АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Інгібітори протонного насоса

Препарати, які ЗАстосовують у лікуванні захворювань шлунково-кишкового тракту

Лікарські засоби, які використовують при кислотозалежних захворюваннях

Кислотозалежні захворювання включають гастроезофагеальну рефлюксну хворобу (ГЕРХ), пептичну виразку шлунка та дванадцятипалої кишки та стрес-індуковані пошкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. При цих станах ерозії або виразки слизової оболонки виникають, коли вплив агресивних чинників (кислота, пепсин, жовч) переважає такий захисних факторів слизової оболонки шлунка та кишечнику (секреція слизу та бікарбонатів, простагландинів, адекватне кровопостачання і процеси репарації й регенерації пошкоджених клітин). Понад 99 % випадків пептичної виразки спричинені інфікуванням Helicobacter pylori або використанням нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Засоби, що застосовують при кислотозалежних захворюваннях, поділяють на два класи: які знижують інтрагастральну кислотність та які активують захисні фактори слизової оболонки.

Засоби, що знижують інтрагастральну кислотність

Парієтальні клітини містять рецептори для гастрину, гістаміну (Н₂) та ацетилхоліну (мускаринові, М₃). Коли ацетилхолін або гастрин зв’язуються з рецепторами парієтальних клітин, вони забезпечують збільшення вмісту кальцію в цитозолі, що в свою чергу стимулює протеїнкінази, які активують секрецію кислоти через Н⁺К⁺АТФазу (протонний насос) на поверхні канальців.

В тісному зв’язку з парієтальними клітинами перебувають ендокринні клітини травного каналу, які називаються ентерохромафіноподібними (ECL). ECL‑клітини мають рецептори для гастрину та ацетилхоліну і є основним джерелом вивільнення гістаміну. Гістамін зв’язується з Н₂‑рецепторами парієтальних клітин, що зумовлює активацію аденілатциклази, що в свою чергу підвищує концентрацію внутрішньоклітинного цАМФ. цАМФ активує протеїнкінази, які стимулюють продукцію кислоти через Н⁺К⁺АТФазу. Вважають, що у людини головний вплив гастрину на продукцію кислоти опосередкований переважно непрямим шляхом через вивільнення гістаміну з ECL‑клітин, меншою мірою — через пряме стимулювання парієтальних клітин.

Антациди

Антациди давно застосовують у пацієнтів з диспепсією та кислотозалежними захворюваннями. Вони були основою лікування цієї патології до розроблення антагоністів Н₂‑рецепторів та інгібіторів протонного насоса. Ці препарати досі використовують для негайного усунення печії та диспепсії.

Фармакодинаміка. Антациди — слабкі основи, що реагують із шлунковою соляною кислотою з утворенням солі та води. Крім того, що їх основний механізм дії полягає в зниженні інтрагастральної кислотності, вони можуть також активувати захисні механізми слизової оболонки через стимулювання продукції простагландинів.

Фармакокінетика. Після прийому їжі звичайно секретується близько 45 мекв/год хлороводневоі кислоти. Антацид в дозі 156 мекв, застосований через 1 год після їди, ефективно нейтралізує шлункову соляну кислоту протягом 2 год. Проте кислотонейтралізувальна здатність різних антацидів значно відрізняється, вона залежить від швидкості їх дисоціації (залежно від форми випуску — таблетки, рідина), розчинності у воді, швидкості реакції з кислотою, швидкості спорожнення шлунка.

Показання: симптоматичне лікування симптомів кислотозалежних захворювань.

Бікарбонат натрію (харчова сода) швидко реагує з HCl з утворенням діоксиду вуглецю та NaCl. У купіруванні симптомів кислотозалежних захворювань має історичне значення. Утворення діоксиду вуглецю призводить до розтягнення шлунка та відрижки.

Побічні дії. Луг, який не вступив до реакції, абсорбується, що може викликати метаболічний алкалоз при застосуванні у високих дозах або у хворих з нирковою недостатністю. Абсорбція натрію хлориду може спричиняти затримку рідини у пацієнтів із серцевою недостатністю, гіпертензією та нирковою недостатністю.

Кальцію карбонат порівняно з натрію бікарбонатом менш розчинний та повільніше реагує з HCl з утворенням діоксиду вуглецю та CaCl₂. Як і натрію бікарбонат, кальцію карбонат може викликати відрижку або метаболічний алкалоз.

Побічні дії. Надлишок натрію бікарбонату та кальцію карбонату в поєднанні з молочними продуктами, що містять кальцій, може призводити до гіперкальціємії, ниркової недостатності й метаболічного алкалозу (так званий молочно-лужний синдром).

Сполуки, що містять алюмінію гідроксид або магнію гідроксид, повільно реагують з HCl з утворенням хлориду магнію або хлориду алюмінію та води. Використання цих препаратів не супроводжується відрижкою, тому що реакція відбувається без утворення газу.

Побічні дії. Метаболічний алкалоз відзначається рідко завдяки ефективності реакції нейтралізації. Зважаючи на те, що неабсорбовані солі магнію можуть спричинити осмотичну діарею, а солі алюмінію — запори, ці речовини звичайно призначають разом в офіцинальних композиціях для зменшення впливу на функцію кишечнику. Як магній, так і алюміній абсорбуються та екскретуються нирками. Тому хворі з нирковою недостатністю не повинні тривалий час приймати ці препарати.

Спосіб застосування. Антациди призначають перорально в проміжках між прийомами їжі або при виникненні суб’єктивних больових симптомів.

Взаємодії. Усі антациди можуть впливати на абсорбцію інших лікарських засобів шляхом їх зв’язування (зменшуючи їх абсорбцію) або підвищення інтрагастрального рН, що впливає на дисоціацію або розчинність препаратів (особливо слабких кислот та лугів). З огляду на це, потрібно дотримуватись 2‑годинного інтервалу між прийомом антацидів та тетрациклінових антибіотиків, фторхінолонів, ітраконазолу та препаратів заліза.

Антагоністи Н₂‑рецепторів

Відомі також як блокатори Н₂‑рецепторів. Були найпоширенішими препаратами у світі з часу їх винаходу у 1970-х роках до початку 1990-х. З відкриттям ролі Helicobacter pylori у розвитку виразкової хвороби (що потребує призначення спеціальної антибактеріальної терапії) та синтезом інгібіторів протонного насоса використання блокаторів Н₂‑рецепторів значно зменшилось. Антагоністи Н₂‑рецепторів досі застосовують у клінічній практиці. Проте у більшості ситуацій інгібітори протонного насоса витісняють антагоністи Н₂‑рецепторів завдяки їх більш високій здатності інгібувати продукцію кислоти та кращому профілю безпеки.

До класу антагоністів Н₂‑рецепторів належать циметидин, ранітидин, фамотидин, нізатидин. В клінічній практиці на сучасному етапі використовують переважно фамотидин. Циметидин, перший представник класу, має історичне значення. Застосування ранітидину небажане в зв’язку з побічними ефектами. Нізатидин в Україні не зареєстрований.

Фармакодинаміка. Антагоністи Н₂‑рецепторів мають властивість конкурентно зв’язуватися з Н₂‑рецепторами парієтальних клітин і пригнічують базальну та стимульовану секрецію кислоти в лінійній залежності, пропорційній дозі препарату. Вони високоселективні та не зв’язуються Н₁- та Н₃‑рецепторами. Препарати цієї групи також зумовлюють зменшення об’єму шлункової секреції та концентрації пепсину.

Антагоністи Н₂‑рецепторів знижують секрецію кислоти, стимульовану як гістаміном, так і гастрином або холіноміметичними агентами, за допомогою двох механізмів. По-перше, гістамін, що вивільняється з ECL‑клітин при стимулюванні гастрином або через блукаючий нерв, блокується від зв’язування з Н₂‑рецепторами парієтальних клітин. По-друге, пряме стимулювання парієтальних клітин гастрином або ацетилхоліном призводить до зменшення секреції кислоти у присутності блокади Н₂‑рецепторів. Доведено, що зниження рівня цАМФ у парієтальних клітинах послаблює внутрішньоклітинну активацію протеїнкіназ гастрином або ацетилхоліном.

Антагоністи Н₂‑рецепторів відрізняються між собою за активністю до 50 разів. Проте в стандартних дозах всі вони інгібують 60–70 % загальної добової секреції кислоти. Блокатори Н₂‑рецепторів особливо ефективні в пригніченні нічної секреції кислоти (що значно залежить від гістаміну), проте чинять незначний вплив на стимульовану їжею секрецію кислоти (що стимулюється як гістаміном, так і гастрином та ацетилхоліном). Таким чином, вони блокують понад 90 % нічної секреції кислоти і лише 60–80 % денної. Тому при застосуванні антагоністів Н₂‑рецепторів рН вночі та натще підвищується до 4–5, але профіль денної та стимульованої їжею кислотності гірший. В рекомендованих дозах вони забезпечують нейтралізацію понад 50 % кислоти протягом 10 год. Відповідно ці препарати зазвичай призначають двічі на добу.

Фармакокінетика. Усі препарати цієї групи швидко абсорбуються з кишечнику. Циметидин, ранітидин, фамотидин зазнають метаболічних змін при першому проходженні через печінку, в результаті чого їх біодоступність становить 50 %. Нізатидин незначно змінюється при першому проходженні через печінку і має біодоступність майже 100 %. Час напівжиття у сироватці крові всіх препаратів групи становить від 1,1 до 4 год, проте тривалість дії залежить від дози. Антагоністи Н₂‑рецепторів виводяться з організму комбінованим шляхом: через метаболізм у печінці та клубочкову фільтрацію і ниркову канальцеву секрецію. У хворих із помірною та тяжкою нирковою недостатністю (можливо, й тяжкою печінковою недостатністю) необхідно знижувати їх дозу. В осіб старшого віку кліренс препаратів знижується до 50 %, а також значно зменшується об’єм їх розподілу.

Показання. ГЕРХ. Хворі, у яких печія або диспепсія виникає рідко (рідше, ніж 3 рази на тиждень), можуть приймати антациди або антагоністи Н₂‑рецепторів епізодично. Зважаючи на те, що антациди забезпечують швидку нейтралізацію кислоти, при їх прийомі симптоми зникають швидше порівняно з антагоністами Н₂‑рецепторів. Але ефект антацидів короткотривалий (1–2 год) порівняно з таким антагоністів Н₂‑рецепторів (6–10 год). Блокатори Н₂‑рецепторів можна застосовувати з профілактичною метою перед прийомом їжі для зменшення печії. При частому виникненні печії краще призначати антагоністи Н₂‑рецепторів 2 рази на добу. Такий режим забезпечує ефективне покращання симптоматики у 55–75 % пацієнтів. У менш ніж у 50 % хворих з ерозивним езофагітом (приблизно половина всіх пацієнтів з ГЕРХ) антагоністи Н₂‑рецепторів забезпечують загоєння ерозій. Незважаючи на те, що ці препарати у високих дозах прискорюють загоєння, препаратами вибору є інгібітори протонного насоса.

Пептична виразка. Інгібітори протонного насоса в основному витіснили антагоністи Н₂‑рецепторів у лікуванні цієї патології. Пригнічення нічної секреції кислоти забезпечує загоєння неускладненої шлункової та дуоденальної виразки у більшості хворих. При гострих неускладнених виразках усі препарати можна призначати один раз на добу на ніч, що сприяє ефективному загоєнню виразки у 80–90 % випадків після 4–6 тиж терапії. У пацієнтів з гострою пептичною виразкою, асоційованою з Helicobacter pylori, антагоністи Н₂‑рецепторів не мають клінічного значення. У невеликої кількості осіб, у яких неможлива ефективна ерадикація Helicobacter pylori, антагоністи Н₂‑рецепторів можна призначати 1 раз на добу на ніч в половинній терапевтичній дозі для попередження рецидиву виразки (ранітидин — 150 мг, фамотидин — 20 мг). У хворих з виразками, викликаними аспірином або іншими НПЗП, антагоністи Н₂‑рецепторів забезпечують швидке їх загоєння за умови відміни НПЗП. Якщо є необхідність у продовженні терапії НПЗП, незважаючи на наявність активної виразки, для прискорення її загоєння потрібно використовувати інгібітори протонного насоса.

Функціональна диспепсія. Антагоністи Н₂‑рецепторів широко застосовують для усунення епізодичних диспепсичних явищ, не зумовлених пептичною виразкою. Проте порівняно з плацебо достовірного ефекту не виявлено.

Профілактика кровотеч, спричинених стрес-індукованим гастритом. Антагоністи Н₂‑рецепторів достовірно знижують частоту кровотеч, зумовлених стресовими ураженнями слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки, у тяжкохворих, що знаходяться у відділеннях реанімації. Ці препарати вводять внутрішньовенно як струменево, так і крапельно. Для отримання максимального ефекту потрібно вимірювати рН шлункового аспірату та титрувати дози до досягнення рН шлунка ≥4.

Побічні дії. Антагоністи Н₂‑рецепторів є безпечними засобами. Побічні ефекти виникають менш ніж у 3 % хворих (діарея, запори, головний біль, загальну слабкість, міалгії).

Центральна нервова система. Скарги з боку центральної нервової системи (порушення свідомості, галюцинації, ажитація) можуть відзначатися при внутрішньовенному введенні антагоністів Н₂‑рецепторів, особливо у хворих похилого віку або пацієнтів з нирковою чи печінковою дисфункцією, які перебувають у відділеннях реанімації. Подібні явища частіше виникали при застосуванні циметидину. В амбулаторних хворих зміни психічного статусу відзначають рідко.

Ендокринні ефекти. Циметидин інгібує зв’язування дигідротестостерону з андрогенними рецепторами, метаболізм естрадіолу, а також підвищує рівень пролактину у сироватці крові. При тривалому застосуванні або прийомі у високих дозах він може спричиняти гінекомастію чи імпотенцію у чоловіків та галакторею у жінок. Ці ефекти специфічні для циметидину і не виникають при застосуванні інших антагоністів Н₂‑рецепторів.

Інші ефекти. Прийом антагоністів Н₂‑рецепторів у рідких випадках може призводити до патологічних змін крові. Блокада кардіальних Н₂‑рецепторів може спричиняти брадикардію, проте це рідко має клінічну значущість. Швидка внутрішньовенна інфузія може викликати брадикардію та гіпотензію через блокаду кардіальних Н₂‑рецепторів, тому внутрішньовенне введення не повинно тривати менше 30 хв. У деяких випадках також можуть виникати зворотні зміни біохімічних печінкових проб.

Застосування в період вагітності й годування груддю. Хоча шкідлива дія антагоністів Н₂‑рецепторів на плід не доведена, ці препарати проникають через плаценту. Тому їх не слід призначати вагітним за винятком абсолютних показань. Антагоністи Н₂‑рецепторів виділяються з грудним молоком, тому можуть впливати на організм дитини.

Взаємодії. Циметидин впливає на деякі важливі шляхи печінкового метаболізму, у яких бере участь цитохром Р450, зокрема ті, що каталізуються CYP1A2, CYP29, CYP2D6, CYP3A4. Внаслідок цього період напівжиття препаратів, що метаболізуються через ці шляхи, може подовжуватись. Це стосується варфарину, теофіліну, фенітоїну, лідокаїну, хінідину, пропранололу, лабеталолу, метопрололу, трициклічних антидепресантів, деяких бензодіазепінів, блокаторів кальцієвих каналів, препаратів сульфонілсечовини, метронідазолу та етанолу. Хворим, що приймають ці лікарські засоби, краще уникати застосування циметидину.

Ранітидин зв’язується з цитохромом Р450 у 4–10 разів слабше, ніж циметидин. Для нізатидину та фамотидину характерна незначна взаємодія з цитохромом.

Антагоністи Н₂‑рецепторів конкурують з деякими препаратами (такими як прокаїнамід) при нирковій канальцевій секреції. Усі блокатори Н₂‑рецепторів, окрім ранітидину, інгібують перший етап метаболізму етанолу у шлунку (особливо у жінок). Хоча важливість цього факту обговорюється, підвищення біодоступності етанолу може призводити до підвищення його рівня в крові.

Інгібітори протонного насоса

З часу розроблення у кінці 1980‑х рр. ці ефективні антисекреторні препарати швидко зайняли провідну позицію у лікуванні кислотозалежних захворювань. Зараз вони входять до списку лідерів продажу у всьому світі завдяки надзвичайній ефективності та безпеці.

У клінічний практиці використовують п’ять інгібіторів протонного насоса: омперазол, ланзопразол, пантопразол, рабепразол, езомепразол. Це заміщені бензоімідазоли, що за структурою нагадують антагоністи Н₂‑рецепторів, проте відрізняються від них за механізмом дії. Омепразол є рацемічною сумішшю R- та S‑ізомерів. Езомепразол — S‑ізомер омепразолу.

Фармакодинаміка. Інгібітори протонного насоса — ідеальні лікарські засоби: вони мають короткий період напівжиття у сироватці крові, концентруються та активуються близько від місця дії та мають тривалий час дії. На відміну від антагоністів Н₂‑рецепторів, інгібітори протонного насоса пригнічують продукцію кислоти як натще, так і стимульовану їжею, тому що блокують фінальну стадію секреції кислоти — протонний насос. В стандартних дозах інгібітори протонного насоса пригнічують 90–98 % добової секреції кислоти. У пацієнтів, які тривалий час отримують інгібітори протонного насоса, медіана інтрагастрального рН за добу варіює від 3,6 до 4,9 (при застосуванні езомепразолу у дозі 40 мг). На добу середній час із рН вище 4 коливається від 10,5 до 16,8.

Фармакокінетика. Інгібітори протонного насоса надходять до організму як неактивні проліки. Для захисту кислотолабільних проліків від швидкої деструкції у просвіті шлунку їх виготовляють як кислотостійкі кишково-розчинні лікарські форми. Для хворих із дисфагією або ентеростомами капсули можна відкривати та змішувати мікрогранули з апельсиновим соком або яблучним пюре. Після проходження через шлунок у просвіті кишечнику, що має лужну реакцію, кишково-розчинне покриття розчиняється, а проліки абсорбуються. Ці проліки — ліпофільні слабкі основи (рК_а 4–5) і тому прямо дифундують через ліпідні мембрани до ацидифікованих компартментів (представлені канальцями парієтальної клітини). В ацидифікованих компартментах проліки швидко стають протонованими, їх концентрація у канальцях парієтальної клітини підвищується у 1000 разів. Там вони швидко зазнають молекулярної конверсії в активні, здатні реагувати тіофільні сульфонамідні катіони. Сульфонаміди взаємодіють з Н⁺К⁺АТФазою, утворюють ковалентний дисульфідний зв’язок та необоротно інактивують фермент.

Біодоступність інгібіторів протонного насоса зменшується приблизно на 50 % при прийомі їжі, тому препарати слід призначати натще. Лише 10 % протонних насосів активно секретують кислоту та сприйнятливі до пригнічення натще. Інгібітори протонного насоса потрібно приймати за 1 год до їди (звичайно сніданок або обід), таким чином пік їх концентрації у сироватці крові співпадає з максимальною активністю секреції протонного насоса. Препарати мають короткий час напівжиття у сироватці крові — близько 1,5 год, — проте тривалість пригнічення секреції кислоти досягає 24 год завдяки необоротній інактивації протонного насоса. Для синтезу нових молекул Н⁺К⁺АТФази необхідно щонайменше 18 год. Зважаючи на те, що при введенні першої дози препарату інактивуються не всі молекули протонного насоса, необхідно 3–4 дні для досягнення стану повного інгібування секреції кислоти. Після припинення прийому препаратів так само необхідно 3–4 дні для відновлення секреції.

Інгібітори протонного насоса зазнають швидкого метаболізму при першому проходженні через печінку і незначного ниркового кліренсу. Зниження дози не є необхідним у пацієнтів з нирковою недостатністю або легким та помірним ураженням печінки, проте показане хворим з тяжким пошкодженням печінки. Хоча в організмі існують інші протонні насоси, Н⁺К⁺АТФаза існує тільки у парієтальних клітинах і структурно та функціонально відрізняється від інших протон-транспортних ензимів.

Усі інгібітори протонного насоса мають лікарські форми для перорального застосування. Омепразол, пантопразол та езомепразол мають форми для внутрішньовенного введення, вони характекризуються подібними до пероральних форм властивостями.

Показання та спосіб застосування. ГЕРХ. Інгібітори протонного насоса — найбільш ефективні препарати у лікуванні неерозивної та ерозивної ГЕРХ, її стравохідних ускладнень (пептична стриктура та стравохід Барретта), екстраезофагеальних проявів ГЕРХ. Завдяки недавньому зниженню вартості інгібітори протонного насоса швидко стали препаратами першої лінії терапії в осіб із симптомами ГЕРХ. Прийом засобів цієї групи 1 раз на добу забезпечує ефективне зменшення вираженості симптоматики та загоєння ерозій у 85–90 % хворих, менше 15 % пацієнтів потребують їх застосування 2 рази на добу.

Ерозивний езофагіт рецидивує у більш ніж 80 % хворих протягом 6 міс після припинення лікування інгібіторами протонного насоса, тому у більшості випадків потрібна тривала підтримувальна терапія у повній або половинній дозі, зокрема у пацієнтів з ерозивним езофагітом чи езофагеальними ускладненнями. Однак у клінічній практиці більшості хворих із симптомами ГЕРХ лікування призначають емпірично, без попереднього ендоскопічного дослідження, тобто в умовах відсутності даних про наявність ерозій. Емпірична терапія інгібіторами протонного насоса забезпечує покращення стану у 70–80 % хворих, а антагоністами Н₂‑рецепторів — у 50–60 %. Кислотосупресивну терапію інгібіторами протонного насоса двічі на добу протягом щонайменше 3 міс призначають при екстраезофагеальних ускладненнях ГЕРХ (хронічний кашель, ларингіт, некардіальні торакалгії).

Пептична виразка. Інгібітори протонного насоса забезпечують більш швидке порівняно з антагоністами Н₂‑рецепторів покращення стану та загоєння виразок при їх дуоденальній і, меншою мірою, шлунковій локалізації. При застосуванні цих лікарських засобів протягом 4 тиж загоюється 90 % дуоденальних виразок, а протягом 6–8 тиж — така сама частка шлункових виразок.

Helicobacter pylori — асоційовані виразки. При лікуванні пацієнтів з цією патологією постає два завдання: загоєння виразки та ерадикація збудника. Найбільш ефективною схемою ерадикації Helicobacter pylori є застосування комбінації двох антибіотиків з інгібіторами протонного насоса. Інгібітори протонного насоса сприяють ерадикації Helicobacter pylori шляхом кількох механізмів: завдяки прямому антимікробному ефекту (меншою мірою) та підвищенню інтрагастрального рН і зменшенню мінімальної інгібуючої концентрації антибактеріальних препаратів для усунення Helicobacter pylori. Оптимальна схема антигелікобактерної терапії передбачає 7–14‑денну потрійну терапію: інгібітори протонного насоса у стандартній дозі 2 рази на добу, кларитроміцин — 500 мг 2 рази на добу, амоксицилін — 1000 мг 2 рази на добу. У хворих з алергією на пеніцилін амоксицилін слід замінити метронідазолом (пероральні форми, 500 мг 2 рази на добу). Після завершення потрійної терапії слід продовжити до 4–6 тиж прийом інгібіторів протонного насоса 1 раз на добу для повного загоєння виразки.

НПЗП‑асоційовані виразки. У пацієнтів з виразками, спричиненими прийомом ацетилсаліцилової кислоти або інших НПЗП, і антагоністи Н₂‑рецепторів, й інгібітори протонного насоса забезпечують швидке їх загоєння за умови відміни НПЗП (продовження прийому НПЗП погіршує загоєння виразки). Застосування інгібіторів протонного насоса 1 раз на добу прискорює загоєння виразки на фоні продовження терапії НПЗП.

Інгібітори протонного насоса також призначають для профілактики утворення виразок при прийомі НПЗП. Асимптомні виразки виникають у 10–20 % хворих, що часто застосовують НПЗП, а ускладнення виразки (кровотеча, перфорація) — в 1–2 % пацієнтів на рік. Прийом інгібіторів протонного насоса 1 раз на добу забезпечує зниження частоти розвитку виразок та виразкових ускладнень в осіб, що приймають аспірин та інші НПЗП.

Профілактика повторних кровотеч, зумовлених пептичними виразками. У хворих із гострими шлунково-кишковими кровотечами, зв’язаними із пептичними виразками, ризик повторної кровотечі з виразки підвищений у випадку наявності видимої судини у дні виразки або пухкого тромбу. Ризик повторної кровотечі з виразки значно знижується у разі призначення інгібіторів протонного насоса протягом 3–5 днів як перорально у високих дозах (омепразол — 40 мг 2 рази на добу), так і внутрішньовенно у вигляді тривалої інфузії.

Функціональна диспепсія. Інгібітори протонного насоса мають незначну ефективність при функціональній диспепсії, перевищуючи за ефективністю плацебо на 10–20 %. Незважаючи на те що вони все частіше використовуються при цьому захворюванні, їх переваги над антагоністами Н₂‑рецепторів не доведені.

Профілактика стресових гастритів. Внутрішньовенне введення інгібіторів протонного насоса все частіше застосовують у тяжкохворих для зниження ризику кровотечі при стрес-індукованому пошкодженні слизової оболонки, незважаючи на відсутність контрольованих досліджень, що доводять їх ефективність. Оскільки відсутні дослідження, які б встановили ефективність та оптимальне дозування інгібіторів протонного насоса, внутрішньовенне введення антагоністів Н₂‑рецепторів залишається терапією вибору.

Гастринома та інші гіперсекреторні стани. Хворих з ізольованою гастриномою краще лікувати хірургічним методом. У пацієнтів з метастатичними або неоперабельними гастриномами масивна гіперсекреція кислоти призводить до утворення пептичних виразок, ерозивних езофагітів та мальабсорбції. Раніше, при використанні у таких хворих ваготомії та антагоністів Н₂‑рецепторів у надзвичайно високих дозах, вдавалося досягти субоптимальної кислотосупресії. При використанні інгібіторів протонного насоса у всіх цих пацієнтів можна досягти достатньої кислотосупресії. Доза титрується до зменшення базальної кислотопродукції менше ніж 5–10 мекв/год. Звичайна доза омепразолу — 60–120 мг на добу.

Побічні дії. Загальні. Інгібітори протонного насоса надзвичайно безпечні засоби. В 1–5 % пацієнтів відзначають діарею, головний біль, біль у животі, проте частота цих явищ лише дещо перевищує такі плацебо. В експериментах у тварин тератогенні властивості інгібітори протонного насоса не виявлені, проте безпека використання цих препаратів у період вагітності не доведена.

Вплив на обмін речовин. Шлункова кислота необхідна для вивільнення вітаміну В₁₂ із продуктів харчування. За прийому інгібіторів протонного насоса дещо зменшується абсорбція ціанокобаламіну з продуктів харчування, що може призводити до зменшення рівня вітаміну В₁₂ до субнормального при тривалому застосуванні засобів цієї групи. Кислота також прискорює абсорбцію мінералів із продуктів харчування (залізо, кальцій, цинк), та мінеральна недостатність на фоні прийому інгібіторів протонного насоса не відзначена.

Кишкові інфекції. Шлункова кислота — важливий бар’єр, що попереджує колонізацію та інфікування травного каналу бактеріями, які потрапляють ззовні. Гіпохлоргідрія внаслідок будь-якої причини підвищує ризик кишкових інфекцій (сальмонели, шигели). У хворих, що приймають інгібітори протонного насоса, дещо підвищується ризик кишкових інфекцій, особливо під час поїздок до слаборозвинених країн.

Потенційні ускладнення, зумовлені підвищенням гастрину сироватки крові. Рівень гастрину регулюється за принципом зворотного зв’язку. Під час їди протеїни продуктів харчування стимулюють вивільнення гастрину з антральних G‑клітин. Підвищення гастрину сироватки крові стимулює секрецію кислоти парієтальними клітинами. Підвищення інтрагастральної кислотності стимулює вивільнення соматостатину антральними D‑клітинами, який зв’язується з рецепторами на суміжних антральних G‑клітинах, попереджуючи подальше вивільнення гастрину. Супресія кислотопродукції погіршує подібне інгібування за принципом зворотного зв’язку таким чином, що у хворих, які приймають інгібітори протонного насоса, рівень гастрину зростає у 2–4 рази. Приблизно у 3 % осіб рівень цього гормону перевищує 500 пг/мл (нормальна концентрація <100 пг/мл). За припинення прийому препаратів рівень гастрину нормалізується. Підвищення рівня гастрину у пацієнтів, що тривалий час застосовують інгібітори протонного насоса, має два основних наслідки. По-перше, гастрин є тропним гормоном, що стимулює гіперплазію ECL‑клітин. Гіпергастринемія внаслідок гастриноми (синдром Золлінгера–Еллісона) або атрофічного гастриту, асоційована з розвитком шлункових карциноїдів, виникає у 3 % випадків. У самиць щурів, що тривалий час отримували інгібітори протонного насоса, в ділянках гіперплазії ECL‑клітин розвивались карциноїдні пухлини.

Незважаючи на те, що у хворих, які тривалий час приймають інгібітори протонного насоса, може виникати гіперплазія ECL‑клітин у відповідь на гіпергастринемію, випадки карциноїдних пухлин шлунка не зареєстровані. По-друге, гіпергастринемія підвищує швидкість проліферації слизової оболонки кишечнику і потенційно може стимулювати канцерогенез. У людини гіпергастринемія внаслідок ваготомії, атрофічного гастриту, синдрому Золлінгера–Еллісона не супроводжувалась підвищенням ризику розвитку раку кишечнику. На сучасному етапі рутинне визначення рівня гастрину сироватки крові у хворих, що тривалий час отримують інгібітори протонного насоса, не рекомендоване.

Потенційні ускладнення, зумовлені зниженням кислотності шлунку. Як зазначено вище, шлункова кислота є важливим бар’єром, що попереджує бактеріальну колонізацію шлунку та тонкого кишечнику. У хворих, що отримують інгібітори протонного насоса, виявлено збільшення бактеріальної колонізації шлунка. Зростання штамів бактерій, позитивних на нітрат-редуктазу, може теоретично підвищувати концентрацію канцерогенних нітритів та N‑нітрозамінів. Проте більшість досліджень не довели цього.

В осіб, інфікованих Helicobacter pylori, тривала кислотосупресивна терапія призводить до поглиблення хронічного запалення у тілі шлунка та зменшення запалення в антральному відділі. Свого часу у фахівців виникли побоювання, що постійне запалення шлунка може прискорити атрофію шлункових залоз (атрофічний гастрит) та інтестинальну метаплазію — відомі фактори ризику розвитку аденокарциноми шлунка. Але отримано висновок Гастроінтестинального комітету FDA, який спростував теорію щодо асоціації тривалої терапії інгібіторами протонного насоса з атрофічним гастритом (мультифокальним атрофічним гастритом) або інтестинальною метаплазією, що супроводжується підвищенням ризику розвитку аденокарциноми. Сьогодні тестування на наявність інфекції Helicobacter pylori в осіб, що отримують тривалу терапію інгібіторами протонного насоса, не рекомендоване.

Взаємодії. Зниження шлункової кислотності може погіршувати абсорбцію препаратів, на біодоступність яких впливає інтрагстральна кислотність (кетоконазол, дигоксин). Усі інгібітори протонного насоса метаболізуються печінковими цитохромами Р450, зокрема CYP2019, CYP3A4. Омепразол може пригнічувати метаболізм кумадину, діазепаму, фенітоїну. Езомепразол також здатний зменшувати метаболізм діазепаму. Ланзопразол може прискорювати кліренс креатиніну. Проте клінічно значущі взаємодії з цими препаратами відзначаються рідко. Для рабепразолу та пантопразолу не виявлено значних взаємодій з іншими препаратами.

Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 813 | Нарушение авторских прав