АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
Биологические основы канцерогенеза
Развитие злокачественной опухоли в организме человека вовлекает комплекс последовательных событий и обычно занимает десятки лет. Во время этого многостадийного процесса в геноме будущей раковой клетки происходит изменение экспрессии онкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста. По современным представлениям опухоль – клон одной единственной клетки (моноклональное происхождение опухоли). Процесс превращения нормальной клетки в злокачественную называется малигнизацией.
Онкогенами называется группа генов, активность которых в опухолевых клетках выше, чем в нормальных. Считается, что активизация онкогенов приводит к злокачественной трансформации клеток. В основном онкогенами являются гены, стимулирующие прямо или косвенно клеточный рост и деление, а именно гены факторов роста и их рецепторов, факторов транскрипции и регуляторов клеточного цикла:
1. факторы роста: Sis (фрагмент фактора роста из тромбоцитов (PDGF)), hist-1 и int-2 (факторы роста фибробластов (FGF))
2. рецепторы факторов роста и гормонов: ErbB для эпидермального фактора роста, FMS для моноцитарного колоние-стимулирующего фактора, ErbA для тиреоидных гормонов
3. молекулы сигнальных путей: тирозиновые киназы (Abl, Src, Fes), G-белки (Ras), сериновые/треониновые киназы (Raf, Mos)
4. факторы транскрипции (Fos, Jun, Myc, Myb, Rel)
5. регуляторы клеточного цикла (циклин D, циклин-зависимая киназа CDK4)
и другие.
Ген-предшесвенник онкогена в нормальной клетке называют прото-онкогеном. Превращение прото-онкогена в онкоген может происходить несколькими путями:
1. Нарушение регуляции экспрессии гена
2. Мутация – изменения в нуклеотидной последовательности гена
3. Транслокация – перемещение гена в другую область хромосомы
4. Амплификация – увеличение числа копий гена
Для опухолевой трансформации имеют значения только те мутации прото-онкогенов, которые приводят к синтезу мутантного белка, обладающего более высокой активностью, чем «дикий», т.е. немутантный, белок. Такой онкопротеин (продукт онкогена) сохраняет активность даже в условиях отсутствия физиологических стимуляторов и, таким образом, может запускать деление клетки независимо от факторов роста.
Мутации в геноме могут быть как спонтанными, так и индуцированными химическими канцерогенами или ионизирующим излучением. Чувствительность клеток к мутациям резко повышается при делении. В связи с этим вероятность возникновения мутаций в активно делящейся ткани (например, в условиях хронического воспаления), намного выше.
Гены-супрессоры опухолевого роста представляют собой гены, которые, в противоположность онкогенам, снижают пролиферативную активность клеток, стимулируют апоптоз и дифференцировку клеток. В опухолевой клетке активность этих генов значительно снижена или отсутствует. К генам-супрессорам относится большое количество самых различных генов:
1. Регуляторы транскрипции, ответственные за клеточный цикл: RB1, p53.
2. Гены, ответственные за репарацию ДНК: hMLH1, hMSH2, NBS1, FAC, FAA.
3. Гены клеточной адгезии: APC, E-кадгерин.
4. Регуляторы транскрипции: BRCA1, BRCA2, Wt1.
5. Регуляторы клеточного цикла: TSC2, INK4a.
и другие.
Выключение генов-супрессоров при опухолевой трансформации происходит двумя путями:
1. Мутация или делеция гена
2. Гиперметилирование промотора гена
В результате мутации гена-супрессора может либо значительно снизиться/исчезнуть его активность, либо начать синтезироваться мутантный белок со сниженной/отсутствующей ферментативной активностью.
В соответствии с гипотезой «двойного удара» Knudson обе копии гена-супрессора должны быть неактивными, чтобы произошла малигнизация, и поэтому эти гены часто называют «рецессивными раковыми генами». Мутация или потеря большого участка гена сразу в двух копиях гена – очень маловероятное событие. Намного более эффективным способом выключения гена в процессе опухолевой трансформации является метилирование нуклеотидов в области промотора, который регулирует экспрессию гена-супрессора. Этот процесс опосредован ДНК-метилтрансферазами, которые присоединяют метильные группы к остаткам цитозина. У человека и других млекопитающих такая модификация цитозина может происходить только, если он стоит перед гуанозином в последовательности ДНК (т.н. СpG-динуклеотид). Скопления таких динуклеотидов в ДНК называют СрG-островами. В геноме млекопитающих СрG-острова располагаются в основном в области промоторов генов. Метилирование промотора приводит к выключению регулируемого им гена из процесса транскрипции. Неконтролируемое метилирование ДНК часто наблюдается в злокачественных клетках и исключает из транскрипции сразу обе копии различных генов. Также возможно, что в одной аллели произошла делеция или мутация, а в другой мутация или метилирование промотора (рис. 2.) Возникновение наследуемых форм (5% от всех злокачественных опухолей) связано с наследуемыми мутациями в генах-супрессорах (таб. 2, рис. 2.).
Таблица 2. Общая характеристика наследуемых онкологических синдромов
Синдром
| Ген
| Опухоли, входящие в синдром
| Наследственная форма ретинобластомы
| RB1
| ретинобластома,
остеосаркома
| Ли-Фраумени
| p53
| саркомы, лейкозы, рак молочной железы и коры надпочечников, опухоли головного мозга
| Наследственный неполипозный рак толстой кишки (HNPCC, синдром Линча)
| hMLH
hMSH2
| раки толстой и тонкой кишки, желудка, поджелудочной железы, эндометрия, яичников, мочеточника и почечной лоханки,
| Анемия Фанкони
| FANCA, B, C
FANCA, D2
FANCE, F, G
FANCL
| лейкозы, плоскоклеточные раки, опухоли печени
| Атаксия телеангиэктазия
| АТМ
| лейкозы и лимфомы
| Семейный аденоматозный полипоз (FAP)
| APC
| рак толстой кишки
| Пигментная ксеродерма
| XPA, B, C, D, E, F, G
| рак кожи, меланома, лейкозы
| MEN1
| MEN1
| опухоль островков Лангерганса, аденомы гипофиза и паращитовидной железы
| MEN2
| RET
| медуллярный рак щитовидной железы, феохромацитома, гиперплазия паращитовидной железы
|
Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 724 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
|