АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Противоэпилептческие средства

Эпилепсия относится к числу весьма распространенных хронических заболеваний: согласно статистике, ею страдает примерно 1% населения, и эта цифра имеет тенденцию рос­та. Диагностику, выбор средств лечения, их комбинаций, оп-

тимальных для данного больного доз и режимов приема определяет специалист-невропатолог в условиях ста­ционара. За этим следует многолетнее непрерывное амбула­торное лечение под наблюдением специалистов профильно­го диспансера, участкового врача или фельдшера с периоди­ческой (по мере необходимости) госпитализацией больного. Поэтому каждый медик должен быть осведомлен о проявле­ниях болезни (они сильно различаются) у его больного, следить за строгим соблюдением режима фармакотера­пии, возможными ее осложнениями. Он должен уметь ока­зать неотложную помощь при повторно следующих друг за другом судорожных припадках (эпилептический статус), требующих срочного и энергичного прерывания их паренте­ральным введением описанных выше противосудорожных средств.

Эпилепсия проявляется в разных формах, что отражает­ся на выборе средств лечения. В РФ сейчас принята весьма сложная Международная классификация (1989) эпилепсии и эпилептических синдромов, которая является руководством для дифференциальной диагностики болезни невропатолога­ми и психиатрами, специализирующимися в лечении этого страдания. Для описания фармакологии собственно противо- эпилептических средств (при разных проявлениях болезни дополнительно используются препараты и других фармако­логических классов) достаточно выделить несколько основ­ных (групповых) форм болезни:

1. Генерализованные припадки.

а) «Большие» генерализованные припадки (Grand mal) в виде приступов тонико-клонических судорог с потерей со­знания, падением с ушибами и травмами, в том числе го­ловы, последующим выпадением этого периода из памяти, возможным прикусыванием языка. Судороги длятся несколь­ко минут и протекают непрерывно или в виде повторяю­щихся пароксизмов с короткими перерывами; дыхание оста­навливается. Затем наступает расслабление мышц, дыхание постепенно восстанавливается, возможно западение языка, с нарушением газообмена (необходимо приподнять и повер­нуть голову на бок, прижать язык). В момент судорожного приступа какие-либо воздействия бесполезны и опасны, так как могут вызвать усиление и удлинение приступа. После приступа еще до восстановления сознания обычно наступает короткий сон. Повторные приступы судорог через несколько часов или более кратких интервалов времени свидетельству­ют о возможном развитии смертельно опасного эпилептиче­ского статуса, требующего немедленной терапии с помощью противосудорожных препаратов (см. предыдущий раздел главы), вводимых парентерально; средством выбора сегодня считается седуксен (диазепам, сибазон).

б) Абсансы или «малые» припадки (Petit mal), при кото­рых больной на короткое время (3—15 с) теряет сознание, выключается из окружающего, взгляд неподвижен, наступа­ет атония или подергивание отдельных мышц без судорог, возможно падение и травма. Специалисты различают доста­точно много частных вариантов абсансов со своими прояв­лениями. Несмотря на менее грозную картину приступов, по сравнению с предыдущей формой, отклонения психики при абсансах прогрессируют быстрее.

в) Другие формы генерализованных припадков — миокло- нические, клонические судороги, атонические припадки и др.

2. Парциальные (очаговые, фокальные) припадки обычно на фоне сохраненного сознания и без признаков су­дорог или миоклонуса. У больного внезапно возникают раз­личные зрительные, слуховые или двигательные, вегетатив­ные нарушения; иногда припадки протекают с нарушением психических функций в виде эмоционально-аффективных расстройств (с немотивированным беспокойством, агрессив­ностью и пр.), расстройств памяти и мышления, с ощущени­ем уже виденного или слышанного или, наоборот, никогда не виденного и не слышанного, нарушением поведения, включая внешне осмысленные и упорядоченные действия (например, поездки на транспорте), полностью выпадающие в дальнейшем из памяти больного. Клинических вариантов течения парциальных припадков много и точная диагности­ка доступна лишь специалисту-невропатологу.

Возникновение болезни связывают с повреждением вещества мозга — группы нейронов и трофически связанных с ней клеток нейроглии. Причинами могут быть черепно-мозговые травмы (ча­ще всего), инфекционно-воспалительные процессы (менингиты, арахноидиты, энцефалиты), локальные и общие расстройства моз­гового кровообращения (инсульты, энцефалопатии разной приро­ды и т. п.), токсические повреждения. Определенную роль играет наследственная предрасположенность к судорожным реакциям и гипоксия плода, травма при родах. В очаге повреждения часть ней­ронов погибает, но между ними и по периферии остаются жизне­способные, но функционально и морфологически измененные ней­роны — они и образуют эпилептогенный очаг. Локализация последнего (разные отделы коры, гипокамп, миндалина) и его свя­зи (аксонов, дендритов) с разными зонами коры больших полуша­рий — двигательной, зрительной, слуховой, лобными долями, ви­сочными и другими — определяет и форму приступов, и их симп­томатику.

В патогенезе эпилепсии независимо от локализации эпилепто- генного очага сейчас выделяют три основных фактора: 1) измене­ние свойств мембран нейронов очага — нарушение функции энер­гозависимого натриевого «насоса» и «откачки» ионов натрия и кальция из клетки. В результате повышается возбудимость мемб­раны и для возникновения распространяющегося потенциала дей­ствия нужен лишь минимальный дополнительный вход ионов нат­рия через открывающиеся при распространении волны возбужде­ния натриевые каналы. Нейроны эпилептогенного очага взаимно возбуждают друг друга (установлено, что в очаге их должно быть не менее 10) и генерируют серии автоматических разрядов, не тре­бующих дополнительной активации извне по афферентным связям; 2) из окончаний аксонов клеток эпилептогенного очага, вследствие длительного и повторного их возбуждения, освобождаются повы­шенные количества медиаторов, активирующих воспринимающие нейроны в различных зонах коры (с которыми у них есть функцио­нальные связи и у которых есть соответствующие рецепторы) — к таким медиаторам относят прежде всего возбуждающие амино­кислоты — глутамат и аспартат, им может быть также ацетилхо­лин. В зависимости от того, в каких зонах коры располагаются воспринимающие нейроны (двигательной, зрительной, в лобных долях и др.), формируются конечная картина и симптоматика при­ступа (припадка); 3) выпадение или резкое ослабление физиологи­ческого тормозного контроля за интенсивностью и длительностью потока импульсов в цепях нейронов внутри эпилептогенного очага и вне его в воспринимающих зонах коры — этот контроль осуще­ствляется с помощью ГАМКергических нейронов через рецепторы к ГАМК в передающей цепи нейронов.

Такова в упрощенном виде картина нарушений, которые лежат в основе разных форм эпилепсии, она же удовлетворительно объ­ясняет механизм действия широко применяемых и перспективных противоэпилептических средств (ПЭС).

Относительно успешная фармакотерапия эпилепсии (ге­нерализованной судорожной формы) началась в 1912 г. с эмпирического применения фенобарбитала, который и се­годня сохранил свое значение. Лишь в 1938 г., с большой задержкой (синтезирован в 1907 г.), в практику лечения был введен дифенин, который, в отличие от фенобарбитала, лишен снотворного и седативного действия, считавшегося залогом успеха. Однако весьма активный и осмысленный поиск новых ПЭС, опирающийся на сложившиеся представ­ления о патогенезе эпилепсии, начался лишь в последние 20-25 лет.

Противоэпилептигеекие средства классифицируют в за­висимости от их принадлежности к тому или иному классу химических соединений:

а) барбитураты — фенобарбитал, гексамидин, бензонал;

б) гидантоины — дифенин (фенитоин);

в) сукцинимвды — этосуксимид (суксилеп);

г) бензодиазепины — клоназепам, клобазам, диазепам (сибазон), нитразепам;

д) производные вальпроевой кислоты — вальпроат нат­рия (ацедипрол);

г) производные иминостильбена — карбамазепин;

д) производные ГАМК — вигабатрин, габапентин и др.;

з) антагонисты возбуждающих аминокислот — ламотрид-

жин (ламиктал) и др.

Здесь перечислены лишь наиболее актуальные ПЭС, в каждой группе их существенно больше. Кроме последних двух групп, собственно ПЭС рассматриваются как базовые и включены в список жизненно необходимых Федерального перечня. Препараты последних двух групп считают в основ­ном дополняющими, но не подменяющими базовые ПЭС. Кроме собственно ПЭС при лечении эпилепсии применяют­ся как дополнительные препараты других фармакологиче­ских классов.

Так, с учетом роли избытка ионов кальция в цитоплазме нейронов эпилептогенного очага в патогенезе припадков, дополни­тельно используют блокаторы кальциевых каналов в мембране (флунаризин, нимодипин). Важное значение сейчас придают также агрессивным свободным радикалам, которые образуются в физио­логически измененной ткани эпилептогенного очага, повреждают мембраны клеток, усиливают деструктивные изменения, увеличи­ вают очаг и препятствуют процессу восстановления. Для противо­действия этим повреждениям в терапию эпилепсии назначают ан- тиоксиданты (токоферол, бемитил и др.). При нарушениях оттока спинномозговой жидкости из желудочков мозга и повышении внутричерепного давления при арахноидитах — мочегонное диа- карб, специфически снижающего продукцию жидкости.

Механизм действия разных ПЭС различается, но в це­лом он связан с воздействием препаратов на то или иное из описанных выше звеньев патогенеза припадков:

1) Восстановление свойств нейронных мембран в очаге в результате нормализации потенциала покоя, блокады (по типу местных анестетиков) входящих токов ионов через натриевые каналы, подавления автоматизма нейронов оча­га — подобным прямым действием обладают дифенин и кар- бамазепин.

2) Наиболее результативным (по числу базовых ПЭС) оказалось усиление (восстановление) ослабленного тормозно­го контроля за интенсивностью и продолжительностью пото­ков возбуждающих импульсов в цепях нейронов с помощью тормозных ГАМКергических клеток (тормозная роль серото- нина менее значима и этот путь пока не реализован). Включе­ние тормозного ГАМКергического контроля достигается не­сколькими путями:

а) за счет повышения чувствительности («раскрытия») ГАМКергических рецепторов в нейронных цепях к их ме­диатору: поскольку рецептор для ГАМК представляет со­бой сложный комплекс и кроме собственно рецептора для ГАМК с хлорным каналом включает несколько субъ­единиц в виде рецепторов для бензодиазепинов и для бар­битуратов, воздействие на них возможно «со стороны» с помощью препаратов этих двух групп; в результате ГАМК-рецептор начинает работать, и через открывшийся канал внутрь нейрона поступают ионы хлора, вызывая ги­перполяризацию нейронной мембраны и снижение ее воз­будимости — таким способом действуют ПЭС бензодиазе- пинового и барбитуратного ряда;

б) путем торможения биохимических механизмов инактивации ГАМК, в результате чего возрастает концент­рация тормозного медиатора в синаптической щели и про­должительность его действия — ингибитором инактиви- рующего ГАМК фермента (ГАМК-аминотрансферазы) яв­ляется валъпроат натрия и вигабатрин;

в) созданием прямых агонисгов ГАМК, которые (в от­личие от ГАМК) способны в силу липофильности прони­кать через ГЭБ и создавать в тормозных синапсах нужную концентрацию, надежно и долго активировать ГАМК-ре- цепторы с их хлорными каналами — к таким средствам от­носятся габапентин и ряд новых препаратов, проходящих испытания.

3) Воздействие на синтез, высвобождение возбуждающих аминокислот и чувствительность к ним рецепторов в посгси- наптических мембранах. Пока в широкую практику вошел лишь один препарат такого рода — ламотриджин. Считают, что он в основном препятствует выбросу возбуждающих ами­нокислот (прежде всего глутамата) терминалями активирую­щих нейронов. Ламотриджин обладает широким спектром противоэпилептической активности и достаточно хорошо пе­реносится, в основном используется как дополнительное средство к лечению базисными ПЭС, но в определенных слу­чаях его с успехом применяют и для монотерапии.

ПЭС различаются между собой по эффективности при том или ином виде припадков, а также при каждом из них, по пе­реносимости в терапевтически необходимых дозах. Некото­рые из них обладают универсальным действием. Эффектив­ность препаратов при генерализованных тонико-клонических припадках (наиболее тревожный вариант болезни) хорошо коррелирует с их активностью при парциальных припадках, хотя индивидуальные проявления болезни могут вносить су­щественные поправки. Имеет значение также раннее или за­поздалое начало фармакотерапии, соблюдение режима прие­ма препаратов и т. п. Каждый пропущенный до лечения или непредупрежденный припадок усугубляет патологические из­менения в эпилептогенном очаге, затрудняет достижение ре­миссии. Деление ПЭС на три группы (табл. 44) имеет важное значение для их выбора. Так, дифенин и фенобарбитал преду­преждают судорожные припадки, но могут увеличить частоту абсансов, а этосуксимид контролирует абсансы, но может про­воцировать генерализованные судорожные приступы. Поэто­му большое значение приобретают препараты широкого про­филя.

Мировой опыт лечения эпилепсии вполне согласуется с выделением базовых ПЭС, практически одинаковых во всех странах, в ряду препаратов, применяемых для лечения той или иной формы болезни существует примерно одинаковая (с минимальными различиями) рубрикация препаратов 1-го, 2-го, 3-го выбора. Она позволяет достаточно уверенно выби­рать препарат в начале лечения, т. е. после установления пер­вичного диагноза, заменять один на другой, а при необходи­мости проводить комбинированную терапию (табл. 45).

При прочих равных условиях монотерапия любой формы эпилепсии всегда предпочтительней комбинированного лече­ния. Она позволяет лучше учесть индивидуальные особенно­сти фармакокинетики, раньше и точнее диагностировать по­бочные реакции и осложнения, исключает часто трудно прог­нозируемое взаимодействие препаратов.

Лечение начинают с назначения у₃ рекомендованой для данной категории больных средней дозы, затем ее повышают на Уз каждые последующие 5—7 дней до полной. Это позво­ляет больному лучше адаптироваться к ПЭС, а при плохой пе­реносимости (без серьезных побочных реакций) принимать суточную дозу в 4—6 приемов. Если побочные реакции при

Примечание. *В рекомендациях разных авторов первые 2—3 ПЭС гасто меняются местами. Здесь приведен наиболее частый вариант приори- етов. Окончательный выбор зависит от реагирования больного, переноси­мости того или иного ПЭС и других причин.

том не сглаживаются, а нарастают, это служит показанием в амене препарата на другой из этой же группы. Замена всегда существляется постепенно в течение 3—7 дней, т. е постепен- [о уменьшают суточную дозу (число приемов) первого ПЭС и величивают второго. Показанием к комбинированной тера- [ии является сочетание нескольких форм припадков и недо- таточная эффективность каждого из средств выбора для мо- отерапии одной формы эпилепсии. Наиболее оправдавшими себя комбинациями при лечении парциальных припадков считают: карбамазепин + дифенин; карбамазепин + фенобар­битал (или гексамидин); карбамазепин + вальпроат натрия. При лечении тонико-клонических судорожных форм эпилеп­сии рекомендуются: карбамазепин (или дифенин) + вальпроат натрия; карбамазепин (или дифенин) + гексамидин; вигабат- рин + ламотриджин. При этих двух формах используют и ряд других менее популярных комбинаций. При лечении абсансов выбор невелик: если больной не поддается контролю с помо­щью этосуксимида или вальпроата натрия (препараты выбо­ра), успешной обычно бывает терапия комбинацией этих двух ПЭС.

При комбинированной терапии, помимо фармакокинети- ческого взаимодействия ПЭС, существует опасность внезапно­го появления серьезных осложнений на препарат, который ранее хорошо переносился при монотерапии, существует ве­роятность нейротоксического действия (атаксия, дизартрия, расстройства сознания и др.) двух препаратов, имеющих об­щие точки приложения в синапсах мозга.

Поскольку успешный лечебный эффект требует достиже­ния и очень длительного поддержания терапевтической кон­центрации ПЭС в крови, допускающего минимальные откло­нения в течение суток, к препаратам предъявляется требова­ние медленной элиминации, т. е. высоких значений Т_{0 5}. Этому требованию удовлетворяют практически все ПЭС. К тому же они должны обладать достаточно хорошей биодоступностью. Большинство ПЭС относительно быстро всасываются после перорального приема и достигают пиковой концентрации в крови через 3—4 ч, соответственно Т_{0 5} у них варьирует между 30 и 50 ч, а фенобарбитала — до 100 ч. Относительно малое значение Т_{0 5} у гексамидина не имеет значения, так как он яв­ляется пролекарством и в печени превращается в фенобарби­тал, который и оказывает лечебное действие. Для стабилиза­ции суточной концентрации в крови препаратов с низкими значениями Т₀₅ (вальпроат натрия, вигабатрин) выпускают таблетки с продленной резорбцией (ретард-таблетки), кото­рые достаточно принимать дважды в сутки. Следует иметь в виду, что почти все ПЭС обезвреживаются в печени (вига­батрин на 70% выводится почками) и при этом индуцируют синтез обезвреживающих их ферментов. Индукция небезгра­нична и, спустя 2—4 недели с учетом ступенчатого увеличения дозировок до эффективных, в эти же сроки достигается стаци­онарная концентрация ПЭС в крови. За этот срок обычно уда­ется определить и переносимость терапии больным; случаи индивидуальной непереносимости по аллергическому типу (кожные сыпи, тошнота, рвота, острые неврологические симп­томы и пр.) на разные ПЭС наблюдаются редко и требуют срочной замены препарата. Особенно ответственной задачей является лечение детей, страдающих эпилепсией (чаще судо­рожными формами). Доза для них разных ПЭС, режимы лече­ния, возможности комбинирования препаратов, первые при­знаки интоксикации и осложнений лечения приводятся в спе­циальных руководствах и справочниках.

Успешность фармакотерапии эпилепсии выражается в со­кращении числа припадков до полного их исчезновения. Ре­миссия считается полной, если припадки отсутствуют более, чем год, и устойчивой, когда их нет на протяжении 3—5 лет. В течение всего этого срока больной продолжает прием ПЭС в постепенно снижающихся дозах. Для полной отмены терапии необходимо провести тщательный клинический контроль (от­сутствие электроэнцефалографических эквивалентов несосто­явшихся припадков, в том числе при их провокации, нормали­зация психологического статуса и др.). Лишь после этого ре­шается вопрос о прекращении приема препаратов. Результаты лечения зависят от многих причин: степени повреждений моз­говой ткани, в том числе вторичных, своевременном начале лечения и отсутствии нарушений режима приема ПЭС и т. п. Дети в целом лучше реагируют на рациональную терапию, од­нако полное излечение болезни в большинстве случаев оста­ется проблематичным.

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 541 | Нарушение авторских прав