АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Засоби, що впливають на еферентну іннервацію (переважно на периферичні медіаторні системи).

Нервові імпульси передаються в синапсах хімічними посередниками — медіаторами (невро-трансмітерами): ацетилхоліном, норадреналі-ном або іншими ендогенними біологічно активними речовинами (дофаміном, серотоніном, ГАМК та ін.).

За видом медіатора аксони і синапси периферичних медіаторних систем поділяють на холі-нергічні, адренергічні, дофаміиергічні, серотонін-ергічні, ГАМК-ергічні та ін. Анатомічні поняття «симпатичний» і «парасимпатичний» не завжди відповідають функціональним — «холінергіч-ний» та «адренергічний». Існують, отже, симпатичні— холінергічні та парасимпатичні —адренергічні нервові волокна й синапси. З морфологічної, функціональної і біохімічної точок зору принцип хімічної передачі імпульсів у синапсах адренергічної, холінергічної та інших системах

Передвузловий аксон

Холінорецептори постсинаптичної мембрани: н- (у нервово-м'язовому) чи м- (в інших ефекторних) синапсах

У механізмі хімічної передачі інформації у структурах центральних та периферичних медіаторних систем виділяють п'ять етапів:

1. Передача за допомогою окремих ферментів, або систем ферментів, що функціонують у пресинантичних частинах міжневронннх або нервово-ефекторних синапсів, які па основі специфічних прекурсорів синтезують відповідні медіатори (ацетилхолін, дофамін, норадреналін, серотонін, регуляторні невропептиди та ін.).

2. Система перенесення, яка сприяє депонуванню медіаторів у пресинаптичиих пухирцях або гранулах.

3. Механізм, який забезпечує вивільнення з депо і проникнення в синаптичну щілину шляхом екзоцитозу або крізь пори у пресииаптичній мембрані (перетинці) певної кількості квантів медіатора, яка відповідає частоті імпульсів.

4. Специфічні холіно-, дофаміно-, адрено-, серотоніне-, ГАМК-ергічні та інші рецептори, розташовані на постсинаптичних мембранах, які реагують з відповідними ендогенними переносниками (трансмітерами) чи їх синтетичними структурними і (або) функціональними аналогами. Внаслідок цього виникають конформаційні зміни молекул рецептора, і закриті у стані спокою йонні канали постсинаптичних мембран відкриваються. В результаті відбувається дуже короткочасне різке збільшення проникності постсинаптичних мембран для йоиів натрію, які мігрують усередину ефекторної клітини, та йонів калію, що проникають із цитоплазми в позаклітинне середовище. Починає діяти потенційне джерело енергії - градієнт концентрації йоиів з обох боків постсинаптичної мембрани — і виникає місцева ділянка деполяризації, або постси-наптичний потенціал (потенціал дії). Він генерує нервовий імпульс, який поширюється нервом (при міжпеврониій передачі імпульсу), або ініціює специфічну реакцію клітин ефекторного органа (якщо в ній бере участь відповідна ефек-торна система, до Складу якої входять внутрішньоклітинні посередники (медіатори) другого ряду, циклічні нуклеотиди цАМФ та ферменти — иротеїикінази. Реполяризована клітина втрачає на певний час чутливість до чергових квантів медіатора (стає рефрактерною) і не реагує на нервову імпульсацію.

5. Механізм обмеження або припинення дії медіатора шляхом його біотрапсформації відповідними ферментами, що містяться у пресииаптичній частині синапсу (моноамінооксидази) або в зоні постсинаптичної мембрани (ацетилхолі-нестераза і катехолортометилтрансфераза — КОМТ), і частково шляхом активного зворотного захоплення медіатора невроном або збудженням пресинантичних та інших рецепторів з

наступним припиненям надходження медіатора до синаптичної щілини. Припинення дії медіатора сприяє поверненню йонів на свої місця, зниженню проникності постсинаптичиих мембран, відновленню початкового потенціалу спокою і реполяризації. Ефекторна клітина знову стає чутливою до нервових імпульсів, невротрансмітерів та їхніх аналогів-імітаторів.

Речовини, які діють на центральні та периферичні медіаторні системи, модулюють механізми синаптичної трансмісії імпульсів, полегшуючи, утруднюючи чи повністю блокуючи процес біохімічної иевротрансмісії.

Залежно від кінцевого ефекту, медіаторні речовини поділяють на міметичні або блокуючі (літичні).

Міметичні речовини - це медіатори, їх натуральні або синтетичні імітатори-аналоги та інші сполуки, здатні взаємодіяти з відповідними комплементарними рецепторами і генерувати нервовий імпульс. Під їх впливом виникають симптоми збудження нервових клітин або клітин ефек-торних органів, властиві для реакцій на стимуляцію холінергічних, дофамінергічних, адренергічних, серотонінових, гістамінових, ГАМК-ергіч-них та інших структур, чутливих до адекватних їм лігандів з медіаторною активністю.

Блокуючі речовини - це імітатори-антагоністи, а також інші натуральні чи синтетичні сполуки, які порушують продукцію, депонування, вивільнення медіаторів, перешкоджають їх взаємодії з відповідними (комплементарними) рецепторами або безпосередньо блокують (екранують) їх, викликаючи синдром тимчасової (оборотної) денервації відповідних ефекторних структур (клітин, тканин, органів).

Останнім часом було встановлено існування субпопуляцій (підгруп) рецепторів м-холінергіч-них (м,, м2, м3, м4 і м5) та и-холінергічних типу С6 — гангліонарних і Сш — нервово-м'язових, а також дофамінергічних (Д,, Д2 та ін.); серотонінових (С,, С2, С3), 5-гідрокситриптамінових (5-НТ,, 5-НТ2, 5-НТ3)) гістамінових (Н„ Н2, Н3) та інших, у тому числі невропептидних (ошатних, бензодіазепінових).

Установлення хімічної структури трансмітерів і молекул, відповідних (адекватних) їм реактивних біохімічних систем (рецепторів), створює реальну можливість науково обгрунтованого конструювання синтетичних аналогів натуральних (ендогенних) медіаторів чи їх екзогенних імітаторів-агоністів (речовин медіаторної дії), або антагоністів, тобто специфічних лігандів зі збуджувальною або гальмівною (інгібіториою) дією, яким властива вибіркова фармакологічна і лікувальна активність.

За типом медіатора всі передвузлові аксони периферичної медіаторної системи є холінергічними, оскільки імпульси, як у симпатичних і парасимпатичних вузлах, так і в синапсах, межовій частині надниркових залоз, передаються ацетилхоліном. Усі післявузлові парасимпатичні неврони, які формують синапси з клітинами ефекторних органів, і симпатичні неврони, які іннервують потові залози, сім'яні пухирці і частково матку, є холінергічними. До холінергічних належать також аксони соматичних нервів, які іннервують скелетні м'язи і декотрі медіаторні системи цереброспінальної осі.

У холінергічних синапсах здійснюється взаємодія молекул ацетилхоліну або інших натуральних чи синтетичних холіноміметиків і холінобло-каторів з макромолекулами холінорецепторів, тобто біохімічний процес холінорецепції.

Холінорецептори — це генетично детерміновані мобільні білкові, ліпопротеїдні чи глікопротеїдні молекули або їх групи, розташовані на зовнішній поверхні постсинаптичних мембран. їх структура і функції залежать від віку та гормонального стану організму і можуть змінюватись при деяких захворюваннях. Холінорецептори постійно руйнуються і знову ресинтезуються. У здорової людини тривалість існування холінорецептора становить близько семи днів, а у хворого на міастенію - один. Кількість холінорецепторів на постсннаптичній мембрані однієї клітини досягає 5 • 10б, а їх сумарна площа становить 2 % поверхні клітинної мембрани.

Холінорецептори - це гетерогенні структури. Крім двох основних типів, мускаринового і нікотинового, існує декілька їх підтипів. Для кожного типу і підтипу холінорецепторів властива вибіркова чутливість до окремих лігандів і певна спеціалізована, генетично детермінована функція. Проте в цих випадках вторинними внутрішньоклітинними посередниками (кур'єрами, месенд-жерами) у формуванні властивої для певної клітини реакції на збудження холінорецептора є цГМФ, Са2*, Na+, К*або продукти обміну фос-фатидилінозитолу.

Досі ще не з'ясовано, як у процесі еволюції виникали рецептори різних типів або підтипів, схожі за своєю вибірковою здатністю взаємодіяти з одним спільним медіатором ацетилхоліном, за одночасного збереження функціональної різнорідності: одні з них тісно пов'язані з аденілат-циклазою, другі — з кальцієвими, треті — з натрієвими чи калієвими каналами.

Природним універсальним медіатором в усіх холінергічних синапсах є ацетилхолін. Синтез його з аміноспирту холіну і активного ацетату (ацетил-коферменту А) каталізує фермент холінацетилтрансфераза, за наявності АТФ як джерела енергії, та Na+, K+, Mg2+, а також глюкози і тіаміну.

Ацетилхолін надходить до синаптичної щілини квантами, а кількість вивільненого медіатора визначається частотними характеристиками потенціалу дії і залежить від концентрації позаклітинного Са2+.

Геміхолін, якому властива висока спорідненість з переносником холіну, затримує його трансмембранний транспорт і зменшує таким чином синтез ацетилхоліну, а ботулотоксин, місцеві анестетики, дефіцит Са2+ або надлишок Mg2+ гальмують вивільнення ацетилхоліну з депо.

Незважаючи на те що активні центри м- і н-холінорецепторів відрізняються своїми просторовими характеристиками, ацетилхолін як фізіологічний невротрансмітер завдяки високій еластичності молекули виявляє спорідненість і значну активність стосовно холінорецепторів усіх типів та підтипів.

Збуджуючи м- і н-холінорецептори, ацетилхолін виявляє як м-(мускаринову), так і н-холіноміметичну (нікотинову) дію.

Внаслідок взаємодії ацетилхоліну з м-хо-лінорецепторами виникає збудження між-невронних синапсів у центральній нервовій системі, а також м-холінорецепторів усіх виконавчих органів, які отримують після-вузлову холінергічну іннервацію. Судинорозширювальний ефект ацетилхоліну, зумовлений прямою його дією на «відкриті» холінорецептори артеріол, не зв'язаний з нервовими закінченнями. Мускаринові ефекти ацетилхоліну повністю знімаються атропіном та іншими м-холіноблокато-рами.

Нікотинова дія ацетилхоліну є результатом збудження н-холінорецепторів між-невронних синапсів гіпофізарно-гіпотала-мічної зони головного мозку, а також н-холінорецепторів сонних клубочків, автономних вузлів, мозкової тканини надниркових залоз і нервово-м'язових синапсів скелетних м'язів.

Зміни артеріального тиску (AT) під впливом ацетилхоліну (АХ) (пряма реєстрація

в гострому експерименті):

1 — введення АХ: м-холіноміметичшш ефект (перевага збудження м-холінорецепторів серцево-судинної системи) — короткотривала артеріальна гіпотензія;

2 — введення атропіну: блокада м-холінорецепторів;

3 — повторне введення АХ: підвищення AT (збудження н-холіпорецепторів симпатичних вузлів, мозкового шару

надниркових залоз, сонних клубочків)

Нікотинові ефекти ацетилхоліну стають помітними на фоні викликаної атропіном фармакологічної блокади м-холінорецепторів, коли після введення ацетилхоліну разом з антихолінестеразним засобом (наприклад, прозерином) виникають тахікардія та артеріальна гіпертензія, як ознаки збудження ацетилхоліном н-холінорецепторів симпатичних вузлів, хромафінних клітин мозкової речовини надниркових залоз (збільшене утворення пресорних катехоламінів) і хеморецепторів сонного клубочка.

Поряд з медіаторною ацетилхолін виконує також метаболічну функцію як місцевий гормон, наприклад в неіннервованих структурах плаценти й у війчастих епітеліоцитах, рух війок яких регулюється ацетилхоліном.

Ацетилхолін при застосуванні per os є неактивним, а при внутрішньовенному введенні дуже швидко гідролізується хо-лінестеразами крові та печінки і специфічною ацетилхолінестеразою. Гідроліз ацетилхоліну холінестеразами припиняє значний кінетичний ефект ацетилхоліну і створює сприятливі умови для його ресинтезу.

Холінестерази - це неоднорідні ферменти, диференціація яких відбувається на різних специфічних субстратах. У сірій речовині великого мозку, еритроцитах, у плаценті і в холінергічних синапсах міститься справжня, специфічна холінесте-раза (ацетилхолінестераза, ацетилхолінгі-дролаза), оптимальним субстратом якої є ацетилхолін, а специфічним - ацетил-(3-метилхолін. Надлишок ацетилхоліну пригнічує її активність. У плазмі крові, білій речовині головного мозку й у тканинах інших органів міститься несправжня, неспецифічна холінестераза (псевдохоліне-стераза, ацилхолін-ацилгідролаза), оптимальним субстратом якої є також ацетилхолін, а специфічними - бензоїлхолін, бутирил-холін та інші ефіри холіну. Активність псевдохолінестерази не пригнічується надлишком ацетилхоліну. Функція обох видів холінестерази є неоднаковою: ацетил-холінестераза, що розташована головним чином у пресинаптичних мембранах холі-нергічних синапсів, здійснює гідроліз ме-діаторного ацетилхоліну, а псевдохоліне-стераза, фермент «аварійного запасу», ін-активує ацетилхолін крові.

Ацетилхолінестеразі властива висока активність, одна її молекула гідролізує впродовж 1 хв 106 молекул ацетилхоліну, а 1 мг її за годину розщеплює 75 г медіатора. Вона є полімерним білком, на поверхні кожної молекули якого міститься ЗО — 50 активних каталітичних центрів. Кожен центр складається з двох функціонально і просторово розділених ділянок — аніонної та естеразної. Відстань між ними становить 0,25 нм, що відповідає відстані між четвертинним атомом азоту і карбонільним атомом вуглецю в молекулі ацетилхоліну. Аніонна, негативно заряджена ділянка (властива лише для холінестераз), взаємодіє з катіонною групою ацетилхоліну. Вона сприяє зближенню субстрату з ферментом і орієнтує молекулу ацетилхоліну в потрібному напрямку. Естеразна ділянка, властива для всіх естераз, реагує з карбонільним атомом вуглецю складно-ефірної частини молекули ацетилхоліну, наслідком чого є розрив його ефірного зв'язку під час гідролізу медіатора.

Усі ці реакції проходять дуже швидко, впродовж кількох десятків мілісекунд і здійснюються у три етапи:

1) утворення фермент-субстратного комплексу (комплексу Міхаеліс-Ментен);

2) розщеплення молекул ацетилхоліну з утворенням холіну, який вивільняється, і ацетильованої форми ферменту;

3) швидкий гідроліз (при наявності води ацетилхолінестерази) з утворенням ацетату і вільного активного ферменту.

Каталітичні центри холінестераз реагують також з іншими речовинами, несправжніми субстрата-; ми. Такі речовини здатні лабільно, тимчасово або стійко зв'язуватися з аніонними ділянками, викликаючи оборотну або необо-ротну блокаду ферменту.

Холінергічні структури вибірково чутливі до численних холінотропних речовин природного і синтетичного походження.

м-Холіноміметики (м-холінопози-тивні засоби) збуджують переважно центральні міжневронні синапси (ацетилхолін і його похідні, ареколін) або перифе- І ричні нервово-ефекторні синапси виконавчих органів (ацетилхолін, мускарин, пілокарпін, ацеклідин), в яких містяться м-хо- ] лінорецептори.

н-Холіноміметики збуджують н-хо-лінорецептори структур, іннервованих невронами, тіла яких розташовані в цен- і тральній нервовій системі, в симпатичних | і парасимпатичних вузлах у мозковій речовині надниркових залоз, а також у зоні І сонного клубочка. н-Холіноміметики можуть діяти переважно на н-холінорецептори центральних міжневронних синапсів (третинні аміни) або холінергічних структур периферичної частини нервової системи (четвертинні амонієві сполуки).

До холіноміметиків належать також блокатори (оборотної і необоротної дії) активних каталітичних центрів ацетилхолінестерази (антихолінестеразні засоби). Вони пригнічують ферментний гідроліз ацетилхоліну, сприяючи його накопиченню, і реалізують свої ефекти опосередковано через нього, збуджуючи всі і холінорецептори, незалежно від їх типу і локалізації (м-інхоліноміметики непрямої І дії). Безпосередня збуджувальна дія ] ацетилхолінестерази на холінорецептори І є незначною.

До групи холіноблокаторів (холінолітики; холінонегативні, антихолінергічні, атропіноподібні засоби) належать: природні або синтетичні речовини, блокатори переважно периферичних м-холінорецеп-торів (периферичні м-холіноблокатори, атропін та його препарати, платифілін);

блокатори переважно периферичних м- і н-холінорецепторів (периферичні м- і н-хо-ліноблокатори: метацин, фубромеган); блокатори переважно центральних м- і н-хо-лінорецепторів (центральні м- і н-холіно-блокатори: амізил, циклодол); блокатори н-холінорецепторів вузлів і морфофунк-ціонально споріднених з вузлами структур мозкової речовини надниркових залоз і сонних клубочків — гангліоблокатори (бензогексоній, пентамін, пірилен, гігроній), а також селективні блокатори н-холіно-нерецепторів скелетних м'язів, курареподібні засоби, або міорелаксанти антидепо-ляризуючого — пахікураре (тубокурарин. меліктин) і деполяризуючого — лептокураре (дитилін) типу дії.

За допомогою холінотропних засобів можна регулювати психічну діяльність людини і впливати на функції серцево-судинної, дихальної, травної, сечової, гормональної та інших систем організму.

Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 459 | Нарушение авторских прав