активность вируса, исчезают из крови в закономерной последовательности — сначала HBV-ДНК, затем HBeAg и последним HBsAg. Более длительная их циркуляция в крови определяет сравнительные сроки установления прогредиент­ного течения HBV-инфекции и, соответственно, сроки прогнозирования угрозы хронизации. Со­ответствующие примеры приведены на рис. 16. По данным повторной индикации вирусной ДНК задача прогноза решается в самые ранние сроки. Прогредиентное течение HBV-инфекции может быть установлено на 3-й неделе болезни, а вероятность хронизации — на 5-й неделе. Разработан­ный для этих целей прогностический алгоритм приведен на схеме 7 (Фомин Е.А., 1993).

Поскольку методы ПЦР и молекулярной гибридизации, необходимые для индикации HBV-ДНК, еще не стали достоянием широкой клинической практики, основное значение при решении задачи прогноза следует придавать динамике HBeAg. При первичном обследовании особого вни­мания требуют больные с высокой концентрацией HBeAg в крови. У таких больных исчезнове­ние HBeAg или, по крайней мере, снижение его концентрации свидетельствует о благоприятном течении инфекционного процесса. Стабилизация высоких титров HBeAg, продолжающаяся его циркуляция в свободном виде на 3-4 неделе болезни, характеризует прогредиентное течение HBV-инфекции и указывает на угрозу хронизации. Близкие результаты приводят Н.Д.Ющук и сотр. (1992). Дополнительное прогностическое значение имеет сочетанная индикация HBeAg и анти-НВе, особенно с количественной оценкой их содержания. После исчезновения HBeAg в крови большей частью сразу же начинают выявляться анти-НВе. Быстрое нарастание их титра характе­ризует активный гуморальный иммунный ответ и практически исключает угрозу хронизации. Отсутствие такой динамики, монотонно низкие концентрации анти-НВе без тенденции к увели­чению титра, наоборот, подтверждают угрозу хронизации с развитием хронического ГВ с невы­сокой репликативной активностью (HBeAg-негативный хронический ГВ). С другой стороны, дли­тельное сохранение HBeAg и отсутствие анти-НВе характеризует угрозу формирования хрони­ческого гепатита с высокой репликативной активностью HBV (HBeAg-позитивный хронический ГВ). Таким образом, важным преимуществом сочетанного динамического контроля за системой HBeAg-анти-НВе является возможность раздельного прогнозирования прогредиентного течения ГВ с разной активностью HBV. Задача прогноза по данным динамики HBeAg-анти-НВе решается к 5-6 неделе болезни (схема 8, Шамшура О.Л., 1992).

Рис. 14. Сравнительные исходы острого гепатита В (легкая форма) при разном содержании HBV-ДНК (к-во больных)

Рис. 15. Распределение показателей АлАТ при разных исходах острого гепатита В

Рис. 16. Динамика маркеров HBV у больных острым гепатитом В прогредиентного течения при разных исходах болезни

В оценке динамики репликативной активности вируса и, следовательно, диагностике прогре­диентного течения HBV-инфекции и прогнозировании угрозы хронизации может быть использо­ван и количественный контроль за содержанием HBsAg. Как уже было отмечено, сам факт выяв­ления в крови HBsAg, в отличие от HBeAg или HBV-ДНК, критерием продолжающейся реплика­тивной активности вируса не является. Однако в условиях динамического контроля длительная циркуляция свободного HBsAg может служить критерием прогредиентного варианта острого ГВ. Однако, согласно нашим материалам, по данным качественной индикации HBsAg это может быть установлено только к 60-му дню болезни. Более раннее решение задачи прогноза требует количе­ственной оценки HBs-антигенемии (рис. 17, Фролов А.В., 1992).

Схема 7

Алгоритм прогнозирования угрозы хронизации при остром гепатите В легкого течения по данным динамического контроля за HBV-ДНК

Схема 8

Алгоритм прогнозирования угрозы хронизации при остром гепатите В легкого течения по данным динамического контроля за HBeAg — анти-НВе

Рис. 17. Динамика HBs-антигенемии при легкой форме острого гепатита В (средние величины)

Как показано на рисунке, при низких исходных титрах HBs Ag (log₂ T < 6) продолжительность его циркуляции у всех без исключения больных не превышала 30 дней. Таким образом, выявле­ние при первичном обследовании больных низкой концентрации HBsAg характеризовало благо­приятный прогноз без угрозы хронизации. При обнаружении более высокой исходной концентра­ции HBsAg задача прогноза требует динамического наблюдения и решается в более поздние сро­ки. Так, при высоком содержании HBsAg (log₂ Т > 10) только спустя 60 дней можно прогнозировать благоприятное или прогредиентное течение HBV-инфекции. Эти материалы, по аналогии с дина­микой HBV- ДНК и HBeAg, позволили разработать прогностический алгоритм по данным конт­роля за содержанием HBsAg (схема 9, Корочкина О.В., 1993).

Для оценки течения HBV-инфекции информативен и динамический раздельный количествен­ный контроль за содержанием анти-НВс классов М и G. Снижение содержания антител класса М при постоянном уровне антител класса G определяет повышение коэффициента HBcAbG/HBcAbM и характеризует благоприятное течение инфекционного процесса. Отсутствие снижения антител класса М при стабильно высоком содержании антител класса G не сопровождается существенны­ми изменениями величины коэффициента HBcAbG/HBcAbM, свидетельствует о замедленной се­роконверсии HBeAg и характеризует прогредиентное течение HBV-инфекции. Однако сроки ре­шения задачи прогноза в этом случае более поздние, на 6-8 неделе. Сравнительная частота уста­новления прогредиентного течения инфекционного процесса по данным динамического контроля за разными маркерами HBV приведена на рис. 18. Представленные материалы в своей совокупно­сти позволяют оценить сравнительную информативность каждого из трех последовательных эта­пов решения задачи прогноза. Для этого рассчитывалась доля хронизации к общему числу боль­ных на каждом из этапов. Такой проспективный анализ был проведен у 126 больных, у которых клинически была установлена легкая форма болезни. Из них хронический гепатит сформировал­ся у 15, соответственно, доля хронизации составила 11.9 %. По данным первичной индикации специфических маркеров HBV было выделено 38 больных с признаками повышенного риска хро­низации. Доля хронизации в этой группе составила 39.4 %. В процессе динамического контроля прогредиентное течение HBV-инфекции было установлено у 28 больных — доля хронизации достигла 57.6 %. Для большей наглядности эти данные приведены на рис. 19. Эти материалы, как и следовало ожидать, подтверждают преимущественную прогностическую информативность ди­намического контроля. Однако, полагаем, что при выявлении показаний для превентивной проти­вовирусной терапии правильнее ориентироваться на предыдущий этап — установление повышен­ного риска хронизации. Число выздоровевших больных на этом этапе составило около 2/3, а на третьем этапе — менее половины. Уже априорно можно утверждать преимущественную перспек­тивность начала лечения при установлении показаний поданным первичного обследования боль­ных.

Схема 9

Алгоритм прогнозирования исходов острого гепатита В легкого течения по данным динамического контроля за содержанием HBsAg

1 — сохранение HBV-ДНК, 2 — сохранение HBeAg, 3 — сохранение высоких титров HBsAg, 4 -стабильно высокие показатели коэффициента анти-НВсIgG/анти-НВсIgМ

Рис. 18. Частота прогредиентного течения острого гепатита В (в %) при разно и динамике маркеров HBV

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 702 | Нарушение авторских прав