АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МАНИЙ

При лечении маний¹ могут быть использованы антипсихотические средства и соли лития. Антипсихотические средства эффективны не только при маниях, но и вообще при ажитированных² состояниях различного происхождения. Их действие проявляется в общем угнетении, апатичности и сонливости. Соли лития действуют более специфично. Они оказывают фармакотерапевтическое действие при маниях, нормализуя в той или иной степени психическое состояние, но не вызывают общей заторможенности. Может наблюдаться лишь маловыраженный седативный эффект.

СОЛИ ЛИТИЯ

Соли лития в основном используют для лечения и профилактики маний (схема 11.1).

¹ Мания - болезненно повышенное возбужденное состояние; одна из фаз маниакально-депрессивного психоза (от греч. mania - безумие).

² Ажитация (от франц. agitation) - сильное волнение, возбужденное состояние.

Схема 11.1. Основная направленность действия психотропных средств.

Механизм действия лития неясен. Одна из возможностей связана с его влиянием на токи Na+. Являясь одновалентным катионом, Li+ через быстрые натриевые каналы проходит внутрь клетки, где частично замещает Na+. Однако кинетика ионов лития отличается от таковой ионов натрия. Li⁺ более медленно выходит из клеток и нарушает скорость обмена вне- и внутриклеточных ионов натрия, а также распределение К+, что может сказываться на процессе деполяризации. Не исключено и влияние ионов лития на обмен моноаминов. Так, имеются данные, что литий уменьшает высвобождение норадреналина и дофамина.

Кроме того, показано, что литий влияет на вторичные передатчики. Установлено, что он блокирует фосфоинозитольный путь и уменьшает образование инозитолтрифосфата и диацилглицерола. Последние, как известно, являются вторичными передатчиками для системы α-адренорецепторов и м-холинорецепторов. Имеются также данные о том, что литий может уменьшать содержание и другого вторичного передатчика - цАМФ (очевидно, за счет ингибирования аденилатциклазы).

При энтеральном введении соли лития хорошо всасываются из тонкой кишки. Распределяются в организме довольно равномерно. Проникают через гематоэнцефалический барьер, хотя и медленно. В спинномозговой жидкости лития содержится в 2 раза меньше, чем в плазме крови. Выделяется литий почками путем фильтрации, 4/5 его реабсорбируется.

Содержание лития в плазме уменьшается на 50% примерно через 24 ч. Скорость его элиминации можно незначительно увеличить повышением в диете содержания натрия хлорида. При уменьшении введения натрия хлорида или избыточном его выведении литий задерживается в организме, и это может привести к интоксикации (например, при применении мочегонных средств, способствующих выведению ионов натрия, а также при бессолевой диете). Следует учитывать, что в определенных количествах ионы лития в период лактации выделяются молочными железами, что может вызвать интоксикацию ребенка.

В медицинской практике применяют различные соли лития (карбонат, хлорид, йодид, ацетат, цитрат). Наиболее распространенным препаратом является лития карбонат (Li₂CO₃). Вводят его только энтерально.

Как уже отмечалось, одно из важнейших показаний к применению солей лития - лечение маний. От антипсихотических средств соли лития отличаются более медленным развитием эффекта (2-3 нед), более избирательным действием в отношении маний, отсутствием выраженного седативного эффекта (не вызывают у больных вялости, апатичности).

Большое значение имеет эффективность солей лития для профилактики маний, а также депрессий (при маниакально-депрессивном психозе).

Следует учитывать малую терапевтическую широту солей лития (терапевтический индекс соответствует 2-3). Поэтому при применении солей лития необходим регулярный контроль их содержания в крови (оно не должно превышать 1,6 мэкв/л).

Применение солей лития может сопровождаться различными побочными эффектами: диспепсическими расстройствами, мышечной слабостью, тремором, полиурией, жаждой. Иногда развивается нетоксический зоб. Соли лития противопоказаны при нарушении выделительной функции почек, при дисфункции щитовидной железы. Следует с осторожностью применять соли лития при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, холецистите.

Острое отравление солями лития проявляется рвотой, диареей, атаксией, дизартрией, судорогами. В тяжелых случаях развивается кома с возможным смертельным исходом. Лечение острых отравлений направлено на ускорение выведения лития из организма. С этой целью назначают осмотические диуретики, натрия гидрокарбонат, а при необходимости прибегают к гемодиализу.

Для профилактики развития маниакально-депрессивных состояний применяют также противоэпилептические препараты карбамазепин, натрия вальпроат, габапентин.

Препарат

11.4. АНКСИОЛИТИКИ¹ (ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ)²

Основным для этих веществ является анксиолитический (транквилизирующий) эффект. Проявляется он в уменьшении внутреннего напряжения, устранении беспокойства, тревоги, страха. Кроме того, большинство анксиолитиков оказывают седативное действие. Применяют анксиолитики главным образом при невротических и неврозоподобных (реактивных) состояниях. На вегетативную иннервацию большинство препаратов (за исключением амизила) не влияют; анксиолитики не вызывают экстрапирамидных нарушений.

¹ От лат. anxius - тревожный, полный боязни, охваченный страхом, греч. lysis - растворение. Анксиолитики иногда называют также атарактиками (от греч. ataraxia - невозмутимость, спокойствие духа), малыми транквилизаторами, а также психоседативными, психостабилизирующими, антиневротическими средствами.

² От лат. tranquillium - спокойствие, покой.

Анксиолитики представлены следующими группами препаратов:

1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам и др.).

2. Агонисты серотониновых рецепторов (буспирон).

3. Вещества разного типа действия (амизил и др.).

Наиболее широко применяется первая группа веществ. По химическому строению эти препараты являются производными бензодиазепина.

Классифицируют бензодиазепиновые анксиолитики по продолжительности действия. При этом учитывается общая продолжительность эффекта как основного препарата, так и его активных метаболитов, образующихся в организме.

Выделяют следующие группы:

1. Длительного действия (t_1/2 = 24-48 ч)

Феназепам Диазепам (сибазон, седуксен, валиум) Хлордиазепоксид (хлозепид, элениум)

2. Средней продолжительности действия (t_1/2 = 6-24 ч) Нозепам (оксазепам, тазепам)

Лоразепам Альпразолам

3. Короткого действия (t_1/2 < 6 ч) Мидазолам (дормикум)

Для бензодиазепиновых препаратов характерны следующие эффекты:

• анксиолитический,

• седативный,

• снотворный,

• мышечно-расслабляющий,

• противосудорожный,

• амнестический.

Приведенные бензодиазепины обладают выраженными анксиолитическим и седативным свойствами. Уменьшая эмоциональное напряжение, они также способствуют наступлению сна. Психотропное действие этих препаратов в основном связывают с их влиянием на лимбическую систему. Так, показано, что бензодиазепины в большей степени снижают спонтанную активность нейронов гиппокампа, чем гипоталамуса и ретикулярной формации ствола головного мозга. Они подавляют импульсное последействие в лимбической системе, а также в гипоталамусе. По-видимому, некоторое значение имеет и угнетающее влияние на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга, так как бензодиазепины подавляют реакцию активации ЭЭГ, возникающую в ответ на раздражение ретикулярной формации.

Механизм действия бензодиазепинов связан с тем, что они являются агонистами бензодиазепиновых рецепторов, которые тесно связаны с ГАМК_А-рецепторами. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов наблюдается аллостерическая активация ГАМК_А-рецепторов. Поэтому взаимодействие бензодиазепинов с одноименными рецепторами проявляется в виде ГАМК-миметического эффекта (рис. 11.3). При этом повышается частота открывания каналов для ионов Cl^-, что увеличивает входящий ток Cl^-. Возникают гиперполяризация мембраны и угнетение нейрональной активности.

Одним из наиболее эффективных анксиолитиков является феназепам. По анксиолитическому и снотворному действию он превосходит диазепам.

Выделяют бензодиазепины с выраженным анксиолитическим действием и отсутствующим или минимальным седативно-гипнотическим эффектом. Такие

Рис. 11.3. Локализация действия модуляторов ГАМК_А-рецепторов и их антагониста флума-

зенила.

БД - бензодиазепиновое соединение с ГАМК-миметической активностью. Плюс - стимули- рующее (активирующее) действие, минус - угнетающее.

препараты иногда обозначают как «дневные анксиолитики (транквилизаторы)». К их числу может быть отнесен мезапам (рудотель).

Бензодиазепины вызывают миорелаксацию, причиной которой являются угнетение спинальных полисинаптических рефлексов и нарушение их супраспинальной регуляции (такие вещества относят к числу центральных миорелаксантов). Бензодиазепины обладают противосудорожной активностью. В больших дозах могут вызывать амнезию. Потенцируют угнетающее влияние на ЦНС ве- ществ с наркотическим типом действия. На вегетативную иннервацию они не влияют (м-холиноблокирующие, ганглиоблокирующие и адреноблокирующие свойства у них отсутствуют). Артериальное давление в обычных терапевтических дозах не изменяют.

Являясь липофильными соединениями, бензодиазепины легко проникают через гематоэнцефалический и другие биологические барьеры. Хорошо всасываются из пищеварительного тракта, в основном из двенадцатиперстной кишки. Быстрее всего абсорбируется диазепам, более медленно - нозепам, лоразепам; промежуточное положение занимают альпразолам, мидазолам.

В организме бензодиазепины подвергаются биотрансформации. Некоторые метаболиты обладают выраженным и продолжительным анксиолитическим эффектом (схема 11.2). В качестве примера может быть назван метаболит хлордиазепоксида и диазепама - N-дезметилдиазепам (нордиазепам), снижение содержания которого в плазме на 50% (t_1/2) происходит в диапазоне 40-200 ч (табл. 11.3).

Большая часть бензодиазепинов и их метаболитов связывается с белками плазмы (70-90%). Кроме того, за счет липофильности значительные количества препаратов депонируются в жировой ткани.

Схема 11.2. Основные пути метаболизма бензодиазепинов.

Таблица 11.3. Фармакокинетика некоторых бензодиазепиновых анксиолитиков

* Флуразепам поступает в системную циркуляцию в виде активных метаболитов.

Метаболиты, конъюгаты (глюкурониды) и небольшие количества препаратов в неизмененном виде выводятся в основном почками, частично - кишечником.

Переносятся бензодиазепины хорошо. Тем не менее при их применении могут наблюдаться побочные эффекты: сонливость, замедленные двигательные реакции, нарушение памяти, слабость, диплопия, головная боль, тошнота, нарушение менструального цикла, снижение половой потенции, кожные высыпания. При

длительном приеме бензодиазепинов (порядка 6 мес) развивается привыкание, возможно возникновение лекарственной зависимости (психической и физической). Синдром отмены протекает менее тягостно, чем в случае развития физической зависимости к барбитуратам.

Специфическим антагонистом бензодиазепинов является флумазенил. Он блокирует бензодиазепиновые рецепторы и устраняет полностью или уменьшает выраженность большинства центральных эффектов бензодиазепиновых анксиолитиков.

Обычно флумазенил используют для устранения остаточных эффектов бензодиазепинов (например, при их применении в хирургической практике или при диагностических процедурах), а также при их передозировке или остром отравлении. Есть данные о положительном действии флумазенила при печеночной энцефалопатии, однако это требует более тщательного изучения.

Вводят препарат обычно внутривенно, так как при приеме внутрь бóльшая его часть метаболизируется при первом прохождении через печеночный барьер. Действует флумазенил кратковременно - 30-60 мин, поэтому при необходимости его вводят повторно.

К агонистам (частичным) серотониновых рецепторов относится буспирон. По химическому строению он является азаспиродекандионом. Обладает высоким аффинитетом к серотониновым рецепторам головного мозга подтипа 5-НТ.

По имеющимся данным, последние относятся к соматодендритным ауторецепторам. Их стимуляция сопровождается аутоингибирующим эффектом, что приводит к снижению активности нейронов ядра шва, уменьшению синтеза и высвобождения серотонина. Кроме того, буспирон связывается с дофаминовыми рецепторами. С бензодиазепиновыми рецепторами не взаимодействует, ГАМКмиметический эффект отсутствует. Обладает достаточно выраженной анксиолитической активностью. Эффект при его применении развивается медленно (в течение 1-2 нед). У препарата отсутствует седативное, снотворное, противосудорожное и мышечно-расслабляющее действие. По имеющимся данным, у буспирона мало выражена способность вызывать привыкание и лекарственную зависимость.

Всасывается из желудочно-кишечного тракта хорошо, но большая часть инактивируется в печени (биодоступность соответствует примерно 4%). В значительной степени (95%) буспирон связывается с белками плазмы. Снижение содержания буспирона в плазме крови на 50% происходит в течение 4-8 ч. Интенсивно метаболизируется в печени (более 90%); выделяются метаболиты почками.

Переносится препарат хорошо. Из побочных эффектов иногда отмечаются нервозность, головокружение, головная боль, парестезии, тошнота, диарея.

К группе анксиолитиков разного типа действия относятся препараты, различающиеся как по химическому строению, так и по механизму действия.

Существенно отличается от рассмотренных групп производное дифенилметана амизил (бенактизин). Он относится к группе центральных холиноблокаторов. Его седативное действие, очевидно, в определенной степени связано с угнетением м-холинорецепторов ретикулярной формации головного мозга. Об этом свидетельствует способность амизила устранять реакцию активации ЭЭГ, вызванную холиномиметиками. По данным ЭЭГ, амизил оказывает синхронизирующее влияние: возникают высоковольтные медленные коле- бания.

Амизил усиливает действие веществ наркотического типа и опиоидных анальгетиков. Обладает противосудорожной активностью. Подавляет кашлевой рефлекс.

Для амизила характерно также периферическое м-холиноблокирующее действие (менее выражено, чем влияние на центральные м-холинорецепторы). Вследствие этого он уменьшает спазмы гладких мышц, расширяет зрачки, угнетает секрецию желез. Кроме того, у амизила имеются анестезирующее и противогистаминное свойства.

Из кишечника амизил всасывается хорошо. Действует в течение нескольких часов. Выделяется с мочой.

Побочные эффекты связаны главным образом с его атропиноподобным действием (сухость в полости рта, тахикардия, расширение зрачков и др.). Препарат противопоказан при глаукоме.

К анксиолитикам относятся также триоксазин, оксилидин (бензоклидина гидрохлорид) и ряд других препаратов.

Анксиолитические свойства обнаружены и у β-адреноблокаторов.

Препараты этой группы применяют главным образом при неврозах и неврозоподобных состояниях. Их назначают для премедикации перед проведением хирургических вмешательств. Они широко используются при бессоннице. Бензодиазепины эффективны при эпилептическом статусе (вводят внутривенно), неврологических нарушениях, сопровождающихся гипертонусом скелетных мышц. Пациентам, профессии которых требуют особого внимания и быстрых реакций (например, водителям транспорта), назначать бензодиазепины амбулаторно не следует.

Поиск новых препаратов направлен на создание более избирательно действующих анксиолитиков, влияющих на разные медиаторные системы и по возмож-

ности лишенных побочных эффектов. В этом отношении представляют интерес антагонисты холецистокинина; вещества, влияющие на разные подтипы серотониновых рецепторов и прочие звенья серотонинергической системы; вещества, взаимодействующие с рецепторами возбуждающих аминокислот и др.

Препараты

Дата добавления: 2015-12-16 | Просмотры: 836 | Нарушение авторских прав