АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

АЗОЛЫ (производные имидазола и триазола)

Препараты этой группы были введены в практику в тече­ние последних 12—15 лет. Они обладают широким спектром противогрибкового действия, высокоэффективны как при местном (дерматомикозы), так и при резорбтивном (глубо­кие микозы) применении, хорошо переносятся. Поэтому азо- лы вытеснили большинство других противогрибковых препа­ратов.

Вещества этой группы вызывают нарушение структуры и функции плазматической мембраны грибов вследствие тормо­жения синтеза эргостерола на одной из последних стадий. В результате клеточные мембраны грибов теряют способность удерживать ионы и метаболиты в клетках. Проявляют преи­мущественно фунгицидное действие. МПК для большинства чувствительных штаммов грибов ниже 5—10 мкг/мл хорошо достижима при пероральном и парентеральном введении и намного превосходится при местном применении. Резистент­ность грибов развивается медленно или не возникает, она свя­зана, видимо, с блокадой входа препарата к месту синтеза эр­гостерола и механизму комплектации мембраны в грибковых клетках. Однако резистентность носит перекрестный харак­тер: лечебный эффект отсутствует при устойчивости возбуди­телей дерматомикозов к гризеофульвину, дрожжевых гри­бов — к нистатину, возбудителей глубоких микозов — к ам- фотерицину В.

Число азолов, применяемых в практике, велико и, кроме названных в таблице — миконазола, клотримазола, кето- коназола, игпраконазола и флуконазола, в разных странах ис­пользуют и другие препараты группы — изоконазол, экона- зол, бутоконазол, бифоназол и др. (возможно их поступле­ние по импорту). С целью резорбтивного лечения азолы вы­пускают в таблетках, капсулах (практически все препараты), в растворе для внутримышечного или внутривенного введе­ния (миконазол, флуконазол). Для местного применения вы­пускаются мази (кремы) разной концентрации, водные и спиртовые растворы во флаконах, шампуни, аэрозоли, ваги­нальные свечи или таблетки. Лечение препаратами азольной группы проводят по схемам под контролем динамики болез­ни и микологических анализов. При местном применении побочные реакции практически отсутствуют, лишь изредка
наблюдается раздражение (нужно снизить концентрацию, перейти от спиртового раствора на водный) и аллергические сыпи. При системном лечении побочные эффекты разнооб­разны, отчасти зависят от используемого препарата (приве­дены в инструкциях), чаще наблюдаются тошнота, рвота, понос, головокружение; при внутривенном введении при тя­желых глубоких микозах (пневмонии, менингит, сепсис и др.) могут возникать флебиты, рвота, аритмии, острые аллерги­ческие реакции. Азолы ингибируют цитохром Р-450 как в клетках гриба (отчасти с этим связано нарушение синтеза эргостерола), так и в гепатоцитах больного. Поэтому при системном применении азолов необходимо контролировать функцию печени; к тому же они взаимодействуют с другими лекарствами, биотрансформация которых осуществляется с участием цитохрома Р-450. Препараты группы азолов про­тивопоказаны беременным и кормящим матерям.

Местное лечение азолами довольно продолжитель­ное — обычно 10—14 дней при кожных поражениях (дерма­титы и экземы грибковой и грибково-бактериальной приро­ды) и микозах половых органов, и 4—6 недель при упорном течении микоза, поражении ногтей и волосистой части голо­вы. При системном назначении (внутрь) и особенно при па­рентеральном применении фактически по жизненным пока­заниям (глубокие микозы) необходимо строго придержива­ться требований инструкций и соблюдать особую осторож­ность при назначении детям.

Важно, что имидазольные производные оказывают так­же антибактериальное действие на различные виды стафи­лококка, стрептококка и на бактероиды, что способствует излечению микозов, осложненных чувствительной микроб­ной флорой.

АНТИБИОТИКИ

Антибиотики полиеновой структуры. Препараты этой группы были предложены в 1950 г. Из них амфотерицин В об­ладает очень широким и надежным противогрибковым дейст­вием, но он довольно токсичен, другие антибиотики группы активны против дрожжевых грибов, эффективность их при микозах иной этиологии сомнительна. Антибактериальны-

8 В. М. Виноградов и др.

ми свойствами эти антибиотики не обладают. Продуцентами являются различные виды актиномицетов. Полиеновые анти­биотики — вещества сложного строения, они содержат ноли- ненасыщенное макроциклическое лактонное кольцо. Облада­ют мембраноактивными свойствами — вступают в прочную связь со стериновыми (эргостерол) компонентами клеточных мембран грибов, в результате чего в мембранах возникают устойчивые гидрофильные каналы («дыры»), через которые грибы теряют ионы и низкомолекулярные метаболиты, рас­страивается обмен веществ и осмотические свойства цито­плазмы. Полиеновые антибиотики проявляют в основном фунгицидное действие. Избирательность противогрибкового эффекта относительна: препараты (особенно амфотерицин В) способны, хотя и слабее, взаимодействовать с холестерином, клеточных мембран макроорганизма, в результате чего возра­стает мембранная проницаемость. Полиеновые антибиотики неоднородны и требуют раздельной характеристики.

Амфотерицин В. Одно из самых активных и самых токсичных противогрибковых средств с широким спектром действия. Он подавляет рост большинства возбудителей глу­боких микозов. Устойчивость развивается медленно, но яв­ляется перекрестной ко всей группе полиеновых антибиоти­ков. МПК для чувствительных грибов составляет от 0,09 до» 4 мкг/мл, а концентрация в крови после внутривенного вве­дения — 2—3 мкг/мл, через сутки — 0,3—1 мкг/мл. Следовые количества антибиотика обнаруживаются в течение 15 дней и дольше. Антибиотик практически не всасывается в ЖКТ, слабо проникает в периЮнеальную, плевральную жидкости, в ликвор и ткани мозга, в среды глаза, через плацентарный барьер, до 95% препарата связано в крови с белками., В основном подвергается биотрансформации в печени, при ее заболеваниях кумулируется. Лишь 3% выводится почка­ми в неизмененном виде. Патология печени и почек служит противопоказанием к назначению.

Амфотерицин В применяют по жизненным показаниям при глубоких микозах. Вводится капельно внутривенно си­льно разведенным 5% раствором глюкозы в течение 3—6 ч. Вливания производятся через день или 2 раза в неделю в зависимости от тяжести инфекции. Побочные эффекты мно­гочисленны: головная боль, лихорадка, анорексия, тошнота, рвота, гипотония, гипокалиемия (возможны аритмии серд­ца). Осложнения связаны с нефротоксическим действием, нарушениями функции печени. Смесь амфорицина В с ме- тилглюкамином выпускается под названием амфоглюкамин. В отличие от исходного антибиотика он всасывается из ЖКТ и назначается в таблетках по 200 тыс. ЕД 2 раза в день при глубоких микозах и кандидозах. Переносится луч­ше, чем амфотерицин В, вводимый в вену.

Микогептин. По структуре и свойствам близок к амфо- терицину В. Частично всасывается при приеме внутрь и выво­дится с мочой, в связи с чем может назначаться внутрь в форме таблеток. Активен против возбудителей глубоких микозов (кокцидий, гистоплазм, криптококков, аспергилл, кандид и др.). Пероральное лечение проводят в течение 10—14 дней при ежедневном приеме дважды в сутки. Однако опыт лече­ния глубоких микозов микогептином недостаточен. При до­ступности очагов поражения проводят местную терапию ап­пликацией мази (возможно сочетание с пероральным приемом при тяжелом течении инфекции). При системном лечении мо­гут быть нарушения функций ЖКТ и нефротоксический эф­фект (следить за функциями почек.'), аллергические реакции, требующие отмены препарата и приема антигистаминных средств.

Нистатин и лсворин. Оба антибиотика активны практи­чески только в отношении возбудителей кандидозов. Опти­мальное воздействие проявляют в кислой среде. Плохо вса­сываются в ЖКТ и почти целиком выводятся с калом в не­измененном виде. Перорально нистатин назначается в высо­ких дозах при лечении поражений ЖКТ дрожжевыми грибами и с профилактической целью при приеме антибио­тиков широкого спектра действия (бурное размножение сап­рофитных грибов в результате подавления конкурирующей с ними бактериальной флоры). При кандидозных поражениях доступных для прямого воздействия слизистых (полость рта, нижние отделы ЖКТ и мочевыводящих путей, кольпи­ты, вульвовагиниты и др.), оба антибиотика применяют в форме орошений, инсталляций, клизм, спринцеваний (нат­риевые соли), пастилок для рассасывания (леворин), свечей и вагинальных таблеток. При глубоких кандидозах малоэф­фективны и применение (ингаляция при пневмониях) прак­тически оставлено. Достоинством препаратов является хоро­шая переносимость и отсутствие побочных реакций, если нет аллергии.

В связи с созданием высокоэффективных новых проти­вогрибковых препаратов оба антибиотика утрачивают пози­ции в фармакотерапии микозов.

Натамицин (пимафуцин) — новый полиеновый антибио­тик, обладающий широким спектром действия. К нему высо­кочувствительны патогенные дрожжевые грибы рода Candida (устойчивых штаммов не выявлено), менее чувствительны дерматофиты. Натамицин применяется местно при кандидозе кожи, слизистых оболочек (2% крем); в свечах вагинальных при поражении наружных половых органов и влагалища у женщин (кандидозный вульвовагинит или молочница); при кандидозе кишечника — внутрь в таблетках по 0,1 4 раза в сутки в течение недели (из ЖКТ практически не всасывается). При дерматомикозах может быть использован в сочетании с гризеофульвином. Переносимость препарата хорошая, воз­можно ощущение жжения при местном применении, тошнота и рвота при приеме внутрь.

Гризеофульвин. Является антибиотиком, но не относится к полиенам. Продуцируется одним из видов плесневых грибов рода пенициллиума. Относится к противогрибковым препара­там узкого спектра действия. Высокоэффективен в отношении возбудителей дерматомикозов — трихофитонов, эпидермофи- тонов, микроспорумов, фавуса. Не действует на дрожжевые грибы и возбудителей глубоких микозов. Механизм действия основан на торможении синтеза нуклеиновых кислот, проте- инсинтезов в мицелии нитчатых грибов в результате связыва­ния с гуанидиновыми основаниями РНК. Резистентность к гризеофульвину практически не возникает. За несколько деся­тилетий применения до разработки азолов этот антибиотик совершил поворот в фармакотерапии дерматомикозов. Одна­ко сейчас отношение к нему стало настороженным: показано, что гризеофульвин является потенциальным канцерогеном.

Гризеофульвин хорошо всасывается в ЖКТ и достигает пиковых концентраций в крови через 4—5 ч после приема при Т₀₅ порядка 20 ч. В принципе препарат можно назна­чать раз в сутки, но более ровную концентрацию в крови дает четырехкратный прием, т. е. когда суточная доза делит­ся на 4 приема (18—22 мг/кг взрослым и 10—16 мг/кг детям разного возраста в сутки). Антибиотик хорошо проникает к месту своего действия — в глубокие слои кожи, в матрицу ногтей, в прикорневую зону волос. Однако в верхних слоях эпидермиса он обнаруживается лишь спустя 1—2 месяца от начала лечения, а в ногтевые пластинки не проникает (тре­буется удаление ногтей кератолитическими средствами или хирургически).

Лечение антибиотиком проводят в течение нескольких месяцев — от 1 до 6—8 в зависимости от тяжести, локализа­ции процесса и его податливости терапии. Гризеофуль- вин назначают также местно в виде линимента. Местно при этом возможно применение и других противомикозных пре­паратов.

Гризеофульвин обычно хорошо переносится. Иногда от­мечают головные боли, головокружения (амбулаторно про­тивопоказан водителям транспорта, высотникам), бессонни­ца, астения, дезориентация. Аллергические реакции (сыпи) редки. Иногда развивается лейкопения — необходимы пери­одические анализы крови. Противопоказан при порфирии, беременным и кормящим матерям.

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 1430 | Нарушение авторских прав