АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Гипоталамус

Координирующим центром эндокринной системы является гипоталамус – специализированная область мозга, который получает и интегрирует сигналы, идущие из ЦНС. (слайд)

Hypothalamus. Подбугровая область промежуточного мозга. Гипоталамус одновременно является и нервным образованием и эндокринным органом. В определенных участках гипоталамуса (гипофизотропных) происходит трансформация нервных импульсов в эндокринный процесс.

Данная версия страницы не проверялась участниками с соответствующими правами. Вы можете прочитать последнюю стабильную версию, проверенную 26 апреля 2010, однако она может значительно отличаться от текущей версии. Проверки требуют 2 правки.

Гипоталамус, масса которого не превышает 5% массы мозга, является местом непосредственного взаимодействия нервной и эндокринной систем. Гипоталамус и гипофиз образуют единый структурно-функциональный комплекс. Он является главным центром регуляции большинства эндокринных функций.

В гипоталамусе залегают также нейроны, которые воспринимают все изменения, происходящие в крови и спинномозговой жидкости (температуру, состав, содержание гормонов и т.д.). Гипоталамус связан с корой большого мозга и лимбической системой. В гипоталамус поступает информация из центров, регулирующих деятельность дыхательной и сердечно-сосудистой систем. В гипоталамусе расположены центры жажды, голода, центры, регулирующие эмоции и поведение человека, сон и бодрствование, температуру тела и т.д. Центры коры большого мозга корректируют реакции гипоталамуса, которые возникают в ответ на изменение внутренней среды организма. Морфиноподобные пептиды гипоталамуса - энкефалины и эндорфины влияют на поведение (оборонительные, пищевые, половые реакции) и вегетативные процессы, обеспечивающие выживание человека. Итак, гипоталамус регулирует все функции организма, кроме ритма сердца, кровяного давления и спонтанных дыхательных движений, которые регулируются продолговатым мозгом.

В крупноклеточных ядрах переднего гипоталамуса синтезируются окситоцин и вазопрессин /или их гомологи/. Это обычные гормоны.

В мелкоклеточных ядрах медиобазального и /отчасти/ заднего гипоталамуса образуются рилизинг-факторы (to release – освобождать). Эти вещества представляют собой регуляторы всех /известных/ функций передней и средней долей гипофиза. По своей физиологической активности рилизинг-факторы делятся на стимуляторы (либерины) и ингибиторы (статины) соответствующих эндокринных функций.

Некоторые рилизинг-факторы образуются как в гипоталамусе, так и в других отделах головного мозга. Там они выполняют роль нейромедиаторов или нейромодуляторов. Таким образом, рилизинг-факторы обладают не только гипофизотропной, но и нейротропной активностью. Некоторые рилизинг-факторы образуются и в других органах, например, в поджелудочной железе.

В настоящее время известны 10 гормонов гипоталамуса: 7 либеринов и 3 статина:

Либерины (слайд)

Кортиколиберин (кортикотропин-рилизинг-фактор) (КРФ, АКТГ-РФ).

Люлиберин (люфоллиберин) – рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона. Это вещество также обладает способностью стимулировать секрецию фолликулостимулирующего гормона.

• фоллилиберин, или фолликулостимулирующего гормона рилизинг-фактор (ФСГ-РФ; ФРФ)

• пролактолиберин, или пролактин-рилизинг-фактор (ПРФ);

Тиролиберин (тиреоторпин-рилизинг-фактор). Этот гормон также усиливает секрецию пролактина.

Соматолиберин (соматотропин-рилизинг-фактор).

Статины (слайд)

Меланолиберин (рилизинг-фактор меланоцитостимулирующего гормона).

Пролактостатин (пролактин-ингибирующий фактор). Этот фактор включает в себя комплекс химических соединений – дофамин, соматостатин, мет-энкефалин, лей-энкефалин.Таким образом, это не индивидуальное вещество, а комплекс соединений, обладающий способностью вызывать определенный физиологический эффект.

Соматостатин (соматотропин-ингибирующий фактор).

Меланостатин (ингибирующий фактор меланоцитостимулирующего гормона).

Таким образом, некоторые из рилизинг-факторов образуют пары либерин – статин. То есть, они оказывают противоположное действие на освобождение одного и того же гормона гипофиза и, соответственно, на данную эндокринную функцию. При этом не все рилизинг-факторы образуют такие пары.

Гормоны гипоталамуса и гипофиза являются пептидами (слайд).

Гормоны, секретируемые гипоталамусом являются сравнительно короткими пептидами, содержащими от 3 – 15 до 44 аминокислотных остатков. Тиролиберин является трипептидом, ЛГ/ФСГ-РФ - декапептид, соматостатин - тетрапептид. Их структуры, по-видимому, не обладают видовой специфичностью, в то время как для факторов, контролирующих секрецию МСГ, видовые особенности структуры исключить нельзя. Предполагают, что у млекопитающих МРФ и МИФ могут быть производными окситоцина: МИФ - боковой цепью, МРФ - лишенными кольцевой структуры и одного остатка цистеина его N-кольцевого фрагмента.

Для их выделения и идентификации потребовались годы трудоемких исследований. По сравнению с другими гормонами гипоталамические факторы выделяются в наименьших количествах. Так, для получения всего лишь 1 мг тиролиберина потребовалось 4т ткани гипоталамуса, которую извлекали из мозга животных на бойнях.

(слайд) Первыми выделили гипоталамические гормоны в чистом виде и выяснили их химическую структуру в 1970-1972 гг Роджер Гиллемин из Сан-Диего и Эндрю Шелли их Нью-Орлеана. В 1977г они получили за это Нобелевскую премию с Розалиндой Яллоу, разработавшей чрезвычайно чувствительный радиоиммунологический метод определения концентрации гормонов, без которого невозможен был бы прогресс, достигнутый в изучении гормонов в последующие годы. В настоящее время осуществлен молекулярно-биологический синтез мРНК соматостатина и его гена. Синтезированный ген удалось ввести в бактериальную плазмиду и с ее помощью создать штамм соматостатинпродуцирующих бактерий.

Гипоталамические гормоны не поступают в общий кровоток, а по специальным кровеносным сосудам попадают прямо в расположенный рядом гипофиз.

Секреция либеринов и статинов контролируется адренергическими, холинергическими и дофаминергическими нейронами высших нервных центров. Кроме того, секреция некоторых гормонов аденогипофиза и либеринов тормозится гормонами периферических эндокринных желез по принципу отрицательной обратной связи.

Рилизинг-факторы не всегда обладают строго специфической направленностью действия. Так, ТРФ - стимулятор секреции не только тиреотропного гормона (ТТГ), но и пролактина. ЛГ-РФ стимулирует продукцию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Соматостатин обладает довольно широким спектром ингибирующих эффектов на эндокринные функции: он тормозит секрецию соматотропина (СТГ), индуцированную секрецию ТТГ и пролактина передней долей гипофиза, секрецию инсулина и особенно глюкагона поджелудочной железой, а также гормонов желудочно-кишечного тракта. Интересно, что соматостатин образуется не только в гипоталамусе, но и в островковом аппарате поджелудочной железы. МИФ не только тормозит секрецию МСГ средней доли гипофиза, но и оказывает влияние на корковые и подкорковые структуры головного мозга. ТРФ - антидепрессант.

В случае стимуляции секреции гормоны гипофиза выделяются в кровь и достигают эндокринных желез следующего ранга, а именно коры надпочечников, эндокринных клеток поджелудочной железы, щитовидной железы, яичников или семенников. В результате эти железы в свою очередь начинают выделять собственные специфические гормоны; с током крови попадают на рецепторы гормонов, расположенные на поверхности или внутри клеток тех тканей, которые являются конечными мишенями.

(слайд)Кортикотропин-высвобождающий фактор
(кортиколиберин, Corticotropin Releasing Factor, CRF

¨ регулирует секрецию кортикотропина (АКТГ) и ß-эндорфина, обладая широким спектром физиологических эффектов в нервной, эндокринной, репродуктивной, кардиоваскулярной, иммунной системах организма.

¨ CRF (человека, крысы, 41 ак.ост.) H-Ser-Glu-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His- Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Met-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln- Leu-Ala-Gln-Gln-Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-Ile- Ile-NH2

¨ MW 4757,3

(слайд)

¨ CRF играет важную роль в патофизиологии депрессорных состояний страха. Зона мозга, ответственная за эмоциональные и стрессорные реакции, включает CRF-содержащие нейроны и рецепторы этого пептида. CRF играет также важную роль в развитии депрессорных состояний, связанных с наркотической зависимостью. Т.о., система кортиколиберина может рассматриваться в качестве мишени терапевтического воздействия при этих патологиях.

(слайд)

¨ Лимфоциты человека и спленоциты мыши секретируют кортикотропин в ответ на гипоксию, гипертермию и гиперосмотическое воздействие. CRF является связующим эвеном между внешними стрессогенными стимулами и реакцией гормональных систем организма

¨ (АКТГ, кортикостероиды).

(слайд)

Люлиберин, гонадолиберин, лютеинизирующего гормона высвобождающий фактор (LHRH; GNRH)

¨ (Gonadotropin-releasing Hormone, Luteinizing Hormone Releasing Hormone, Gonadoliberin)

¨ Единственный гонадотропный посредник, стимулирующий высвобождение лютеинизирующего (LH) и фолликулостимулирующего гормонов (FSH) из передней доли гипофиза. LHRH присутствует также в гипоталамусе, участвуя в центральной регуляции репродуктивного поведения.

(слайд)

Основная структура LHRH (декапептид)

¨ 10 аминокислот

¨ Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2

¨ MW 1182,3

Аминокислоты в положении 2 и 3 ответственны за биологическую активность LHRH. Аминокислоты в положении 1, 6, 10 имеют структурную конфигурацию, необходимую для связывания с рецепторами клеток гипофиза. Замещение аминокислот в положении 6 и 10 позволило создать агонисты рилизинг-гормона.

(слайд) Синтез

¨ Образуется из 92- членного предшественника, в состав которого входит также C- концевой фрагмент GAP (Gonadotrophin-releasing hormone associated peptide), состоящий из 52-аминокислотных остатков. Этот последний является, очевидно, ингибитором секреции пролактина. Для LHRH получен ряд производных - агонистов, которые используются в терапии репродуктивной функции, включая опухоль простаты.

(слайд) Секреция

¨ Гонадорелин(ГнРГ) секретируется гипоталамусом не постоянно, а в импульсном режиме, при этом пики следуют друг за другом с определенными интервалами, различными у мужчин и женщин: у женщин ГнРГ выделяется каждые 15 мин (фолликулярная фаза цикла) или 45 мин (лютеиновая фаза цикла и период беременности), у мужчин — 90 мин.

ГнРГ обнаружен у всех млекопитающих. Пульсирующее выделение ГнРГ из гипоталамуса поддерживает выработку гонадотропинов в гипофизе.

(слайд) Синтетические гонадолиберины

нафарелин, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин — аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона — содержат D-аминокислоты в положении 6 и этиламидзамещающий глицин в положении 10. Результатом замены аминокислотных остатков в молекуле природного гормона является более выраженное сродство к рецепторам ГнРГ и более продолжительный период полураспада, поэтому аналоги имеют более сильное и более длительное действие, чем нативный гонадотропин-рилизинг-гормон. Так, активность гозерелина превышает активность нативного ГнРГ в 100 раз, трипторелина — в 36 раз, бусерелина — в 50 раз, а T_1/2 синтетических гонадотропинов — 90–120 мин — намного превышает T_1/2 нативного ГнРГ.

В мировой клинической практике известно более 12 лекарственных препаратов-аналогов ГнРГ: бусерелин, гистрелин, гозерелин, лейпрорелин, лутрелин, нафарелин, трипторелин, фертирелин и др. В России зарегистрированы лишь некоторые из них. Применяемые в России противоопухолевые средства — аналоги ГнРГ (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин, бусерелин) сходны по структуре, механизму действия, основным фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам, а также клинической эффективности и безопасности.
Аналоги ГнРГ были предложены для клинического использования в 80-е гг. XX в. Эти лекарственные средства оказывают двухфазное действие на гипофиз: взаимодействуя с рецепторами ГнРГ клеток передней доли гипофиза, вызывают кратковременную стимуляцию с последующей длительной десенситизацией, т.е. снижением чувствительности рецепторов аденогипофиза к ГнРГ. После однократной инъекции аналога ГнРГ в результате стимулирующего эффекта усиливается секреция из передней доли гипофиза ЛГ и ФСГ (проявляется повышением содержания тестостерона в крови у мужчин и эстрогенов у женщин), обычно этот эффект наблюдается в первые 7–10 дней. При постоянном длительном применении аналоги гонадорелина подавляют высвобождение ЛГ и ФСГ, снижают функцию яичек и яичников и, соответственно, содержание половых гормонов в крови. Эффект проявляется примерно через 21–28 дней, при этом концентрация тестостерона в крови у мужчин снижается до уровня, наблюдаемого после хирургической кастрации (т.н. «лекарственная кастрация»), а уровень эстрогенов в крови у женщин — до уровня, наблюдаемого в постменопаузе. Эффект является обратимым и после окончания приема препаратов физиологическая секреция гормонов восстанавливается.
Применяют аналоги ГнРГ при раке предстательной железы — они способствуют регрессу опухоли простаты. Женщинам назначают при гормонозависимых опухолях молочной железы, эндометриозе, фиброме матки, т. к. они вызывают истончение эндометрия, уменьшение симптоматики и размеров объемных образований. Кроме того, аналоги ГнРГ применяют при лечении бесплодия (в программах экстракорпорального оплодотворения).
Побочные эффекты этих ЛС, возникающие в начале лечения и обусловленные временной стимуляцией гипофиза, проявляются в усилении симптомов, либо появлении дополнительных симптомов основного заболевания. Эти явления не требуют отмены препарата. Избежать их при лечении рака предстательной железы позволяет одновременное назначение на 2–4 неделе антиандрогена.
Наиболее часто встречающимися нежелательными эффектами у мужчин являются «приливы», снижение либидо, импотенция, гинекомастия. У женщин часто отмечаются «приливы», усиление потоотделения и изменение либидо. При применении аналогов ГнРГ у женщин существует риск усиления снижения плотности костных трабекул в позвонках (может быть необратимым). За период 6-месячного лечения это снижение плотности незначительно, за исключением больных с факторами риска (например остеопороз).
Аналоги ГнРГ выпускаются в различных лекарственных формах — для п/к, в/м, интраназального применения. Внутрь эти ЛС не назначаются, т.к. декапептиды легко расщепляются и инактивируются в ЖКТ. Учитывая необходимость длительного лечения, аналоги ГнРГ выпускаются также в виде лекформ пролонгированного действия, в т.ч. микрокапсул, микросфер.
Большая скорость разрушения ГнРГ (2–8 мин) не позволяет использовать его в клинической практике для длительного применения. Для ГнРГ величина T_1/2 из крови составляет 4 мин, при п/к или интраназальном введении его аналогов — примерно 3 ч. Биотрансформация осуществляется в гипоталамусе и гипофизе. При почечной или печеночной недостаточности коррекции режима дозирования, как правило, не требуется.

(слайд)

¨ Как было выявлено на T-клетках линии Nb2, пролактин регулирует экспрессию генов LHRH и его рецептора. Эти данные указывают на вероятную роль люлиберина как важного иммунорегулятора

Структура фоллиберина(стимулирует созревание фолликулов и секрецию ФСГ) и прлактолиберина (стимулирует секрецию пролактина) пока не расшифрована.

(слайд)

¨ Тиролиберин (ТРГ; TRH) L-Pyr-L-His-L-Pro-NH2

¨ MW 354,4; Т1/2=4 мин.

¨ Нейтральный трипептид, состоящий из пироглутаминовой кислоты, гистидина и пролинамида. Не содержит свободных концевых групп. Он не имеет видовой специфичности; химическое метилирование гистидинового остатка в третьем положении приводит к восьмикратному повышению активности ТРГ.

¨ (слайд)

¨ Функции

¨ Этот гормон стимулирует секрецию ТТГ и увеличивает уровень цAMP и внутриклеточного кальция уже на первой минуте. Продолжительное воздействие ТРГ на клетки приводит к их десенситизации (сниж чувствит).

¨ Основная функция этого синтезируемого в гипоталамусе гормона заключается в стимулировании высвобождения тиротропина из передней доли гипофиза. Кроме того, тиролиберин может участвовать в рилизинге пролактина, вазопрессина, ростового гормона, кортикотропина и соматостатина. Этот пептидный гормон может также снижать уровень кальция в крови и тормозить секрецию панкреатических ферментов. Хотя протирелин не воздействует непосредственно на опиоидные рецепторы, он может функционировать как антагонист опиоидной активности. Данные указывают на возможную цитопротекторную роль TRH в онкообразовании, а также в качестве средства для выявления субклинической формы гипертиреоидизма.

¨ Наряду с паратироидным гормоном и кортикотропином, TRH стимулирует рост Т-лимфоцитов человека.

(слайд)

¨ Соматолиберин

¨ 44 аминокислотных остатка

¨ Активным является синтетический декапептид

¨ H-Val-His-Leu-Ser-Ala-Gly-Gln-Lys-Gly-Ala-OH

¨ Т1/2=7 мин.

¨ Стимулирует синтез и секрецию соматотропина

¨ Применяют в клинической практике для диагностики нарушений функции гипофиза.

(слайд)

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 741 | Нарушение авторских прав