АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Способы получения аминокислот

Аминокислоты

Аминокислотами называют бифункциональные производные углеводородов, содержащие в своей структуре одну или несколько карбоксильных групп и одновременно одну или несколько аминогрупп. Последние могут быть первичными, вторичными или третичными. Они могут так же входить в состав циклов.

Ниже приведены примеры моноаминомонокарбоновой кислоты, диаминокарбоновой кислот и аминодикарбоновой кислот:

а так же пролин – аминокислота с аминогруппой, входящей в состав цикла, и аминокислоты со вторичной и третичной аминогруппами. Одна из приведённых аминокислот является ароматической: и азот аминогруппы, и атом углерода карбоксильной группы связаны с атомами углерода бензольного кольца:

Номенклатуру и изомерию алифатических аминокислот рассмотрим на примере соединений с брутто-формулой C₄H₉NO₂:

А) изомеры положения аминогруппы:

Б) по отношению к аминокислоте (I) имеется изомер углеродного скелета (IV)

Г) по отношению к аминокислоте (III) имеются два метамера – (V) и (VI):

Д) по отношению к аминокислоте (VI) имеется структурный изомер (VII).

Изомеры (VIII) и (IX) аминокислотами не являются. Это алкиламиды угольной кислоты – межфункциональные изомеры - вещества, обладающие совершенно иными свойствами.

У аминокислот имеется много и других межфункциональных изомеров. Ниже приведены некоторые из них с указанием названия и класса соединения (с той же формулой C₄H₉NO₂):

	2-(N-метил)амино-2-метоксиэтаналь	Вторичный амин, простой эфир, альдегид.
	1-нитробутан	Нитроалкан
	4-нитрозобутанол-1	Нитрозосоединение, спирт
	4-гидроксибутанальоксим	Оксим, спирт
	3,4-дигидроксибутанальимин	Имин, двухатомный спирт
	1-аминобутанол-4-он-3	Первичный амин, спирт, кетон
	3-гидроксиморфолин	Вторичный циклический амин, циклический простой эфир, спирт
	3,4-пирролидиндиол	Вторичный циклический амин, двухатомный спирт
	3-амино-4-гидрокситетрагидрофуран	Амин, циклический простой эфир, спирт

Способы получения аминокислот

Известно много способов получения аминокислот, отличающихся друг от друга доступностью исходных веществ, количеством и трудоёмкостью стадий, выходами на промежуточных стадиях, необходимостью разделять изомеры и другими достоинствами и недостатками. Из общих способов для ω-аминокислот наиболее часто применяется способ с применением теломеров, который заключается в следующем:

1) При полимеризации этилена под действием инициаторов перекисного типа в реакционную массу вводят телоген – четырёххлористый углерод ССl₄. В результате ряда стадий получается теломер – соединение, у которого с одной стороны линейной углеродной цепи находится атом хлора, а с другой трихлометильная группа – ССl₃:

Один из радикалов, например IV, реагирует с введённым телогеном:

Получившийся трихлорметильный радикал является родоначальником новой цепи из остатков мономера:

Далее процесс повторяется много раз. Полученный теломер гидролизуют в слабощелочной среде:

На образовавшуюся ω-хлоркарбоновую кислоту действуют избытком аммиака. При этом сначала очень быстро получается аммонийная соль этой кислот, затем медленно атом хлора нуклеофильно замещается на аминогруппу, а выделяющаяся при этом соляная кислота мгновенно реагирует с третьим молем аммиака:

Действием щёлочи при нагревании меняют ионы аммония на катионы металла, а затем расчётным количеством кислоты (или с рН контролем) получают ω-аминокарбоновую кислоту:

При поликонденсации ω-аминокарбоновых кислот получаются полимеры, из которых изготавливают прочные и хорошо окрашиваемые волокна, например, из 7-аминогептановой кислоты – волокно энант:

Длина углеродной цепи между амидными группами регулируется путём изменения мольного соотношения между мономером и телогеном. Например, для получения энанта это соотношение должно быть равным 3: 1. При соотношении 4: 1 получится 9-аминононановая кислота и соответствующие полимер и волокно.

2) Из общих способов получения α-аминокислот часто применяется циангидринный способ Штреккера, в котором исходным веществом служит альдегид с числом атомов углерода на один меньше, чем в целевой аминокислоте. На альдегид действуют синильной кислотой и получают циангидрин (или оксинитрил карбоновой кислоты):

Цианидная группа это электроноакцепторный заместитель, который облегчает реакции нуклеофильного замещения у стоящего рядом атома углерода. Поэтому, под действием гидрата аммиака гидроксил легко обменивается на аминогруппу:

Кислотный гидролиз получившегося аминонитрила приводит к аминокислоте:

По методу Штреккера из соответствующих альдегидов можно получить без каких-либо модификаций шесть из двадцати двух аминокислот, чаще всего входящих в состав пептидов и белков. Представление об этом даёт расположенная ниже таблица:

Радикал R в альдегиде	Синтезируемая по методу Штреккера аминокислота
Н −	глицин
СН3 −	α-аланин
	валин
	лейцин
	изолейцин
	фенилаланин

Недостатками метода является, то, что большинство исходных альдегидов не выпускаются промышленностью, что они плохо хранятся, так как легко окисляются кислородом воздуха и вступают в альдольные конденсации, а также необходимость работы с очень токсичной синильной кислотой. Последний недостаток отчасти устраняется в модификации Зелинского и Стадникова, где на альдегид или кетон действуют смесью цианида калия и хлорида аммония при 0 – 20^оС. Получается аминонитрил, который подвергают кислотному гидролизу.

3) В другом общем способе получения α-аминокислот в качестве исходных веществ берут доступные карбоновые кислоты с тем же числом атомов углерода, что и в целевой аминокислоте. Карбоновые кислоты бромируют на свету или в присутствии красного фосфора (или PBr₃). Согласно данным Хелля, а также Фольгарда и Зелинского бром селективно идёт α-положение к карбоксильной группе (реакция с хлором заметно менее селективна):

Далее проводят реакции аналогичные таковым при получении ω-аминокарбоновых кислот (см. стр. 4):

Очевидно, что при той же природе радикалов этим способом получатся те же аминокислоты, которые получались по Штреккеру (см. табл. на стр. 5). Недостатком метода является то, что селективность хлорирования в α-положение к карбоксильной группе в литературе явно завышена и получается заметное количество изомерных β- и γ-аминокислот. Приходится применять значительно более дорогой бром.

4) В третьем общем способе получения α-аминокислот в качестве исходного органического вещества берут «малоновый эфир» - диэтиловый эфир малоновой кислоты, который можно получить из простых и неорганических веществ путём проведения, например, такой цепи реакций:

- гидролиз карбида магния Mg₂C₃:

- гидрирование пропина до пропена на селективном катализаторе Линдлара:

- высокотемпературное хлорирование пропена в аллильное положение:

- присоединение HBr по Карашу в присутствии H₂O₂:

- нуклеофильное замещение галогенов в 1-хлор-3-бромпропане на гидроксо-группы:

- окисление 1,3-пропандиола перманганатом калия в кислой среде до малоновой кислоты:

- этерификация малоновой кислоты этиловым спиртом:

Диэтиловый эфир малоновой кислоты - «малоновый эфир» - промышленный продукт и для синтеза аминокислоты обычно берётся в готовом виде.

Атомы водорода в средней метиленовой группе малонового эфира подвижны за счёт индукционного влияния двух электроноакцеторных сложноэфирных групп. Это позволяет заменить один из этих атомов водорода на нитрозогруппу действием нитрита натрия в соляной кислоте:

Нитрозогруппу восстанавливают водородом на никеле Ренея в спирте при комнатной температуре:

В аминомалоновом эфире оставшийся в положении 2 атом водорода теряет свою подвижность за счёт электронодонорного влияния аминогруппы. Чтобы подвижность восстановить аминогруппу ацилируют ацетилхлоридом или уксусным ангидридом:

Теперь атом водорода в положении 2 можно заменить на натрий, нагревая 2-ацетилмалоновый эфир в смеси ксилолов:

Полученное натровое производное легко при комнатной температуре реагирует с галоидными алкилами:

Чтобы перейти к аминокислоте сначала необходимо убрать обведённые остатки этилового спирта и уксусной кислоты. Это достигается путём полуторачасового кислотного гидролиза:

Получившуюся 2-аминодикарбоновую кислоту декарбоксилируют при нагревании:

В зависимости от природы галогеналкана R’- Cl можно получить различные α-аминокислоты. Представление об этом даёт приведённая ниже таблица:

Радикал R в галогеналкане	Синтезируемая через производные малонового эфира α-аминокислота
СН3 −	α-аланин
	валин
	лейцин
	изолейцин
	фенилаланин

Метод с применением малонового эфира обладает рядом преимуществ: доступное сырьё – малоновый эфир и галоидные алкилы, которые к тому же хорошо хранятся в отличие от альдегидов в методе Штреккера. В методе не используются такие высокотоксичные вещества как синильная кислота, нет стадий, приводящих к получению изомеров, и долго идущих стадий. Модификации этого метода используются в синтезах некоторых трифункциональных аминокислот, например, таких как лизин, пролин, серин, оксипролин, глутаминовая кислота, цистин, триптофан.

Лизин синтезируется исходя из дивинила, фталимида калия и малонового эфира. Синтез включает в себя 11 стадий, многие из которых повторяются в синтезах других из перечисленных выше α-аминокислот:

- присоединение брома к дивинилу:

- гидрирование 1,4-дибромбутена-2:

- взаимодействие фталимида калия с 1,4-дибромбутаном:

- взаимодействие полученного производного с 2-натриймалоновым эфиром:

- селективное бромирование производного малонового эфира по подвижному атому водорода:

- гидролитическое удаление остатков этилового спирта:

- декарбоксилирование продукта реакции (6):

- взаимодействие продукта реакции (7) с аммиаком (образование аммонийной соли, нуклеофильное замещение брома на аминогруппу и связывание выделяющегося бромоводорода в бромид аммония):

- удаление аммиака действием горячей щёлочи:

- замещение натрия на водород действием расчётного количества сильной кислоты:

- получение лизина и гидразида фталевой кислоты действием гидразина:

Синтез пролина можно осуществить, исходя из карбида магния Mg₂C₃, фталимида калия, натрового производного малонового эфира и гидразина. Он включает в себя следующие стадии:

- гидролиз карбида магния:

- гидрирование получившегося пропина на катализаторе Линдлара:

- высокотемпературное хлорирование пропена в аллильное положение:

- присоединение бромоводорода по Карашу:

Далее аналогично стадиям (3) – (7) в синтезе лизина проводят цепь превращений, приводящую к

2-бром-5-фтальимидопентановой кислоте:

На продукт реакции декарбоксилирования действуют гидразином:

5-Амино-2-бромпентановую кислоту циклизуют действием сухой щёлочи при нагревании и получают пролин:

Используя 2-ацетиламиномалоновый эфир, получение которого представлено на стр.7, можно синтезировать серин в три стадии:

- оксиметилирование действием формальдегида:

- гидролитическое отщепление двух молей этилового спирта и одного моля уксусной кислоты:

- декарбоксилирование производного малонового эфира:

Используя натровое производное 2-ацетиламиномалонового эфира, получение которого также представлено на стр.7, и 3-бромпропен (его синтез см. в теме «алкены»), можно синтезировать оксипролин в пять стадий:

- окисление 3-бромпропена кислородом на серебряном катализаторе:

- взаимодействие полученного эпоксисоединения с натровым производным 2-ацетиламино-малонового эфира:

- гидролиз двух сложноэфирных и одной амидной групп:

- декарбоксилирование при нагревании твёрдого продукта реакции:

- замыкание цикла под действием щёлочи:

Используя 2-ацетиламиномалоновый эфир, получение которого также представлено на стр.7, и глицерин (его синтез см. в теме «спирты»), пропен или уксусный и муравьиный альдегиды, можно синтезировать глутаминовую кислоту в пять стадий. Сначала одним из трёх способов получают акролеин (пропеналь):

- дегидратацией глицерина:

- или окислением пропена кислородом в присутствии оксида меди(II):

- или конденсацией этаналя с метаналем:

- по двойной углерод-углеродной связи акролеина присоединяют 2-ацетиламиномалоновый эфир:

- окисляют альдегидную группу до карбоксильной кислородом воздуха:

- путём гидролиза в присутствии минеральной сильной кислоты отщепляют два моля этилового спирта и один моль уксусной кислоты:

- при нагревании твёрдой аминотрикарбоновой кислоты удаляют карбоксильную группу в положении 2:

Можно в качестве одного из исходных продуктов использовать акрилонитрил (его синтез показан в теме «алкены»):

На второй стадии в этом случае проводят гидролиз, в том числе и по нитрильной группе, и получают ту же аминотрикарбоновую кислоту:

Последнюю декарбоксилируют как показано на стр. 13 до глутаминовой кислоты.

Через производные малонового эфира можно так же получить и цистеин. Он синтезируется исходя из бензилхлорида, метаналя, фталимида калия и натрового производного малонового эфира в десять стадий:

- нуклеофильное замещение хлор в бензилхлориде на меркаптогруппу:

- хлорметилирование бензилмеркаптана действием смеси формальдегида и хлороводорода:

- селективное бромирование малонового эфира в положение 2:

- взаимодействие фталимида калия и 2-броммалонового эфира:

- замена подвижного атома водорода на натрий:

- взаимодействие полученного продукта с S-хлорметилбензилмеркаптаном:

- гидролитическое отщепление двух молей этилового спирта и фталевой кислоты:

- декарбоксилирование при нагревании твёрдого продукта реакции:

- восстановление натрием в жидком аммиаке до толуола и динатровой соли цистеина:

- получение цистеина действием расчётного количества кислоты:

Цистеин легко окисляется до цистина, например, действием ионов трёхвалентного железа:

Триптофан может быть получен из натрового производного 2-ацетиламиномалонового эфира (синтез которого представлен на стр.7) и природного алкалоида – грамина, содержащегося в камышах и ростках ячменя. Грамин (3-N,N-диметиламинометилиндол) также легко получается по реакции Манниха из индола, формальдегида и диметиламина:

Для синтеза триптофана из грамина проводят следующие реакции:

- действием йодистого метила получают четвертичную аммониевую соль:

- на эту соль действуют натровым производным 2-ацетиламиномалонового эфира:

- проводят кислотный гидролиз:

- декарбоксилирование с образованием триптофана:

Ряд аминокислот может быть получен без применения малонового эфира или его производных. Так, например, возможен синтез серина через акриловую кислоту в шесть стадий:

- получение акриловой кислоты из ацетилена, угарного газа и воды:

- этерификация этой кислоты этиловым спиртом:

- присоединение брома по углерод-углеродной двойной связи:

- нуклеофильное замещение более подвижного атома брома в положении 2 на аминогруппу:

- нуклеофильное замещение оставшегося в положении 3 атома брома на гидроксигруппу и гидролиз сложноэфирной группы действием щёлочи:

- получение серина действием эквимолекулярного количества сильной кислоты:

Метионин можно получить в четыре стадии из акролеина, способы получения которого приведены на стр.13:

- присоединение метилмеркаптана по углерод-углеродной двойной связи акролеина. Присоединение идёт преимущественно против правила Марковникова, так как из-за сопряжения с электроноакцеторной альдегидной группой на атоме углерода в положении 3 сосредоточен положительный заряд:

- присоединение синильной кислоты по карбонильной связи 3-метилмеркаптопропаналя:

- нуклеофильное замещение гидроксильной группы на аминогруппу, облегченное индуктивным влиянием электроноакцеторной нитрильной группы:

- кислотный гидролиз полученного нитрила:

Аспарагиновая кислота может быть получена через малеиновый ангидрид из бензола или бутена-2. Для этого любое из этих исходных веществ каталитически окисляют кислородом воздуха:

Полученный ангидрид гидролизуют до малеиновой кислоты:

Малеиновая кислота – цис- 1,2 - этендикарбоновая при нагревании медленно переходит в более устойчивый транс -изомер – фумаровую кислоту:

Присоединением аммиака получают L-аспарагиновую кислоту:

Треонин может быть получен через кротоновую кислоту из масляной кислоты в шесть стадий:

- хлорирование на свету масляной кислоты в α-положение:

- дегидрогалогенирование до кротоновой кислоты действием щёлочи в абсолютном спирте:

- присоединение по двойной связи бромноватистой кислоты:

- нуклеофильное замещение брома на аминогруппу, невольно сопровождающееся образованием аммонийных солей:

- удаление аммиака действием щёлочи при нагревании:

- получение треонина действием расчётного количества сильной кислоты:

Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 1520 | Нарушение авторских прав