АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Похідні фібрової кислоти (фібрати)

Таблиця 1. Показники ліпідограми

Збільшення концентрації ЗХС та ХС ЛПНЩ в крові є поганою прогностичною ознакою виникнення серцево-судинних ускладнень. ЛПВЩ виводять з клітин надлишок накопиченого ХС шляхом зв’язування зі специфічними рецепторами клітинної мембрани та транспортують його частково в печінку, а частково передають ЛПДНЩ, внаслідок чого вони перетворюються на ЛПНЩ.
Крім гіперхолестеринемії в прогнозуванні виникнення серцево-судинних ускладнень важливе місце посідають фактори ризику. Із метою їх ідентифікації та узгодження різних точок зору ВООЗ пропонує враховувати такі фактори ризику:

• артеріальна гіпертензія;
• куріння;
• недостатня фізична активність;
• гіперглікемія;
• гіперурикемія
• порушення системи згортання крові;
• стрес;
• спадкова схильність до «ранньої» ішемічної хвороби серця;
• чоловіча стать;
• гіперліпідемія;
• зниження ХС ЛПВЩ;
• цукровий діабет.

Зміни абсолютних та відносних величин вмісту фракцій ЗХС та ТГ плазми крові дозволяють характеризувати порушення обміну ліпопротеїдів та визначати типи гіперліпопротеїдемій (табл. 2).

Таблиця 2. Класифікація гіперліпопротеїдемій (ВООЗ, 1970)

Лікування гіполіпідемічними засобами вимагає попереднього доклінічного детального їх вивчення, а призначення хворим повинно проводитись під постійним контролем біохімічного аналізу крові (активність трансаміназ) та аналізу маркерів м’язового розпаду (активність креатинфосфокінази). Бажано дотримуватись рекомендацій по лікуванню гіперліпідемій залежно від їх типу.

Лікування. Загальновідомо, що лікування хворого з проявами (біохімічними або клінічними чи клініко-біохімічними) атеросклерозу треба розпочинати з досить агресивних дієтичних рекомендацій. Метою дієти є зниження рівня атерогенних ліпопротеїнів нижче від критичних показників, при яких слід призначати медикаментозні засоби.

Експерти Європейського товариства боротьби з атеросклерозом (2000, 2003) рекомендують такі заходи: 1) зменшити на 10 % загальне вживання жирів; 2) різко зменшити вживання насичених жирних кислот (тваринні жири, масло, вершки, сир, яйця, м'ясо); 3) збільшити вживання продуктів, багатих на поліненасичені жирні кислоти (олія, риба, птиця, морські продукти); 4) збільшити вживання клітковини та складних вуглеводів (овочі, фрукти, крупи); 5) замінити при домашньому готуванні страв масло і маргарин на олію (рослинні жири показані при всіх типах гіперліпопротеїнемій, за винятком першого); 6) різко зменшити вживання продуктів, багатих на холестерин; 7) різко зменшити кількість кухонної солі в їжі.

Медикаментозне лікування атеросклерозу. Медикаментозне лікування атеросклерозу слід застосовувати лише у випадку, коли дієтичні заходи протягом 3—6 міс виявилися неефективними. Дотримуватися дієти необхідно також під час приймання ліпідзнижувальних засобів. Метою дієтотерапії та медикаментозного лікування хворих з проявами ІХС є зниження загального холестерину до 2,9—3,0 ммоль/л За такої концентрації зберігається нульовий баланс холестерину в су динній стінці; за більш високої концентрації він відкладається в інтим артерій.

У разі гіпертріацилгліцеринемі метою лікування є запобігання синдрому хіломікронемії, панкреатиту абдомінального больового синдрому

За допомогою ліпідзнижувальної терапії можна домогтися: 1) профілактики атеросклерозу, якщо лікування починається з дитячого віку; 2) затримання подальшого розвитку атеросклеротичних уражень, якщо лікування розпочато в дорослому віці; 3) видалення холестерину з бляшок, що робить їх менш небезпечними в плані розриву і утворення на їх поверхні тромбів; 4) часткової або й значної регресії атеросклерозу (за рахунок схуднення бляшок).

Перш ніж розпочати медикаментозне лікування атеросклерозу, необхідно з'ясувати, який тип гіперліпопротеїнемії має місце у хворого.

Усі ліпідзнижувальні засоби поділяються на дві групи.

I. Препарати з переважаючим впливом на загальний холестерин плазми:

• препарати, що гальмують утворення холестерину шляхом інгібування активності ключового ферменту, відповідального за синтез холестерину — редуктази (статини — ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин тощо);

• препарати, які вилучають холестерин з кровообігу та "скеровують" його на синтез жовчних кислот (секвестранти жовчних кислот — холестирамін).

II. Препарати з переважаючим впливом на рівень плазмових тріацил-гліцеринів:

• фібрати, нікотинова кислота, поліненасичені омега-3-жирні кислоти (ейкозопентаєнова і докозогексаєнова), максепа.

Ліпідзнижувальні препарати пацієнти повинні приймати впродовж усього життя з моменту виявлення порушення ліпідного обміну, якщо неефективна агресивна дієтотерапія. Украй важливо, щоб гіполіпідемічні засоби, знижуючи рівень ЛПНЩ і ЛПДНЩ у крові, не знижували б, а ще більше підвищували рівень антиатерогенних ЛПВЩ.

Інгібітори редуктази глютарил-коензим-А-редуктаза — ГМГ-КоА-редуктаза). ГМГ-КоА-редукта-за — це ключовий фермент-каталізатор біосинтезу холестерину. Установлено, що деякі види грибів синтезують речовини, які здатні гальмувати активність цього ферменту, а значить, блокувати синтез холестерину на ранній стадії (утворення мевалонової кислоти, з якої в подальшому мав би синтезуватися холестерин). Такі речовини отримали назву статинів. У клінічній практиці застосовують декілька препаратів групи статинів: ловастатин (мевакор), симвастатин (зокор, вазиліп), пра-вастатин (правакол), флувастатин (лескол), аторвастатин.

Статини, вжиті всередину, нагромаджуються в печінці, де й гальмують синтез холестерину. Як наслідок, збільшується захоплення гепатоцитами ЛПНЩ з крові для забезпечення клітин печінки холестерином, необхідним для утворення жовчних кислот. Це призводить до зниження рівня холестерину в крові. Важливо, що статини не повністю блокують активність ГМГ-КоА-редуктази.

Найпоширеніші серед статинів ловастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин та ін. Початкова доза симвастатину — 10 мг на добу одноразово увечері. При легкій або помірній гіперхолестеринемії початкова доза може становити 5 мг 1 раз на добу. Через 4 тиж добову дозу, за необхідності (коли рівень холестерину > 5,2 ммоль/л), збільшують до 20 мг на добу або й 40 мг на добу. Рідко виникає необхідність у збільшенні добової дози до 40 мг.

Секвестранти жовчних кислот (аніонобмінні смоли). Це синтетичні аніо-нобмінні смоли, які не всмоктуються в травному тракті. Найбільш поширені два представники цього класу — холестирамін та колестипол.

Побічні ефекти: закрепи, нудота, відчуття дискомфорту в черевній порожнині, порушення всмоктування фолієвої кислоти та жиророзчинних вітамінів (тому їх слід приймати одночасно зі статинами).

Фібрати. Це деривати ізомасляної кислоти, з яких практичне значення мають фенофібрат (ліпантин), ліпанор, гемфіброзил, уфібрат. Фібрати підвищують активність ліпопротеїнліпази і тим самим прискорюють катаболізм ЛПДНЩ, посилюють синтез рецепторів на ендотелії судин до ЛПНЩ, інгібують утворення ЛПДНЩ в печінці. При прийманні фібратів рівень тріацилгліцеринів може знизитися навіть наполовину, при цьому рівень ЛПВЩ зростає на 25 %. Фібрати показані при змішаних гіперліпопротеїнеміях. Фібрати застосовують у добових дозах від 300—400 мг до 2 г. Звичайно їх добре переносять хворі, але іноді вони можуть спричинювати розлади травного тракту, міозит, гепатит, жовчнокам'яну хворобу.

Найбільш безпечними з фібратів є гемфіброзил (добова доза 900 мг) та фенофібрат або ліпантин (900—1200 мг на добу).

Нікотинова кислота. Як і фібрати, має здатність знижувати в крові передусім рівень тріаци л гліцеринів. З небажаних ефектів, які обмежують застосування нікотинової кислоти, необхідно назвати різку гіперемію шкіри (посилення притоку крові до голови, обличчя), відчуття жару, свербіж шкіри, кропив'янку, зниження толерантності до вуглеводів, почастішання нападів стенокардії (виникає внаслідок тахікардії і підвищення споживання міокардом кисню). Для запобігання небажаним ефектам лікування нікотиновою кислотою починають з малих доз (100—200 мг 3—4 рази на добу), лише згодом (через 2 тиж) поступово переходять до максимальних доз, які й дають гіполіпідемічний ефект.

Препарати з риб'ячого жиру. Останніми роками лікарі почали широко використовувати препарати, які містять у собі омега-3-ейкозопентаєнову та омега-3-докозогексаєнову кислоти. їх приймають у добовій дозі 2—3 г, що приводить до зниження утворення ЛПДНЩ в печінці. Названі кислоти гальмують агрегацію тромбоцитів, поліпшують реологічні властивості крові. Препарат з риб'ячого жиру "Максепа» зарекомендував себе як ефективний засіб при гіпертріацилгліцеринемії в поєднанні з гіперхолестеринемією.

Немедикаментозні методи корекції гіперхолестеринемії. До цих методів вдаються в разі неефективності дієтотерапії та медикаментозного лікування. Їх треба поєднувати з прийманням ліпідзнижувальних засобів. При такому лікуванні через 1,5—2 роки вдається досягти часткової регресії атеросклеротичних уражень вінцевих артерій.

Генно-інженерні підходи до лікування атеросклерозу. Суть генетичної корекції гіперліпопротеїнемій полягає у вмонтуванні в геном людини генів, які контролюють синтез тих чи інших апопротеїнів.

Статини. Ефективними вважаються такі препарати, за допомогою яких можна знизити рівні ЗХС та ХС ЛПНЩ у сироватці крові до бажаних, усунути супровідну гіпертригліцеридемію, не викликавши при цьому зниження вмісту ХС «антиатерогенних» ЛПВЩ, а головне – при вживанні ліків знизити показники коронарної та загальної смертності.
Усім цим вимогам відповідають інгібітори 3-гідрокси-3-метил-глутарил-коензим А(ГМГ-КоА)-редуктази – статини.
У процесі утворення ХС у клітині бере участь фермент ГМГ-КоА-редуктаза. Статини блокують активність цього ферменту, що веде до зменшеного утворення ХС.
Зниження синтезу ХС у гепатоцитах супроводжується збільшенням синтезу кількості рецепторів для ЛПНЩ, внаслідок цього з крові вибірково вибираються ЛПНЩ, що спричинює зниження їх рівня в крові.
Збільшення кількості рецепторів до ЛПНЩ сприяє зниженню в крові і їх попередників – ЛПДНЩ, що також сприяє зниженню як ЛПНЩ, так і ЗХС.
Фармакокінетика. Існують певні фармакокінетичні відмінності в групі статинів. Так, ловастатин та симвастатин є неактивними речовинами, вони перетворюються на активні сполуки при активному гідролізі в печінці. Правастатин і флувастатин, навпаки, є активними формами лікарської речовини. Вживання їжі суттєво впливає на системну біодоступність ловастатину, правастатину і флувастатину, але не змінює біодоступності симвастатину. Ниркова екскреція найбільша для правастатину та найменша для флувастатину. Правастатин і флувастатин не проникають через гематоенцефалічний бар’єр, на відміну від ловастатину та симвастатину.
Показання до призначення:
–сповільнення прогресування коронарного атеросклерозу;
–зниження рівнів ЗХС та ХС ЛПНЩ;
–«стабілізація» атеросклеротичної бляшки;
–нормалізація в’язкості крові у хворих із атеросклерозом;
–підвищення рівня ХС ЛПВЩ;
–профілактика розвитку нестабільної стенокардії;
–комбінована гіперхолестеринемія та тригліцеридемія;
–спадкова гіперхолестеринемія.
Протипоказання:
–підвищена чутливість;
–гостре порушення функції печінки;
–важка ниркова недостатність;
–вагітність, лактація;
–дитячий вік.
Побічні ефекти: діарея, метеоризм, диспепсичні явища, нудота, загострення панкреатиту та гепатиту, підвищення рівня трансаміназ, порушення з боку ЦНС (головний біль, парестезії, судоми), міопатія, астенія, фотосенсибілізація, алергічні реакції (васкуліти, кропив’янка, артралгії, тромбоцитопенія, еозинофілія; симптоми, подібні до системного червоного вовчака).
Взаємодія з препаратами інших груп. При одночасному прийомі з імунодепресантами, нікотиновою кислотою, протигрибковими препаратами (похідними азолу – кетоконазолом, ітраконазолом) підвищується ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. Статини також посилюють ефекти непрямих антикоагулянтів, збільшують токсичність препаратів, що негативно діють на печінку.
Ловастатин – у печінці перетворюється на активну сполуку, яка інгібує ГМГ-КоА-редуктазу. В 1997 р. вперше були представлені унікальні дані щодо ефективності при первинній профілактиці ІХС. У результаті було встановлено, що вживання ловастатину дозволяє запобігти розвитку першого коронарного нападу на 36%, а нестабільної стенокардії – на 34%.
Схема призначення. На початку лікування призначають по 20 мг 1 раз на добу під час вечері (ХС синтезується в основному в нічний час). Через місяць при недостатньому ефекті дозу збільшують до 40 мг (дозу можна вживати один раз увечері або по 20 мг 2 рази на добу). Ще через місяць добову дозу можна підвищити до 80 мг (по 40 мг 2 рази на добу).
Симвастатин – знижує рівень як нормального, так і підвищеного ЗХС, концентрацію ЛПНЩ та ЛПДНЩ. Підвищує вміст ЛПВЩ та знижує концентрацію ТГ. При спадковій відсутності рецепторів ЛПНЩ (гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія) симвастатин неефективний.
Схема призначення. Починають із дози 5-10 мг 1 раз на добу, за необхідності її підвищують до 40 мг/добу (під контролем рівня ХС). При ішемічній хворобі серця початкова доза – 20 мг 1 раз на добу ввечері.
Правастатин – є активною речовиною, що пригнічує відповідно описаний вище етап біосинтезу ХС в печінці. Виводиться двома шляхами: 60% – нирками та близько 40% – печінкою. Через наявність двох шляхів виведення можливе компенсаторне посилення елімінації за одним з них при порушенні функції іншого органу.
Схема призначення. Початкова доза 10-20 мг 1 раз на добу перед сном. При відсутності ефекту дозу поступово підвищують 1 раз на добу до 40 мг. В основному достатньою є доза 20 мг/добу.
Флувастатин – не проникає через гемато-енцефалічний бар’єр. Гіпохолестеринемічний ефект більш виражений у хворих із високим рівнем ХС. Початковий терапевтичний ефект розвивається через 4 тижні, поступово наростаючи до 8-12 тижнів. Виводиться переважно через жовчовивідні шляхи (95%).
Схема призначення. Усередину по 5 мг 1 раз на добу ввечері (початкова доза), через кожні 2 тижні дозу поступово збільшують до 20 мг 1 раз на добу, потім по 20 мг 2 рази на добу або 40 мг 1 раз на добу ввечері. При дуже високих рівнях ХС дозу можна збільшити до 40 мг 2 рази на добу.
Аторвастатин кальцію – забезпечує значне зниження ХС в плазмі крові, зменшує рівень ТГ до 46%. Ефект проявляється через 2 тижні лікування, максимальний ефект – на 4-му тижні. При тривалому лікуванні зростає небезпека токсичних проявів.
Схема призначення. Всередину 1 раз на добу 10 мг увечері. Дозу можна підвищувати кожні 4 тижні до максимальної – 80 мг/добу.
Розувастатин – новий селективний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. У печінці блокує фермент, який перетворює ГМГ-КоА на мевалонат, попередник ХС. Терапевтичний ефект виявляється через тиждень після початку терапії, через 2 тижні ефект досягає 90% від максимально можливого. Максимальний ефект спостерігається через 4 тижні лікування. Розувастатин ефективний у дорослих пацієнтів із гіперхолестеринемією, незалежно від раси, статі, віку, наявності тригліцеридемії, в тому числі у пацієнтів із цукровим діабетом та сімейною гіперхолестеринемією ІІа та ІІв типів. Фірма «AstraZeneca» випускає розуваститин під торговою назвою Крестор.
Схема призначення: Початкова доза для пацієнтів 5 або 10 мг на добу. Крестор приймають усередину не розжовуючи, таблетку запивають водою. Препарат можна приймати в будь-який час, незалежно від прийому їжі. Максимальна добова доза – 40 мг. Пацієнти з нирковою недостатністю середнього ступеню тяжкості повинні починати лікування з дози 5 мг на добу.
У таблиці 3 наведені деякі торгові назви статинів та їх виробники, форми випуску препаратів та вміст діючої речовини.

Таблиця 3. Деякі торгові назви препаратів статинів

Похідні фібрової кислоти (фібрати)

До похідних фібрової кислоти відносяться лікарські засоби, які чинять переважно гіпотригліцеридемічну дію.
Механізм дії:
– зменшують синтез ТГ, які включаються до складу ЛПДНЩ;
– збільшують активність ліпопротеїнліпази, яка розщеплює ЛПДНЩ;
– підвищують активність рецепторів, що захоплюють ХС ЛПНЩ із крові, у зв’язку з чим їх концентрація у крові знижується;
– існує гіпотеза, що деякі з фібратів (фенофібрат, безафібрат) знижують активність ГМГ-КоА-редуктази та синтез ХС.
Фармакокінетика. Добре всмоктуються в шлунково-кишковому тракті, значною мірою зв’язуються з плазмовими протеїнами. Метаболізуються в печінці, частково виводяться в незміненому вигляді з сечею.
Показання до призначення: гіперхолестеринемії з тригліцеридемією (ІV тип гіперліпопротеїдемій), гіперліпідемії ІІІ типу, гіперліпідемії при цукровому діабеті.
Протипоказання: захворювання печінки, нирок, вагітність, лактація. Не можна призначати дітям.
Побічні ефекти: нудота, блювання, свербіж шкіри, кропив’янка, м’язова слабкість, збільшення маси тіла (внаслідок затримки рідини), загострення жовчнокам’яної хвороби, утворення каменів у жовчних шляхах.
Взаємодія з препаратами інших груп. Фібрати посилюють дію кумаринових антикоагулянтів, саліцилатів, пероральних протидіабетичних засобів. У хворих на цукровий діабет можуть спричинювати гіпоглікемію.
Першим із представників групи було синтезовано клофібрат (ліпамід), який на даний час не застосовується через сприяння утворенню каменів у жовчному міхурі.
Безафібрат – ефективний при первинних і вторинних гіперліпопротеїдеміях. Ефективно підвищує рівень ХС ЛПВЩ. Знижує рівень ХС ЛПДНЩ. Лікування може тривати від 2 до 4 років. Відрізняється відсутністю гепатотоксичності. Показаний при гіперліпідеміях ІV, V типів, при цукровому діабеті.
Схема призначення. По 0,2 г 3 рази на добу; по 0,4 г (пролонгована форма) – одноразово.
Фенофібрат вирізняється позитивною властивістю знижувати рівень сечової кислоти, що дозволяє призначати препарат хворим із гіперурикеміями та гіперліпідеміями. Найбільш ефективно (разом із ципрофібратом) знижує рівень ХС ЛПНЩ.
Схема призначення. По 0,1 г 2 рази на добу, або по 0,1 г вранці та 0,2 г ввечері, або по 0,2 г (пролонгована форма) 1 раз на добу ввечері.
Гемфіброзил – швидко всмоктується при вживанні всередину. Пік концентрації спостерігається через 1-2 години. Екскретується преважно нирками. Знижує рівень ТГ. Ефективний при всіх типах гіперліпопротеїдемій, окрім першого.
Схеми призначення. По 0,3 г 2 рази на добу, або по 0,45 г 2 рази на добу.
Ципрофібрат – сприяє регресу шкірних ксантом. Знижує концентрацію тригліцеридів, ЗХС та збільшує вміст ЛПВЩ.
Схема призначення. По 0,1 г 1 або 2 рази на добу.
У таблиці 4 наведені деякі торгові назви фібратів та їх виробники, форми випуску препаратів та вміст діючої речовини.

Таблиця 4. Деякі торгові назви препаратів фібратів

Література
1. Давыдович О.В., Давыдович Н.Я. Клиническая фармакология и фармакотерапия в кардиологии (класификации, препараты, схемы лечения). – Тернополь: Підручники і посібники, 2009. – 319 с.
2. Давидович О.В., Давидович Н.Я. Клінічна фармакологія з рецептурою. К.: Здоров’я, 2004. – 280 с.
3. Компендиум «Лекарственные препараты» / Под ред. В.Н.Коваленко и проф. А.П.Викторова. – К., 2009. – Т. 1, с. 144.
4. Братусь В.В., Лутай М.І., Талаєва Т.В. Актуальні аспекти патогенезу атеросклерозу: холестерин, тригліцериди, модифіковані ліпопротеїни// Український кардіологічний журнал. – 2000. - № 4. – С. 5-13.
5. Богацька Л.Н., Новікова С.Н. Дисліпопротеїнемії та їх корекція // Лікування та діагностика. – 1998. – № 1. – С. 20-24.

6.«Внутрішні хвороби» За загальною редакцією мед. професора А.В. Спішина. Тернопіль. «Інформмедицина» 2005.

7.«Внутрішня медицина» Н.М.Середюк. Терапія. «Медицина».2006.

Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 1678 | Нарушение авторских прав