Наиболее типичный представитель этой группы - адреналин (эпинефрин). По химической структуре он относится к группе фенилалкиламинов (см. структуру). Адреналин является биогенным катехоламином5. Содержится в хромаффинных клетках, в основном в мозговом веществе надпочечников. В медицинской прак-
1 Действуют на варикозные утолщения адренергических волокон, способствуя высвобождению из них норадреналина, который стимулирует адренорецепторы.
2 Эфедрин, кроме того, оказывает слабое прямое стимулирующее влияние на адренорецепторы.
3 В скобках указано основное влияние на подтипы рецепторов.
4 Стимулирует также β3-адренорецепторы, однако сведения по этому подтипу адренорецепторов довольно ограничены.
5 Катехол - это О-диоксибензол.
тике применяют соли L-адреналина. Получают адреналин синтетическим путем или выделяют из надпочечников убойного скота.
Адреналин оказывает прямое стимулирующее влияние на α- и β-адренорецепторы (см. рис. 4.3)1. Все эффекты, отмеченные в табл. 4.3, наблюдаются при введении адреналина.
Особенно выражено влияние адреналина на сердечно-сосудистую систему, и в первую очередь на уровень артериального давления (рис. 4.4). Стимулируя β-ад- ренорецепторы сердца, адреналин увеличивает силу и частоту сердечных сокра- щений и в связи с этим ударный и минутный объем сердца. При этом увеличива- ется потребление миокардом кислорода. Систолическое артериальное давление повышается. Прессорная реакция обычно вызывает рефлекторную брадикардию
Рис. 4.4. Влияние катехоламинов на сердечно-сосудистую систему человека.
Вещества вводили внутривенно: норадреналин, адреналин и изадрин со скоростью 10 мкг/мин.
дофамин - 500 мкг/мин.
с механорецепторов сосудов, однако она кратковременна. В зависимости от дозы адреналина общее периферическое сопротивление может понизиться, повыситься или не измениться. Чаще при введении адреналина в средних дозах наблюдается снижение общего периферического сопротивления (проявляется снижением диастолического давления), что связано с преобладанием эффекта возбуждения β2-адренорецепторов сосудов мышц и других областей и их расширением. Тем не менее среднее артериальное давление вследствие увеличения систолического давления повышается. В высоких дозах адреналин может повышать и общее периферическое сопротивление. Прессорное действие адреналина обычно сменяется небольшой гипотензией. Последняя связана с более длительным возбуждением β2-адренорецепторов сосудов.
Адреналин расширяет зрачки (за счет сокращения радиальной мышцы радужной оболочки глаза - m. dilatator pupillae, в которой находятся α-адренорецепторы), снижает внутриглазное давление (уменьшается продукция внутриглазной жидкости).
1 На рис. 4.3 и 4.7 представлены иннервируемые β-адренорецепторы. Вместе с тем известно, что многие β-адренорецепторы лишены иннервации. Так, в резистивных сосудах α1-адренорецепторы находятся в непосредственном контакте с варикозными утолщениями адренергических волокон, а β-адренорецепторы расположены в удалении от них.
Примечание. Адреналин, норадреналин и изадрин относятся к катехоламинам. Адреналин, норадреналин и эфедрин получены синтетическим путем.
Выраженное влияние оказывает адреналин на гладкие мышцы внутренних органов. Стимулируя β-адренорецепторы бронхов, он расслабляет гладкие мышцы последних и устраняет бронхоспазм. Тонус и моторика желудочно-кишечного тракта под влиянием адреналина снижаются (за счет возбуждения α- и β-адренорецепторов), сфинктеры тонизируются (стимулируются α-адренорецепторы). Сфинктер мочевого пузыря также сокращается, m. detrusor urinae расслабляется.
При введении адреналина сокращается капсула селезенки.
Он оказывает благоприятное влияние на нервно-мышечную передачу, особенно на фоне утомления мышц. Это связывают с повышением выделения из пресинаптических окончаний ацетилхолина, а также с прямым действием адреналина на мышцу.
Для адреналина характерно влияние на обмен веществ. Он стимулирует гликогенолиз (возникает гипергликемия, в крови увеличиваются содержание молочной кислоты и ионов калия) и липолиз (увеличение в плазме крови содержания свободных жирных кислот за счет выхода из жировых депо).
Гликогенолитическое действие адреналина связано, по-видимому, со стимулирующим влиянием на β2-адренорецепторы клеток мышц, печени и активацией мембранного фермента аденилатциклазы (рис. 4.5). Это приводит к накоплению циклического 3',5'-АМФ, который активирует последовательно протеинкиназу, фосфорилазу и катализирует переход гликогена в глюкозо-1-фосфат (см. ниже). Повышение липолиза, очевидно, связано со стимуляцией β3-адренорецепторов и последующим активирующим влиянием накапливающегося цАМФ на триглицеридлипазу. При этом из триглицеридов образуются глицерин и жирные кислоты. В целом адреналин стимулирует метаболизм, повышая потребление кислорода.
При воздействии адреналина на ЦНС преобладают эффекты возбуждения. Выражено это в небольшой степени. Так, при применении адреналина могут
Рис. 4.5. Влияние средств, стимулирующих β-адренорецепторы, на энергетический обмен. β-АР - β-адренорецепторы; плюс - стимулирующее действие.
возникнуть беспокойство, тремор, стимуляция пусковой зоны центра рвоты и др. На ЭЭГ наблюдается реакция пробуждения (наступает десинхронизация ЭЭГ).
При введении внутрь адреналин разрушается (в желудочно-кишечном тракте и печени). В связи с этим его применяют парентерально (подкожно, внутримышечно, а иногда внутривенно) и местно. Действует адреналин кратковременно (при внутривенном введении - около 5 мин, при подкожном - до 30 мин), так как происходят его быстрый нейрональный захват, а также ферментативное расщепление при участии КОМТ и отчасти МАО. Продуктами превращения адреналина (и норадреналина) являются 3-метокси-4-оксиминдальная кислота (ванилилминдальная), 3-метокси-4-оксифенилгликоль, а также норметанефрин и метанефрин (в виде сульфатов или глюкуронидов). Метаболиты и небольшое количество неизмененного адреналина выводятся почками.
Применяют адреналин при анафилактическом шоке и некоторых других аллергических реакциях немедленного типа. Он эффективен также как бронхолитик для купирования приступов бронхиальной астмы. Применяют его и при гипогликемической коме, вызванной противодиабетическими средствами (инсулином и др.). Иногда его назначают в качестве прессорного вещества (для этих целей чаще используют норадреналин и мезатон). Адреналин добавляют в растворы анестетиков (см. главу 1; 1.1). Сужение сосудов в области введения адреналина усиливает местную анестезию и уменьшает резорбтивное и возможное токсическое действие анестетиков. Адреналин может быть использован для устранения атриовентрикулярного блока, а также в случае остановки сердца (вводят интракардиально). Он находит применение в офтальмологии для расширения зрачка и при открытоугольной форме глаукомы.
Адреналин может приводить к нарушениям сердечного ритма. Наиболее выражены аритмии (в частности, желудочковые экстрасистолы) при введении адреналина с веществами, сенсибилизирующими к нему миокард (например, на фоне действия средства для наркоза фторотана).
Представителем группы веществ, возбуждающих α- и β-адренорецепторы, является также L-норадреналин. Содержится он в адренергических нейронах, являясь медиатором, а также выделяется мозговым слоем надпочечников (до 15%). Основные этапы биосинтеза норадреналина представлены на схеме 4.1.
Норадреналин (левартеренол, норэпинефрин) оказывает прямое стимулирующее влияние на α-адренорецепторы, а также на β1-адренорецепторы (незначительное - на β2-адренорецепторы).
Основным эффектом норадреналина является выраженное, но непродолжительное (в течение нескольких минут) повышение артериального давления, связанное с его влиянием на α-адренорецепторы сосудов и повышением периферического сопротивления последних. В отличие от адреналина последующего снижения артериального давления обычно не наблюдается, так как норадреналин очень мало влияет на β2-адренорецепторы сосудов. Вены под влиянием норадреналина суживаются.
Ритм сердечных сокращений на фоне действия норадреналина урежается. Синусовая брадикардия возникает в результате рефлекторных влияний с механорецепторов сосудов в ответ на быстро наступающую гипертензию. Эфферентными путями являются блуждающие нервы. В связи с этим брадикардию на норадреналин можно предупредить путем введения атропина. Рефлекторные механизмы в значительной степени нивелируют стимулирующее влияние норадреналина на β1-адренорецепторы сердца. В итоге сердечный выброс (минутный объем) практически не изменяется или даже снижается, а ударный объем возрастает.
На гладкие мышцы внутренних органов, обмен веществ и ЦНС норадреналин оказывает однонаправленное с адреналином влияние, но по выраженности этих эффектов существенно уступает ему.
При введении внутрь норадреналин разрушается (в желудочно-кишечном тракте и печени). При подкожном введении вызывает спазм сосудов на месте инъекции и поэтому плохо всасывается и может вызвать некроз ткани. Основным является внутривенный путь его введения. После однократной инъекции норадреналин действует кратковременно, поэтому его вводят в вену капельно. Скорость внутривенной инфузии определяется повышением артериального давления до требуемого уровня. В организме норадреналин быстро инактивируется за счет уже отмеченных механизмов (нейрональный захват, энзиматические превращения). Метаболиты и незначительная часть неизмененного норадреналина выводятся почками.
Применяют норадреналин при многих состояниях, сопровождающихся острым снижением артериального давления (травмы, хирургические вмешательства).
При кардиогенном и геморрагическом шоке с выраженной гипотензией норадреналин применять не рекомендуют, так как вызываемый им спазм артериол еще больше ухудшает кровоснабжение тканей. В этих случаях положительный эффект могут дать α-адреноблокаторы и, возможно, β-адреномиметики; для повышения артериального давления используют кровезаменители.
Побочные эффекты при применении норадреналина наблюдаются редко. Возможны нарушения дыхания, головная боль, аритмии сердца при сочетании с веществами, повышающими возбудимость миокарда. Следует учитывать возможность некроза ткани на месте введения норадреналина. Это связано с попаданием последнего в окружающие ткани и спазмом артериол. Введение норадреналина в вену через катетер, использование грелок, смена мест введения и другие мероприятия уменьшают возможность такого осложнения.
4.1.2. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО α -АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (α -АДРЕНОМИМЕТИКИ)
Преимущественным влиянием на α1-адренорецепторы обладает мезатон (фенилэфрина гидрохлорид). Он также относится к фенилалкиламинам (см. структуру). Наряду с прямым действием у мезатона отмечено и некоторое опосредованное действие на адренорецепторы (в незначительной степени способствует высвобождению из пресинаптических окончаний норадреналина).
Как и норадреналин, мезатон в основном влияет на сердечно-сосудистую систему. Повышает артериальное давление (при внутривенном введении в течение примерно 20 мин, при подкожном - 40-50 мин), вызывает рефлекторную брадикардию. Непосредственно на сердце практически не действует. Оказывает незначительное стимулирующее влияние на ЦНС. В отличие от норадреналина мезатон более стоек. Эффективен при приеме внутрь.
Показания к применению сходны с таковыми для норадреналина. Мезатон используется в качестве прессорного средства. Кроме того, его назначают местно при рините. Возможно сочетание с анестетиками. Мезатон показан также при лечении открытоугольной формы глаукомы.
По химическому строению α2-адреномиметик нафтизин (нафазолина нитрат, санорин) существенно отличается от норадреналина и мезатона. Это производное имидазолина (см. структуру). Нафтизин по сравнению с норадреналином
и мезатоном вызывает более длительный сосудосуживающий эффект. На ЦНС оказывает угнетающее влияние1. Применяют его местно при рините.
Аналогичным нафтизину препаратом является галазолин (ксилометазолин). Он также относится к производным имидазолина. Применяют его местно при остром рините. Оказывает некоторое раздражающее действие.
4.1.3. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО β -АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (β -АДРЕНОМИМЕТИКИ)
Одним из β-адреномиметиков является производное фенилалкиламинов - изадрин (изопреналина гидрохлорид, изупрел; см. структуру). Оказывает прямое стимулирующее влияние на β-адренорецепторы (см. рис. 4.2). Изадрин возбуждает β1-, β2- и β3-адренорецепторы. Основные его эффекты связаны с влиянием на сердце и гладкие мышцы. Стимулируя β1-адренорецепторы сердца, изадрин увеличивает силу и частоту сердечный сокращений. Систолическое давление при этом повышается. Вместе с тем препарат возбуждает и β2-адренорецепторы сосудов (особенно сосудов скелетных мышц). В результате диастолическое давление снижается. Среднее артериальное давление также понижается.
Он эффективно снижает тонус бронхов (при ингаляции вызывает быстрый бронхолитический эффект, сохраняющийся до 1 ч), уменьшает тонус мышц желудочно-кишечного тракта, а также расслабляет другие гладкие мышцы, имеющие β2-адренорецепторы.
ЦНС изадрин стимулирует. На обмен веществ действует аналогично адреналину, но гипергликемия при этом выражена меньше.
Применяют изадрин при бронхоспазмах (вводят главным образом ингаляционно в виде аэрозолей), а также при атриовентрикулярном блоке (сублингвально).
Нежелательные эффекты: тахикардия, иногда сердечные аритмии, тремор, головная боль.
С учетом ряда побочных эффектов (особенно тахиаритмии), возникающих при использовании изадрина при бронхиальной астме и связанных с β1-адреномиметическим действием, были синтезированы препараты с преимущественным влиянием на β2-адренорецепторы. К ним относятся сальбутамол, тербуталин (бриканил), фенотерол (беротек Н, партусистен) и др. Они отличаются от изадрина менее выраженным влиянием на β1-адренорецепторы сердца. Кроме того, они эффективны при приеме внутрь и по сравнению с изадрином действуют более продолжительное время (особенно тербуталин). Применяют указанные препараты в качестве бронхолитических средств (ингаляционно, внутрь, парентерально), а также для снижения сократительной активности миометрия.
1 Один из α2-адреномиметиков группы имидазолиновых производных - тизанидин (сирдалуд) обладает свойствами центрального миорелаксанта. Способность снижать мышечный тонус объясняется его стимулирующим влиянием на пресинаптические α2-адренорецепторы в спинном мозге, что снижает высвобождение из нервных окончаний возбуждающих аминокислот. Это приводит к торможению спинальных нейронов и угнетению полисинаптических рефлексов. Тизанидин вызывает также умеренный анальгетический эффект. По гипотензивной активности в 10-50 раз уступает клофелину (к которому он близок по химической структуре и фармакологическому спектру). Применяется при спастических состояниях различного генеза.
Имеются вещества, избирательно стимулирующие β1-адренорецепторы. К ним относится добутамин. Основной эффект - выраженное положительное инотропное действие. Применяют в качестве кардиотонического средства (см. главу 14.1.2).