АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Цитокины и гемопоэз

Контроль и регуляция гемопоэза осуществляется множеством цитокинов, которые способны активировать гемопоэтические клетки(индуцировать их переход из G₀ в G₁ фазу клеточного цикла), регулировать направленность их дифференцировки в различные ростки кроветворения, стимулировать их пролиферацию и созревание, а также подавлять чрезмерное производство отдельных клеточных типов. Цитокины оказывают регуляторное влияние как на стволовые гемопоэтические клетки, так и на их зрелых потомков, определяя их функциональную активность. Основными продуцентами цитокинов в кроветворной ткани являются стромальные клетки костного мозга (фибробласты, ретикулярные клетки, макрофаги, эндотелиальные клетки) и лимфоциты.

Основными цитокином, определяющим функциональное состояние полипотентной стволовой клетки (ПСК) является ФСК (фактор стволовой клетки). Установлено, что ФСК синтезируется фибробластами костного мозга в двух формах – мембраносвязанной и растворимой. Мембранная форма ФСК обеспечивает взаимодействие стволовых кроветворных клеток со стромой. Это взаимодействие формирует чувствительность СКК к стимулирующим импульсам других регуляторных факторов (цитокинов, гормонов и др.). На СКК для ФСК имеется специализированный рецептор – c-kit. На примере мутантных мышей, имеющих дефект в sL-локусе 10-й хромосомы, который кодирует молекулу ФСК, показано, что нарушение экспрессии мембранной формы ФСК приводит к нарушению пролиферации и дифференцировки СКК. В результате в костном мозге таких мышей резко снижено содержание миелоидных предшественников (ГММЭ-КОК) и их потомков, развивается панцитопения. СКК человека (CD34⁺-клетка) в присутствии растворимой формы ФСК резко усиливает формирование различного типа клеточных колоний под влиянием ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-11.

Функциональная активность стволовой миелоидной клетки (ГММЭ-КОК) находится под контролем ФСК, ИЛ-3, ИЛ-1, ИЛ-11, ИЛ-6. Эти факторы определяют направленность дифференцировки стволовой клетки в различные ростки кроветворения, а также ее пролиферативную активность.

Процессы формирования гранулоцитарно-макрофагальных клеток, помимо этих цитокинов, регулируются ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором, гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, макрофагальным колониестимулирующим фактором). В костном мозге Г-КСФ направляет дифференцировку гемопоэтических предшественников в сторону формирования нейтрофилов, базофилов, эозинофилов и способствует их созреванию; М-КСФ – в сторону формирования моноцитов и макрофагов и их созреванию (название «колониестимулирующие факторы» регуляторные гликопротеины получили по их способности в культуре клеток костного мозга стимулировать формирование клеточных колоний из гемопоэтических предшественников). Г-КСФ, М-КСФ и ГМ-КСФ являются также активаторами зрелых гранулоцитов, моноцитов и макрофагов. Избирательное влияние на формирование эозинофилов оказывает ИЛ-5, базофилов – ИЛ-3, ИЛ-4 и ИЛ-9, нейтрофилов – ИЛ-3, Г-КСФ.

Мег-КСФ, тромбоцитопоэтин, ИЛ-3 и ИЛ-6 стимулируют миелоидные стволовые клетки к дифференцировке в сторону развития мегакариоцитарного ростка кроветворения. Тромбоцитопоэтин стимулирует развитие мегакариоцитов; ИЛ-9 и ИЛ-11 усиливают образование тромбоцитов.

В регуляции эритропоэза ведущую роль играет эритропоэтин и ИЛ-3. Эритропоэтин способен переключать гемопоэз в сторону эритропоэза, стимулирует формирование эритроидных колоний в культуре ин витро, активирует пролиферацию эритроидных клеток и созревание их в эритроциты.

В формировании пула лимфоидных клеток ведущая роль принадлежит ИЛ-7, действующему на начальных этапах дифференцировки клеток-предшественников (пре-В-клеток и пре-Т-клеток). На процесс развития клеток в тимусе определяющее влияние оказывают ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7, продуцируемые эпителиальными клетками тимуса, макрофагами и тимоцитами. Перечисленные цитокины являются для лимфоидных клеток ростовыми и дифференцирующими факторами.

Гены, контролирующие синтез цитокинов, расположены на различных хромосомах. Гены ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ГМ-КСФ, М-КСФ находятся в 5 хромосоме, ИЛ-2 – в 4 хромосоме, ИЛ-6 и эритропоэтины – в 7 хромосоме, ИЛ-7 – в 8 хромосоме, Г-КСФ – в 17 хромосоме. Дефект гена, кодирующего цитокины, или гена, кодирующего цитокиновые рецепторы, приводит к нарушению гемопоэза и различным заболеваниям системы кроветворения.

Продукция цитокинов может протекать спонтанно, без видимых индуцирующих ее факторов, а также активизироваться под действием различных стимулов. Гипоксия стимулирует продукцию эритропоэтина; тромбоцитопения – тромбоцитопоэтина; микробная инфекция – ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ; гельминтная инвазия – ИЛ-5; воспаление – ИЛ-1, ИЛ-6. При этом, как правило, на клетках повышается экспрессия рецепторов цитокинов и их аффинность. На интенсивность продукции цитокинов (КСФ) оказывает влияние вегетативная нервная система. Иммунокомпетентные клетки (макрофаги, активированные Т-лимфоциты) также оказывают активное влияние на гемопоэз. Продуцируемые ими цитокины способны как стимулировать, так и подавлять активность стволовых гемопоэтических клеток и их зрелых потомков. Большинство цитокинов свое влияние на гемопоэз оказывают в синергизме. Часто ИЛ-3 действует в синергизме с ИЛ-6, поддерживая пролиферацию ГММЭ-КОК; ИЛ-4 и ИЛ-6 усиливают эффект ГМ-КСФ; ИЛ-1, ИЛ-5, ИЛ-3 усиливают продукцию эозинофилов. Продукция одних цитокинов способна индуцировать секрецию других цитокинов. Например, ИЛ-1 и ФНО стимулируют продукцию ГМ-КСФ и ИЛ-6, которые, как известно, способны стимулировать гранулоцитарно-макрофагальные стволовые кроветворные клетки (ГМ-СК), а также повышать фагоцитарную активность, бактерицидность и метаболизм нейтрофилов и макрофагов. ГМ-КСФ способен активировать секрецию М-КСФ моноцитами и Г-КСФ, М-КСФ и ИЛ-6 – полиморфноядерными лейкоцитами. Некоторые цитокины могут усиливать собственную продукцию. ИЛ-1 и ФНО, являясь продуктами макрофагов, способны усиливать в этих клетках собственную секрецию.

Цитокины, наряду со стимулирующим влиянием, способны оказывать ингибирующее влияние на гемопоэтические стволовые клетки и их зрелых потомков. Так, ТФРβ, продуцируемый Т-лимфоцитами, способен угнетать формирование мегакариоцитарных колоний в культуре костного мозга; ИНФα и ИНФβ – подавлять пролиферацию клеток моноцитарно-макрофагального ряда.

В норме пролиферация и дифференцировка гемопоэтических клеток обеспечивается хорошо сбалансированным спектром цитокинов и других молекул с регуляторными свойствами.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 1507 | Нарушение авторских прав