АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Кальцифилаксия у пациентов на диализе

Кальцифилаксия клинически определяется как болезненное покраснение участка кожи с последующим некротическим изъязвлением. Кожные артериолы, суженные кальцификацией меди и субинтимальным фиброзом, предрасположены к тромботической окклюзии с развитием ишемического некроза кожи. Более 50% пациентов с кальцифилаксией погибают в течение года, главным образом, от сепсиса.

Исторически термин кальцифилаксия использован впервые Гансом Селье в 1962 году при описании кальцификации мягких тканей (у грызунов), а не сосудистой кальцификации, однако он закрепился за кальцификацией кожных артериол у человека. Данное Селье определение кальцифилаксии – «состояние индуцированной системной гиперчувствительности, когда мягкие ткани отвечают на провоцирующие агенты стремительной, хотя иногда и преходящей локальной кальцификацией» - близко к современным представлениям о сосудистой кальцификации. Однако столь стремительно, как в экспериментах Селье (3-5 дней) сосудистая кальцификация не развивается; более того, сама по себе она не способна привести к острой ишемии кожи. Кальцификация развивается как активный клеточный процесс, а не простоя преципитация кристаллов фосфата кальция. Иногда рядом с кальцинированной медией подкожной артериолы выявляется гистологические признаки неоостеогенеза. Известно, что при инкубации гладкомышечных клеток сосудов в среде с высоким содержанием кальция или фосфатов они меняют свой фенотип на остеогенный и кальцифицируются. Для развития кальцифилаксии необходим и стеноз артериолы, и сосудистый тромбоз, однако эти два процесса раздельны по времени, клинически и этиологически. Стеноз артериол за счет кальцификации медии и субинтимального фиброза прогрессирует подспудно и клинически не проявляется. Напротив, тромбоз сосуда развивается остро и характеризуется болезненной ишемической пурпурой. Соответственно, факторы риска развития этих процессов и возможные вмешательства различаются.

Уровень произведения концентраций кальция и фосфора (Са×Р) не является чувствительным предиктором кальцифилаксии: она встречается при низком Са×Р, а даже очень высокое Са×Р нечасто сопровождается кальцифилаксией. Тем не менее, Са×Р служит фактором риска развития эктопической кальцификации (мягкие ткани, сосуды, нефрокальциноз).

Как высокий, так и низкий уровень паратгормона создает условия для эктопической кальцификации: гиперпаратиреоз способствует гиперфосфатемии, гипопаратиреоз приводит к низкому уровню костного обмена и, препятствуя буферизации кальция и фосфатов в кости, вызывает повышение и кальция и фосфатов. Таким образом, поддержание адекватного уровня паратгормона существенно для профилактики кальцифилаксии, но в ее диагностике ПТГ помочь не может и не различается у пациентов с кальцифилаксией и без нее.

Давно известно о связи остеопении и сосудистой кальцификации. Кажущаяся парадоксальной обратная связь между костной и внекостной кальцификацией не укладывается в традиционные представления о метастатической кальцификации. Многочисленными исследованиями показано, что гены, белки, гормоны, цитокины и факторы транскрипции, участвующие в развитии, минерализации и резорбции кости, вовлечены и в сосудистую кальцификацию. Определенные дисбалансы этой системы приводят к трансдифференциации гладкомышечных клеток в остеобластный фенотип. Система имеет дублированные саморегулирующие связи, и нарушение ее баланса не может произойти без многочисленных внешних воздействий; этому представлению соответствует наличие многочисленных факторов риска развития кальцифилаксии ^{Ошибка! Закладка не определена.} Общим конечным путем сосудистой кальцификации представляется активация ядерного фактора κВ (NFκВ), который является ключевым транскрипционным фактором для многих клеточных функций, включая продукцию факторов роста, медиаторов воспаления, молекул адгезии и цитокинов. В свою очередь, NFκВ может быть активирован инфекционными агентами, цитокинами, воспалением и свободными радикалами. Чрезмерная активация NFκВ связана с состоянием аутоиммунного воспаления, атеросклерозом и потерей костной массы, тогда как угнетение NFκВ ассоциируется с нарушением роста, гиперминерализацией кости и иммунными дисфункциями. Активатор рецептора NFκВ (RANK) и его лиганд (RANKL) играют ключевую роль в нормальном развитии кости, дифференцировке остеокластов и резорбции кости. Антагонистом RANKL является остеопротегерин (OPG). На экспрессию RANK, RANKL и OPG на гладкомышечных клетках, эндотелии, остеобластах и остеокластах могут влиять многие цитокины, гормоны и другие агенты, в том числе, медикаменты, модифицируя активность NFκВ. Бифосфонаты вызывают быструю обратную динамику кальцифилаксии (по 30 мг в/в 1-2 раза в неделю до общей дозы 120 – 200 мг); их эффект связывают с увеличением экспрессии OPG и уменьшением экспрессии RANKL, что стимулирует минерализацию кости и угнетает внекостную кальцификацию. Подобным эффектом обладают специально разрабатываемые для подобных целей препараты рекомбинантный остеопротегерин и моноклональные антитела к RANKL (denosumab), а также – эстрогены; обратным эффектом (усилением внекостной кальцификации при активации NFκВ за счет угнетения экспрессии OPG и усиления экспрессии RANKL) обладают глюкокортикоиды, ингибиторы кальцинейрина (циклоспорин А), а также слишком низкие и избыточно высокие концентрации ПТГ. Витамин D₃ приводит к усилению как костной, так и внекостной минерализации, а состояние хронического воспаления – к внекостной кальцификации при потере костной массы из-за разной степени активации рецепторов RANKL и OPG. Наконец, к такому же эффекту приводит перегрузка алюминием, хотя подтверждения участия описанных механизмов в этом влиянии не получено. Влияние алюминия может быть многогранным; отложение его во фронте минерализации кости приводит к резкому замедлению минерализации и, вероятно, перенаправлению избытка кальция в кальцификацию мягких тканей и сосудов; in vitro алюминий активирует кальпаин – белок, разрушающий протеин-ингибитор NFκВ, чем может увеличивать активность ядерного фактора. У женщин кальцифилаксия развивается в 4 раза чаще, чем у мужчин. Эстроген усиливает экспрессию OPG, поэтому его дефицит связан с остеопенией и сосудистой кальцификацией. Ожирение встречается в 4 раза чаще среди пациентов с кальцифилаксией, чем без нее. Одним из объясняющих факторов может быть избыточный уровень лептина. Имея благоприятный профиль влияния на рецепторы (активирует OPG и подавляет RANKL), лептин способствует нормальной минерализации костной ткани, но одновременно гиперлептинемия способна индуцировать или усиливать сосудистую кальцификацию. Гиперкальциемия у пациентов с ХБП (как и в общей популяции) нечасто может быть связана с опухолями определенных локализаций: плоскоклеточная карцинома пищевода, множественная миелома, рак груди, лимфома и остеолитические метастазы. Внекостная кальцификация в этих случаях наблюдается реже, чем просто гиперкальциемия, и чаще локализуется в почках и легких. Сосудистая кальцификация и кальцифилаксия редко сопровождает опухоли. Механизмами гиперкальциемии и внекостной кальцификации могут стать в разных случаях продукция опухолевыми клетками ПТГ и ПТГ-связанного пептида, витамина D или различных цитокинов, подавление экспрессии OPG и активация экспрессии RANKL.

Эндотелин (ET) играет важную роль в развитии сердечно-сосудистой системы. Он имеет три изоформы: ET-1, ET-2 и ET-3. ET-1 – мощный вазоконстриктор, для экспрессии которого на эндотелиальных клетках сосудов требуется активация NFκВ. Избыточная экспрессия ET-1 опосредует кальцификацию гладкомышечных клеток сосудов. Известно, что после сеанса гемодиализа плазменный уровень ET-1 увеличивается. Костные морфогенные протеины (bone morphogenic proteins - BMP) принадлежат к семейству трансформирующих факторов роста-β и был так названы за способность вызывать неоостеогенез. Выделяют, по меньшей мере, 14 BMP с различными возможностями воздействовать на остеобластную дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток. Являясь конечными эффекторами, воздействующими на внекостную кальцификацию, BMP представляются перспективными целями для терапевтических воздействий. Например, BMP-7 является важнейшим ингибитором сосудистой кальцификации. Матриксный Gla-протеин (MGP) – витамин К–зависимый белок, подавляющий индуцируемую BMP-2 минерализацию; именно через него реализуется стимулируемая варфарином кальцификация сосудов, а его уровень обратно коррелирует с выраженностью коронарной кальцификации. Фетуин-А – гликопротеин, синтезируемый в печени – системный ингибитор образования гидроксиапатита; у пациентов с ХБП и пациентов с воспалением он снижен.

Таким образом, в результате дисбаланса воздействия этих и других эндогенных и экзогенных агентов гладкомышечные клетки сосудов приобретают фенотип остеобластов, экспрессирующих остеопонтин, костный сиалопротеин, коллаген I типа. Избыток или дефицит гормонов и цитокинов приводит к угнетению или активации NFκВ, в конечном счете влияющем на сосудистую кальцификацию.

На фоне измененных суженных сосудов разворачивается классическая протромботическая триада Вирхова (снижение кровотока, повреждение эндотелия, гиперкоагуляция), реализуясь в развернутой картине кальцифилаксии. Понимание этапов развития этого поражения определяет различную тактику на этапах профилактики (борьба с прокальцифицирующими влияниями) и лечения произошедших тромботических некрозов кожи. Варфарин после проведения тромболитической терапии представляется оправданным, несмотря на то, что он может способствовать кальцификации сосудов. Гипербарическая оксигенация способна не только улучшить доставку кислорода к тканям, но и увеличить фибринолитическую активность эндотелия. Описаны попытки лечения кальцифилаксии экстренными мерами по снижению уровней кальция, фосфатов и паратгормона, в том числе в/в инфузиями тиосульфата натрия, назначением цинакальцета, однако ни в одном из исследований не продемонстрировано обратное развитие кальцификации сосудов гистологически или радиологически. Обнадеживают описанные случаи лечения бифосфонатами. Однако большинство пациентов с развернутой картиной кальцифилаксии погибают от инфекций и полиорганной недостаточности до заживления ран, которое требует агрессивного местного лечения. Маловероятно, что исходы кальцифилаксии удастся улучшить без ранней диагностики и лечения как сосудистой кальцификации, так и сосудистого тромбоза. С перспективами раннего эффективного предотвращения кальцификации сосудов наряду с достижением целевых параметров минерального обмена (Са:2,1-2,37 ммоль/л, Р: 1,13-1,77 ммоль/л; Са×Р<4,44 ммоль2/д²; ПТГ: 150-300 пг/мл) связаны разработки специфических ингибиторов активации NFκВ (рекомбинантный остеопротегерин, моноклональные антитела к RANKL) и использование естественных ингибиторов кальцификации (BMP-7). Помимо использования стратегий по предотвращению кальцификации после развития кожного повреждения терапия должна быть направлена и на восстановление перфузии и оксигенации кожи.

В общей популяции кальцификация коронарных артерий (оцениваемая по EBCT), как правило, происходит на уровне интимы и хорошо коррелирует с распространенностью атеросклеротических бляшек и выраженностью стеноза коронарных артерий, а потому хорошо предсказывает будущие сердечно-сосудистые события (ССС). У пациентов с ХБП, особенно в сочетании с диабетом, высокий уровень кальцификации коронарных артерий (выявляемый по EBCT) отражает суммарную кальцификацию интимы и медии артерий. Корреляция между уровнем кальцификации коронарных артерий и выраженностью их окклюзии при ангиографии во многих исследованиях оказывалась слабой. С другой стороны, с уровнем кальцификации хорошо коррелирует скорость пульсовой волны по аорте, сывороточный уровень сердечного тропонина и индекс массы левого желудочка (ИМЛЖ). Известно, что кальцификация коронарных сосудов начинается рано в ходе прогрессирования ХБП, ускоряется по мере приближения к терминальной ХНП и прямо связана с длительностью диализа. Однако анатомическое расположение кальцификатов, клинические проявления и прогностическое значение не вполне определены. В общей популяции уровень кальцификации коронарных артерий более 400 баллов имеет высокую предсказательную ценность в отношении окклюзии коронарных артерий. Напротив, среди пациентов с ХПН уровень в 2000 баллов может быть связан с менее чем 50% сужением коронарных артерий, а специфичность метода EBCT в предсказании окклюзий коронарных артерий превышает 90% только при 3000 баллов.

Дата добавления: 2015-11-28 | Просмотры: 541 | Нарушение авторских прав