АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Транквилизаторы (анксиолитические средства)

Транквилизаторы*— это психотропные средства, способ­ные избирательно устранять тревогу, страх, явления эмоцио­нальной неустойгивоапи, напряженность. Эффективны при нарушениях невротигеского уровня (неврозах) и при пограниг- ных состояниях.

Первые транквилизаторы (анксиолитические средства, атарактики, антифобические средства) (от лат. tranquillium —

¹ Любопытно, что термин «транквилизатор» («успокоитель») появился во Франции более 100 лет назад. Им обозначали специальное кресло, к которому привязывали больных с психомоторным возбуждением, не поддающихся уговорам.

покой, anxius — тревожный, охваченный страхом; грех, atara- xia — невозмутимость, спокойствие духа; phobos — страх) поя­вились в 1955 г. и быстро приобрели популярность у больных и здоровых людей как средства коррекции психоэмоциональ­ного состояния при различных соматических заболеваниях, неврозах, жизненных неудачах, конфликтах, робости и т. п. В настоящее время транквилизаторы по частоте применения вышли на первое место в мире.

К постоянно расширяющемуся классу транквилизаторов относятся препараты разной химической структуры, с разным механизмом действия. Однако основными, наиболее важными и многочисленными на сегодняшний день являются произ­водные бензодиазепина. Препараты других химических групп (мепротан, амизил, триоксазин и др.) сейчас утрачивают свое значение.

Бензодиазепины по спектру действия существенно разли­чаются между собой, некоторые препараты были рассмотре­ны ранее как снотворные средства (нитразепам, мидазолам и др.); другие — в группе средств купирования судорог (сиба- зон), противоэпилептических (клоназепам), антиспастиче­ских средств (феназепам, сибазон).

Общим свойством всех производных бензодиазепина является наличие у них анксиолитического (противотревож- ного) действия. Различная выраженность последнего и сопут­ствующих эффектов позволяет разделить транквилизаторы бензодиазепинового ряда на две группы: а) «большие» (силь­ные), обладающие наиболее быстрым, надежным и ярким противотревожным и седативным действием, как правило, от­рицательно влияющие на скорость и точность психомоторных реакций, тонкую координацию движений, умственную и фи­зическую работоспособность; б) «малые» (дневные), облада­ющие избирательным противотревожным действием, слабой седативной активностью; они оказывают минимальное влия­ние на умственную и физическую работоспособность, точ­ность и скорость психомоторных реакций (табл. 53).

Механизм действия производных бензодиазепина на кле­точном уровне был рассмотрен ранее (см. «Снотворные сред­ства», «Противосудорожные средства»). Производные бензо­диазепина взаимодействуют с бензодиазепиновыми рецепто­рами, повышают чувствительность ГАМК_А-рецепторов к

15 В. M. Виноградов и др.

тормозному медиатору ГАМК, что приводит к усилению тор­мозных процессов в ЦНС.

Бензодиазепиновые рецепторы разных структур мозга имеют разную плотность и обладают неодинаковой чувстви­тельностью к препаратам этого ряда. Наибольшая плотность высокочувствительных рецепторов обнаружена в комплексе взаимосвязанных структур, представляющих собой «нервный субстрат эмоций», который включает лимбическую систему (прежде всего — миндалину, шппокамп) и кору мозга. В мень­шем количестве и в основном низкочувствительные бензодиа­зепиновые рецепторы находятся в некоторых ядрах гипотала­муса, таламуса, мозжечке, ретикулярной формации, спинном мозге («малые» бензодиазепиновые транквилизаторы прак­тически не взаимодействуют с низкочувствительными рецеп­торами).

Спектр фармакологического действия. Производные бензодиазепина несколько различаются по спектру фармако­логической активности, имеют индивидуальные особенности психотропного действия и поэтому используются в медици­не в разных направлениях. Действие препаратов во многом зависит от дозы; по мере увеличения доз различия между отдельными представителями группы ослабевают.

Анксиолитигеское (противотревожное) действие являет­ся основным свойством бензодиазепинов, определяющим их применение. Оно обусловлено влиянием препаратов на бензодиазепиновые рецепторы в «нервном субстрате эмо­ций», с участием которого формируется комплексный эмо­циональный ответ с различными психическими, двигатель­ными, вегетативными проявлениями. Анксиолитический эф­фект характеризуется уменьшением эмоциональной лабиль­ности, снятием психического напряжения, тревоги, страха, стабилизацией вегетативных функций.

Эмоции отрицательного характера (тревога, страх, пси­хическая напряженность, конфликтность, гнев и т. п.), свя­занные с трагедиями, жизненными неудачами, конфликтами, воздействием опасной, враждебной среды, психическими и физическими травмами, соматическими болезнями (пере­численные ситуации объединяет общее понятие — «стресс»), ведут к мобилизации защитно-приспособительных механиз­мов и сопровождаются моторными, вегетативными и эндо­кринными сдвигами. Часто повторяясь, отрицательные эмо­ции могут создавать доминантный очаг в структурах лимби- ческой системы и приводить к стойким невротическим со­стояниям (неврозам) с соответствующими соматическими проявлениями. Эти эмоции «отрицательны вдвойне» у лю­дей с патологией сердечно-сосудистой системы, органов пи­щеварения, кожных покровов и т. п.

При применении бензодиазепиновых транквилизаторов жизненные ситуации, которые ранее воспринимались как стрессовые, получают более спокойную, трезвую оценку, в результате чего психика и функции вегетативных систем защищаются от избыточного и неоправданного обстоятельст­вами участия в стрессовых реакциях. Таким образом, анксио­литический эффект лежит в основе надежного стресс-про- тективного действия этих препаратов. Критическое отноше­ние к событиям и собственным поступкам сохраняется пол­ностью (в отличие от действия алкоголя).

При приеме малых доз бензодиазепинов со слабым седа- тивным эффектом (сибазон, оксазепам, альпразолам) и осо­бенно «малых» транквилизаторов (медазепам, тофизопам) анксиолитическое действие сопровождается некоторой акти­вацией поведения. Наблюдается повышение (восстановление) инициативы, контактности, смелости принятия ответствен­ных решений. По своей природе — это результат растормажи- вания, «расковывания» мозга в трудных, опасных стрессовых ситуациях. Уменьшается значение таких личностных качеств, как робость, неуверенность в себе, боязнь совершить ошибку. Некоторые препараты (альпразолам, медазепам, тофизопам) при этом оказывают умеренное антидепрессивное действие.

Седативный эффект состоит в ослаблении общего уровня реагирования на раздражители и напоминает действие малых доз нейролептиков, барбитуратов, но значительно уступает последним. Механизм его связан с действием препаратов на другой тип бензодиазепиновых рецепторов (менее чувст­вительных к бензодиазепинам), локализованных в ретикуляр­ной формации ствола мозга, в неспецифических ядрах таламуса; по-видимому, потенцируется также работа внутрикорковых тормозных нейронов. Степень седативного действия нараста­ет с дозой и при повторных приемах, особенно длительных (из-за накопления активных метаболитов). Быстро седатив­ный эффект начинает проявляться при применении феназепа- ма, хлозепида; у «малых» бензодиазепиновых транквилизато­ров (медазепама, тофизопама) этот эффект даже в больших дозах выражен слабо, а в терапевтических — отсутствует. Се­дативный эффект ведет к снижению быстроты и точности ре­акций на внешние стимулы, сонливости, падению умственной работоспособности. Амбулаторное назначение любых бензо­диазепиновых препаратов людям водительских профессий, монтажникам и строителям, работающим на высоте, недопус­тимо.

Снотворное действие в той или иной мере присуще всем бензодиазепинам. Проявляется в ускорении засыпания, уве­личении общей продолжительности сна. В целом оно про­порционально седативному эффекту (характеристика сно­творного действия производных бензодиазепина дана в гла­ве «Снотворные средства»).

Миорелаксирующий эффект проявляется снижением тону­са и силы сокращений скелетных мышц при применении бен­зодиазепинов; этот эффект нарастает при увеличении дозы препаратов. Обусловлен усилением тормозных влияний вста­вочных ГАМК-ергических нейронов на мотонейроны спинно­го мозга. Расслабление мышц обычно способствует снятию напряжения, ослаблению чувства страха, однако часто рас­сматривается как нежелательное, ограничивающее примене­ние бензодиазепинов. Имеет самостоятельное значение при лечении некоторых видов спастичности. Слабо выражен у «малых» (дневных) транквилизаторов (медазепам и др.).

Противосудорожное действие. Бензодиазепины прерыва­ют приступы судорог при эпилепсии, предупреждают их при остром кислородном голодании (гипоксии) и при гипероксии, отравлении многими судорожными ядами, при нейроинфек- циях, черепно-мозговых травмах и т. п. Наиболее активны в этом отношении сибазон и феназепам. Противосудорожный эффект — одно из самых ценных качеств бензодиазепинов в широкой клинической практике и при оказании неотложной помощи (препараты выбора). В основе его лежит способность препаратов подавлять судорожные разряды в гиппокампе, ко­торый первично вовлекается в патогенез большинства судо­рожных реакций.

Потенцирование наркоза и аналгезии характерно для всех производных бензодиазепина. Проявляется усилением и уве­личением продолжительности действия общих анестети­ков, опиоидных и неопиоидных аналгетиков и других средств, угнетающих ЦНС (в том числе алкоголя). В отличие от нейро­лептиков, бензодиазепины лишь незначительно (в больших дозах) усиливают угнетающее влияние депрессантов ЦНС на жизненно важные центры (дыхательный и сосудодвигатель- ный).

Бензодиазепиновые транквилизаторы различаются по фар- макокинетике, выраженности основных фармакологических эффектов (табл. 54). Особенности действия препаратов следу­ет учитывать при их выборе для клинического применения.

Бензодиазепины достаточно полно, хотя и медленно, всасываются из желудка; наиболее быстро — альпразолам и феназепам (эффект наступает через 15—20 мин), средняя ско­рость — у сибазона и хлозепида (20—30 мин), медленнее дру­гих всасывается оксазепам (через 30—40 мин). Пик концент­рации в крови достигается через 1—2 ч. Примерно с такой же скоростью идет резорбция препаратов из мышцы — с точки зрения срочности терапии внутримышечный путь не име­ет преимуществ перед пероральным. Только при внутривен­ном введении (сибазон) эффект наступает быстро (через 1—2 мин). Являясь липофильными веществами, бензодиазе­пины хорошо проникают через биологические барьеры. Они подвергаются почти полной, но различной биотрансформа-

ции в печени с образованием как неактивных, так и актив­ных метаболитов, которые как бы продолжают действие само­го препарата. Метаболиты выводятся с мочой и желчью. Пе­риод полувыведения (Т₀₅) большинства препаратов вместе с активными метаболитами составляет более 10 ч, поэтому их ежедневный 2—3-кратный прием приводит к кумуляции. Пре­имущества в таких случаях имеют бензодиазепины средней длительности действия, не образующие активных метаболи­тов, такие как оксазепам (нозепам). У больных с нарушением функции печени и почек, а также у пожилых пациентов замед­ление биотрансформации и выведения бензодиазепинов мо­жет привести к токсической кумуляции при длительном при­еме препаратов. В таких случаях необходимо снижение дозы в 2—3 раза.

Показания к применению. Производные бензодиазе­пина используются чрезвычайно широко. По статистическим данным, бензодиазепиновые транквилизаторы значительно чаще назначаются терапевтами, хирургами и врачами других профилей, нежели невропатологами и психиатрами. Здесь приводятся лишь основные показания к применению:

1. Неврозы, невротические реакции, психопатии и дру­гие пограничные состояния (нетяжелые); острые панические реакции, алкогольный абстинентный синдром. Бензодиазе­пины здесь можно рассматривать как препараты выбора; в более трудных и острых случаях (с возбуждением, агрессив­ностью и т. п.) показано применение нейролептиков.

Лечение неврозов и психопатических состояний прово­дит врач-психиатр. Препарат из группы «больших» транкви­лизаторов, дозу и схему лечения каждому больному подби­рают индивидуально.

2. Неврозоподобные состояния, сопровождающие сома­тические заболевания, в патогенезе которых большая роль принадлежит нейрогенному фактору (ишемическая болезнь сердца, перенесенный инфаркт миокарда, обострение гипер­тонической болезни, язвенная болезнь желудка, бронхиаль­ная астма и т. п.). Транквилизаторы (сибазон, хлозепид, ок- сазепам, альпразолам, мезапам и др.) назначают вместе с основной (специфической) терапией этих заболеваний.

3. Судорожный синдром (сибазон внутривенно), эпилеп­сия (клоназепам и др.). мышечный гипертонус на почве травм ЦНС, инсультов и т. п., при лечении столбняка (сиба­зон, феназепам).

4. Нарушения сна (нитразепам, мидазолам и др., см. «Снотворные средства»). Устранять бессонницу, возникаю­щую при неврозах и неврозоподобных состояниях, повышен­ной тревожности, беспокойстве, будут любые транквилизато­ры (феназепам, сибазон, хлозепид и др.).

5. В составе премедикации перед наркозом у больных с высокой психоэмоциональной реакцией на предстоящую опе­рацию, в том числе у детей, при амбулаторных стоматологиче­ских и иных вмешательствах (сибазон, хлозепид и др.).

6. Для транквилоаналгезии (атаралгезии) — сибазон в сочетании с опиоидными аналгетиками (фентанилом, про- медолом, пентазоцином и др.) — в педиатрической, гериат­рической хирургии и у больных с высоким анестезиологиче­ским риском; при лечении травм и ожогов, в профилактике шока; при подготовке больных к сложным болезненным ле- чебно-диагностическим манипуляциям.

7. Стрессовые ситуации у здоровых людей. «Расковы­вающий» эффект препаратов, предупреждение возможных невротических срывов — основной смысл их применения. Следует иметь в виду те ограничения, которые накладывают седативный, снотворный и миорелаксирующий эффекты. Определенные преимущества здесь имеют «малые» (днев­ные) транквилизаторы (медазепам, тофизопам). Применение любых бензодиазепинов в этом направлении недопустимо у людей водительских профессий (шоферы, летчики и др.) и высотников (монтажники, строители и др.).

Побочные эффекты. Транквилизаторы бензодиазепи- нового ряда, как правило, хорошо переносятся больными и не вызывают серьезных осложнений. Из нежелательных яв­лений следует отметить возможность развития психологигес- кой и физигеской зависимости (иногда уже через 3—4 недели лечения). Важную роль в возникновении зависимости игра­ет необоснованное назначение транквилизаторов для тормо­жения любой незначительной эмоциональной реакции или для ее профилактики. В таких случаях внезапное прекраще­ние приема препарата сопровождается синдромом отменьи проявляющимся нарушением сна, возбуждением, возвраще­нием тревожности, головной болью, вегетативными наруше­ниями, в тяжелых случаях — судорогами и т. п.

Основные меры профилактики синдрома абстиненции состоят в минимально необходимом сроке лечения, избега­нии внезапных перерывов и постепенном снижении доз в конце терапии (на 5—10% каждые 5 суток). При примене­нии препаратов короткого действия (мидазолам, оксазепам), которые наиболее часто вызывают синдром отмены, умень­шение дозы должно быть более медленным.

Систематический курс лечения бензодиазепинами неце­лесообразно проводить дольше 4—12 недель (включая вре­мя постепенной отмены препарата), так как к ним постепен­но развивается привыкание и терапевтическая эффектив­ность падает. Лечение лучше проводить короткими курсами по 7—10 дней с перерывами до появления признаков усиле­ния тревожной симптоматики.

При использовании бензодиазепинов в качестве транк­вилизаторов возможны и такие побочные эффекты, как сни­жение работоспособности, настроения, сонливость, мышеч­ная слабость, пошатывание при ходьбе, замедление психо­моторных реакций и т. п. Эти эффекты обусловлены седа- тивными, снотворными и миорелаксирующими свойствами веществ и у разных представителей группы выражены в не­одинаковой мере. Они зависят от особенностей взаимодей­ствия с разными типами бензодиазепиновых рецепторов, от фармакокинетики препаратов, от состояния функций печени и почек: больше выражены у бензодиазепинов длительного действия, дающих в организме активные метаболиты; мини­мально выражены у альпразолама и дневных транквилиза­торов. При длительном лечении бензодиазепинами могут развиваться депрессивные состояния.

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 750 | Нарушение авторских прав