АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Особенности обмена веществ в опухолях

Фенотипические особенности поведения злока­чественных клеток (способность к неограничен­ному росту, инвазии и метастазированию) реги­стрируются сравнительно легко с помощью био-

Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА

химических и молекулярно-биологических мар­керов, значительно сложнее решается проблема качественных биохимических отличий опухоле­вой клетки от нормальной.

Наиболее ранние открытия в этой области связаны с нарушениями (атипизмом) энергети­ческого и углеводного обмена, которые прояв­ляются изменением интенсивности анаэробного гликолиза (расщепление гликогена и глюкозы до пировиноградной кислоты без использования кислорода) и тканевого дыхания. В начале XX в. Отто Варбург показал, что опухолевые клетки получают необходимую им энергию в результа­те анаэробного гликолиза, превращая глюкозу в молочную кислоту. Другое важное открытие, сделанное им, состояло в том, что опухоли по­требляют меньше кислорода, чем нормальные ткани. В опухоли постоянно обнаруживается 10-30-кратное усиление анаэробного гликолиза. Усиление анаэробного гликолиза (путь Эмбдена-Мейергофа) в гиалоплазме опухолевых клеток сопровождается ослаблением тканевого дыхания, которое происходит в митохондриях. В норме усиление анаэробного гликолиза возникает как компенсаторная реакция в ответ на дефицит АТФ при недостатке кислорода. Поступление кисло­рода в клетки и активация тканевого дыхания приводят к ослаблению анаэробного гликолиза (положительный эффект Пастера). В опухолевой ткани в отличие от нормальной кислород и тка­невое дыхание не ослабляет гликолиз (отрица­тельный эффект Пастера). Некоторые исследо­ватели считают, что усиленное потребление опу­холевой тканью глюкозы и активация гликоли­за ослабляет тканевое дыхание (положительный эффект Кребтри). Усиление гликолиза и ослаб­ление тканевого дыхания прогрессивно нараста­ют по мере увеличения степени злокачественно­сти опухоли. Кроме того, в опухолевой ткани усилен пентозо-монофосфатный шунт и исполь­зование в нем глюкозы, что приводит к повы­шенному образованию рибозы и NADPH₂, кото­рые необходимы для синтеза нуклеиновых кис­лот и размножения клеток.

Вследствие атипизма энергетического и угле­водного обмена потребность опухоли в глюкозе резко увеличивается, и опухоль становится «ло­вушкой» глюкозы. Опухолевые клетки приоб­ретают повышенную устойчивость к гипоксии, возникающей при колебаниях в ней кровотока и оксигенации крови, благодаря чему сохраня-

25 Закл № 532

ют способность к инвазивному росту и метаста-зированию. В связи с накоплением молочной кислоты в опухоли возникает ацидоз, который может действовать отрицательно на окружающие ткани.

В опухолевых клетках существенно изменя­ются изоферментный спектр ряда ферментов энергетического обмена и их субклеточная ло­кализация в результате нарушения регуляции на геномном уровне. Опухолевая клетка облада­ет таким изоферментным набором, который по­зволяет ей адаптироваться к среде и конкуриро­вать с нормальными клетками за необходимые для размножения субстраты.

Следует подчеркнуть, что ни в злокачествен­ных клетках, ни в сыворотке онкологических больных не обнаружены ферменты, специфич­ные для рака. Речь идет либо о количественных изменениях активности, либо о преобладании того или иного изофермента. Все найденные в злокачественных опухолях изоферменты обна­руживаются в органах взрослого организма либо в эмбриональном периоде. Следует также отме­тить чрезвычайно высокую вариабельность ак­тивности ферментов в опухолях одной и той же локализации независимо от их тканевого проис­хождения и гистологической структуры. Это обусловлено гетерогенностью клеточного соста­ва опухолей человека и разной степенью их про­грессии. В злокачественных опухолях наблюда­ются изменения преимущественно тех фермен­тов, которые обеспечивают способность к росту и пролиферации клеток: увеличение активнос­ти ключевых ферментов гликолиза (гексокина-зы, лактатдегидрогеназы - ЛДГ, альдолазы и др.), ферментов синтеза ДНК (ДНК-полимеразы), фер­ментов, связанных с плазматической мембраной клеток (щелочная фосфатаза, у-глутамилтранс-фераза). Увеличение активности ферментов при злокачественном росте сопровождается наруше­нием представительства изоформ с унификаци­ей их спектра, выражающейся для ЛДГ в преоб­ладании М-субъединиц при раке желудочно-ки­шечного тракта, раке легкого, яичников, пред­стательной железы и, наоборот, Н-субъединиц при раке яичек и гемобластозах, для гексокина-зы - в преобладании анодных фракций гексоки-назы-И и гексокиназы-Ш.

Атипизм жирового обмена в опухоли прояв­ляется преобладанием липогенеза над липоли-зом, причем особенно интенсивно синтезируют-

ся липиды и липопротеиды, которые в дальней­шем идут на построение мембран вновь образу­ющихся клеток. При злокачественных опухолях у больных в сыворотке крови возрастает уровень отдельных липидов, в первую очередь нейтраль­ных жиров, эфиров холестерина, триглицеридов.

Атипизм белкового обмена и обмена нуклеи­новых кислот проявляется многообразными, подчас неоднозначными изменениями. Однако для опухоли характерно преобладание анаболиз­ма над катаболизмом белков, что приводит к возрастанию уровня протеинов, необходимых для усиленного размножения клеток. Повышенный синтез белка требует постоянной утилизации аминокислот и высоких энергозатрат, опухоль активно поглощает аминокислоты из крови даже при низкой их концентрации. Из аминокислот и пептидов в раковых клетках обнаружено мно­го серосодержащих соединений (в составе SH-групп), таких как метионин, цистеин, глу-татион, а также соединений основного характе­ра - лизин, аргинин. Параллельно с ростом опу­холи в ее клетках преобладают катаболизм уг­леводов и анаболизм нуклеиновых кислот по двум путям: рециклизации (синтеза из продук­тов распада пуриновых и пиримидиновых осно­ваний) и образования de novo из остатков глю­козы при переаминировании с генерацией осно­ваний нуклеиновых кислот. Усиленный синтез нуклеиновых кислот связан с нарушением гене­тического контроля.

Белковый обмен в опухоли изменяется не только количественно, но и качественно. Так, например, в опухоли прекращается образование ряда тканеспецифических белков (ослабление синтеза альбуминов при раке печени), возобнов­ляется синтез эмбриональных белков в связи с разблокировкой эмбриональных генов (синтез а-фетопротеина при первичном раке печени), в клетках опухоли могут синтезироваться поли­пептиды и белки, не характерные для данной ткани (синтез АКТГ, паратиреоидного гормона при мелкоклеточном раке легкого; синтез ано­мальных иммуноглобулинов при макроглобули-немии Вальденстрема, болезни тяжелых цепей, миеломной болезни). Определение этих белков в сыворотке крови используют в диагностике опу­холей.

Синтез аномальных белков и гормонов опу­холью может стать причиной тяжелых наруше­ний регуляции жизнедеятельности. Например,

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

так называемый белок Бенса-Джонса, синтези­руемый клетками опухоли при миеломе, обла­дает низкой молярной массой, поэтому прохо­дит через клубочковый фильтр почек и опреде­ляется в моче как маркер заболевания. Усилен­ный синтез этого белка приводит к развитию парапротеинемического нефроза. Снижение син­теза органоспецифических белков может вызвать антигенное упрощение опухолевых клеток, что становится одним из механизмов ускользания от иммунного надзора.

При опухолевом процессе выявлены наруше­ния водно-минерального обмена, которые ха­рактеризуются накоплением в клетках опухоли К⁺ и снижением Са²', что способствует ограни­чению межклеточных связей и инвазивному ро­сту и метастазированию. Для опухолей также характерна гипергидратация как следствие ги-перонкии ткани и гипоонкии крови.

Атипизм структуры опухолевой ткани от­мечается на всех уровнях - тканевом, клеточном и ультраструктурном. Клеточный и ультраструк­турный атипизм проявляется полиморфизмом клеток и субклеточных структур по величине и форме, возрастанием ядерно-цитоплазматическо-го соотношения, гиперхромией ядер, изменени­ем числа хромосом, увеличением ядрышек, неод­новременным делением ядра и протоплазмы; появляются многоядерные клетки и клетки с почкованием протоплазмы, часто обнаруживают­ся митозы с аномальным расположением хромо­сом. Тканевый атипизм характеризуется изме­нением величины, формы и расположения тка­невых элементов, а также соотношения стромы и паренхимы в органе, пораженном опухолью. Нарушение структуры клеток и ткани опухоли проявляется снижением либо полной утратой специализированной функции, свойственной нормальным клеткам и тканям. Например, при гемобластозах лейкозные клетки неспособны осуществлять фагоцитоз, клетки карциномы пе­чени утрачивают способность синтезировать аль­бумин. При других опухолях, наоборот, опухо­левые клетки функционально активны. Так, при базофильной аденоме гипофиза с гиперпродук­цией АКТГ развивается болезнь Иценко-Кушин-га; при гормонпродуцирующих (паратиреоидный гормон) опухолях паращитовидных желез раз­вивается синдром Реклингаузена. В некоторых случаях при развитии новообразования проис­ходит извращение функции опухолевых клеток,

Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА

которые начинают выполнять несвойственные им функции. Так, при мелкоклеточном раке легко­го опухольтрансформированные клетки эпителия бронхов начинают продуцировать гормоны, не связанные с потребностями организма.

Опухолевая клетка запрограммирована на размножение, и этому подчинены все внутрикле­точные механизмы регуляции обмена веществ и воспроизводства структур. Для реализации этой программы формируется ее автономность - отно­сительная независимость от командных влияний организма больного. Опухолевая клетка осущест­вляет аутокринную регуляцию своей жизнедея­тельности путем продукции факторов роста. Сле­довательно, под влиянием генетического сиг­нала опухолевая клетка сама может стимулиро­вать свое собственное размножение, продуцируя митогены и их рецепторы.

В норме в процессе межклеточного взаимо­действия осуществляется контактное торможе­ние роста клеток: во время пролиферации даль­нейшее деление клетки тормозится соседними, при этом обеспечивается сохранение запрограм­мированного генетически числа клеток в дан­ной ткани. В опухоли контактное торможение заблокировано, а сама опухолевая клетка навя­зывает окружающим клеткам свои условия су­ществования. Под влиянием паракринных ко­манд, которые исходят из самой опухолевой клет­ки, окружающие клетки начинают вырабатывать стимуляторы пролиферации, и опухолевая клет­ка переходит на внутреннюю систему аутокрин-ного и паракринного управления.

Клональное развитие опухолевого процес­са. В настоящее время является общепризнан­ным наличие двух вариантов развития опухо­лей - моноклонального и поликлонального. Боль­шинство известных опухолей развивается из одной опухолевой клетки (например, аденома и рак толстой кишки, миелолейкоз, Т- и В-кле-точные лимфомы), возникшей вследствие ее со­матической мутации, и характеризуются моно-клональным происхождением, определенным маркером (например, «филадельфийская» хро­мосома), в начале своего развития растут из од­ного узла (уницентрический рост). Опухоли по­ликлонального происхождения характеризуют­ся ростом из нескольких клеток (мультицентри-ческий рост) и образованием нескольких зачат­ков опухолей (рак молочной и предстательной желез, рак печени). В соответствии с теорией

опухолевого поля (Willis) первоначально в тка­ни возникает несколько опухолевых зачатков, но по мере роста опухолевые узлы сливаются, формируя один узел, включающий несколько клонов опухолевых клеток. Следовательно, мо-ноклональное и поликлональное развитие опу­холи не исключают друг друга, при этом моно-клональный рост опухоли может переходить в поликлональный, а поликлональный (в резуль­тате элиминации низкоустойчивых и обычно менее злокачественных клонов) - в моноклональ-ный.

Прогрессия новообразования. Для каждой популяции неопластических клеток характерна определенная степень стабильности свойств, а именно: ростовые потребности и характер рас­пространения, соотношение разных типов кле­ток в ткани опухоли, характер образуемых клет­ками структур, которые могут сохраняться нео­пластическими клетками во многих генераци­ях. Однако эта стабильность не абсолютна, и время от времени популяция может изменять свои свойства, причем многократно. Изменение свойств неопластической популяции называют прогрессией. По Л. Фулдсу, прогрессия есть необратимое качественное изменение одного или нескольких свойств неоплазии, направлен­ное в сторону увеличения хотя бы некоторых различий между нормальной и неопластичес­кой тканью и характеризующееся рядом об­щих правил:

1. Независимая прогрессия множественных опухолей: прогрессия разных опухолей, возник­ших у одного и того же животного, идет незави­симо друг от друга.

2. Независимая прогрессия признаков: про­грессия разных свойств одной и той же опухоли идет независимо.

3. Прогрессия не зависит от роста: прогрес­сии могут подвергнуться не только растущие опухоли, но и опухоли, рост которых остановил­ся. Важным следствием правила 3 является то, что стадия прогрессии, на которой находится выявляемая у человека данная опухоль, не за­висит от ее величины или длительности клини­ческого течения.

4. Прогрессия может быть скачкообразной или постепенной.

5. Прогрессия может идти несколькими аль­тернативными путями.

6. Прогрессия не всегда доходит до конца

раньше, чем наступает смерть организма, в ко­тором развивается опухоль.

В целом правила Л. Фулдса констатируют лишь одно: отсутствие всяких правил в прогрес­сии, невозможность предсказать время или ха­рактер изменений, которые наступят в данной неоплазии [Васильев Ю.М. и соавт., 1981]. По­этому эволюция каждого новообразования сугу­бо индивидуальна и предсказать судьбу отдель­ного новообразования нельзя. Так называемое независимое формирование и присоединение опухолевых признаков исследователи объясня­ют неодномоментным включением комплемен­тарных онкогенов. В практической онкологии неблагоприятные условия, создаваемые лечебны­ми воздействиями (химио-, лучевая терапия), могут приводить к селекции клеток и появле­нию более устойчивого злокачественного клона.

12.3.6. Раковая кахексия

Термин «кахексия» (от греч. kakos - плохой и hexis - состояние) обозначает состояние обще­го истощения организма и встречается при раз­личных заболеваниях. У онкологических боль­ных кахексия характеризуется анорексией, от­вращением к пище, снижением массы тела, ане­мией, мышечной слабостью, при этом наблюда­ется интенсивный распад жиров и белков в орга­низме, в результате чего наступает смерть. Мно­гие биологически активные вещества способны влиять на развитие кахексии при онкологичес­кой патологии. Эти вещества можно условно разделить на 2 группы: 1) соединения, проявля­ющие гормоноподобные свойства и способству­ющие активации процессов катаболизма прак­тически во всех тканях организма; 2) продукты, образующиеся в результате катаболизма тканей, способные косвенно влиять на обмен веществ. К представителям второй группы относятся цито-кины, неконтролируемое выделение которых может быть одной из причин изменения обмена веществ в организме, обеспечивающего опухо­левый рост. Высказываются предположения о том, что TNF-ct, интерлейкин-6 (ИЛ-6) и у-ин-терферон (у-ИФ), повышенная экспрессия кото­рых часто определяется при кахексии, могут выступать в качестве медиаторов этого процес­са, способствуя развитию интоксикации, анорек-сии, снижению массы тела. При кахексии пере­численные цитокины определяются в повышен-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

яом количестве не только в опухоли, но и в цир­кулирующих жидкостях, а при снижении их содержания возможно обратное развитие кахек­сии.

Мобилизация жиров с помощью цитокинов происходит посредством ингибирования актив­ности фермента липопротеинлипазы. При подав­лении активности фермента содержание жирных кислот становится недостаточным для нормаль­ной функции адипоцитов, что приводит к акти­вации процессов катаболизма в жировой ткани.

Некоторые исследователи предполагают, что в развитии кахексии, вызванной онкологичес­кой патологией, определенную роль играет фак­тор мобилизации липидов, который осуществ­ляет прямой гидролиз триглицеридов в жиро­вой ткани до глицерина и неэстерифицирован-ных жирных кислот. Введение сыворотки кро­ви мышей с лимфомой здоровым особям вызы­вало массивную иммобилизацию жиров. У жи­вотных группы сравнения, получавших адрена­лин, повышение мобилизации жиров из жиро­вых депо было незначительным или отсутство­вало совсем. Фактор мобилизации липидов при­сутствовал и в опухолевой ткани, и в культуре клеток лимфомы. Дальнейшие исследования показали, что это стабильный протеин с молеку­лярной массой (м.м.) около 5 кД, состоящий из двух субъединиц с высокой и низкой молеку­лярной массой. Он термостабилен, не реагирует на воздействие липазы, разрушается трипсином с образованием низкомолекулярной субъедини­цы, резистентной к воздействию протеолитичес-ких ферментов. Позже фактор мобилизации ли­пидов был назван токсогормоном L. Его опреде­лили в асцитической жидкости больных гепато-мой и у мышей с саркомой-180. Соединение с аналогичными характеристиками присутствова­ло в сыворотке крови больных с клиническими проявлениями онкологической кахексии и от­сутствовало у здоровых пациентов. Оно также не было обнаружено у больных со значительным снижением массы тела при болезни Альцгейме-ра. Содержание фактора мобилизации липидов в сыворотке крови больных злокачественными опухолями коррелировало со снижением массы тела, а при эффективном лечении уровень опре­деляемого фактора снижался.

Выявлен ингибитор выработки фактора мо­билизации липидов опухолью - эйкозапентаено-вая кислота, относящаяся к полиненасыщенным

жирным кислотам. Эксперименты in vitro пока­зали снижение экспрессии опухолью исследуе­мого фактора, a in vivo - ингибирование разви­тия кахексии. Эйкозапентаеновая кислота спо­собна ингибировать липолиз в адипоцитах пу­тем снижения накопления цАМФ в ответ на дей­ствие фактора мобилизации липидов.

Несмотря на большое число исследований по изучению механизмов развития кахексии при раке, медиатор этого состояния до настоящего времени не выявлен. На первый взгляд кахек­сия представляется невыгодным состоянием для опухоли, так как смерть организма ведет и к умиранию опухоли. Однако рост новообразова­ния сильно зависит от экзогенного поступления липидов и аминокислот, поэтому выработка опу­холью факторов, способствующих процессам ка­таболизма тканей, необходима для повышения метаболизма в ней самой. В этом случае ингиби­торы кахексии при раке с помощью отграниче­ния опухоли от главного энергетического мате­риала, вероятно, могут вызвать снижение опу­холевого роста. Все полученные результаты и высказанные исследователями предположения, возможно, помогут разработать новые подходы к лечению опухолей.

12.3.7. Опухолевые маркеры

Начало изучения опухолевых маркеров было весьма обнадеживающим. Уже в конце прошло­го века в моче больных множественной миело-мой были обнаружены специфические белки (им­муноглобулины), получившие название «белки Бенса-Джонса», однако следующего успеха при­шлось ждать более 80 лет. Он связан с открыти­ем Г.И.Абелевым и Ю.С.Татариновым а-фетоп-ротеина в крови больных гепатомой. Эти иссле­дования положили начало новому этапу в изу­чении факторов, ассоциированных с ростом зло­качественных опухолей, и привели к открытию в XX столетии серии различных соединений, получивших название «опухолевые маркеры». Маркеры широко используются клиническими биохимиками для выявления первичной опухо­ли и ее метастазов. К маркерам злокачественно­го роста относят вещества различной природы. В их число входит более 200 соединений: анти­гены, гормоны, ферменты, гликопротеины, ли-пиды, белки, метаболиты, концентрация кото­рых коррелирует с массой опухоли, ее пролифе-ративной активностью, а в некоторых случаях -

Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА

со степенью злокачественности новообразования. Аномальная экспрессия генома - один из основ­ных механизмов продукции маркеров опухоле­выми клетками, который обусловливает синтез эмбриональных, плацентарных и эктопических белков, ферментов, антигенов и гормонов.

В качестве «идеальных тестов» для ранней диагностики злокачественных опухолей предла­галось множество маркеров, однако эта пробле­ма до настоящего времени остается нерешенной. Сложности обусловлены многообразием требова­ний, предъявляемых к «идеальному маркеру». Идеальный опухолевый маркер должен проду­цироваться опухолевой клеткой в достаточных количествах, чтобы его можно было определить с помощью современных методов. Он не должен присутствовать у здоровых людей и при добро­качественных опухолях, но должен выявляться на ранних стадиях опухолевого процесса еще до клинических проявлений опухоли. Количество опухолевого маркера должно быть прямо про­порционально объему опухоли, а его уровень должен коррелировать с результатами противо­опухолевого лечения.

В клинических исследованиях используется ряд достаточно эффективных «опухолевых мар­керов», которые, однако, не всегда соответству­ют всем вышеуказанным критериям в полной мере. Современные биохимические и иммуноло­гические методы позволяют выявить новообра­зования, когда число опухолевых клеток дости­гает 10⁹-10'°, а минимальный уровень секрети-руемого опухолью маркера - от одного до несколь­ких фемтомолей в 1,0 мл сыворотки крови. Боль­шая эффективность использования опухолевых маркеров в клинике может быть достигнута пу­тем комбинации разных тестов. Следует отме­тить, что количество предлагаемых маркеров для диагностики и мониторинга злокачественных новообразований постоянно увеличивается и на­ступает этап критической их переоценки с це­лью формирования стратегии и адекватного ис­пользования. Большинство опухолевых марке­ров в достаточной степени изучено (табл. 55, 56). Из числа недавних успехов клинической биохи­мии следует отметить разработку и внедрение в практическую онкологию маркеров костного ре-моделирования (пиридинолина - Пид, дезокси-пиридинолина - Дпид), поскольку кости скелета относятся к одной из наиболее распространен­ных локализаций метастазирования злокаче-

ственных опухолей. Биохимические методы ди­агностики метастазов в кости необходимы для правильного планирования лечебных меропри­ятий, определения стадии основного заболева­ния и оценки прогноза.

12.3.8. Инвазия и метастазирование опухолей

Главной проблемой в лечении злокачествен­ных опухолей остается метастазирование, зак­лючающееся в том, что раковые клетки мигри­руют по лимфатической и кровеносной системе, а также по межтканевым щелям, имплантиру­ются и дают начало новым опухолям в различ­ных органах и тканях. Однако, как правило, когда удается обнаружить первичную опухоль, часть клеток уже покинула ее и осела в других органах как «семена» вторичного рака. Около 30% пациентов со злокачественными опухоля­ми имеют клинически выявляемые метастазы в период установления диагноза. У остальных 30-40% метастазы имеются в скрытом виде и про­являются в дальнейшем.

Формирование метастатических очагов явля­ется продолжительным процессом, который на­чинается на ранней стадии развития первичной опухоли и усиливается во времени. Опухолевые клетки из метастатических очагов сами облада­ют способностью метастазировать; часто суще­ствование крупного и клинически идентифици­руемого метастаза осложняется наличием боль­шого количества микрометастазов, образованных из клеток первичной опухоли или из клеток другого метастаза. Различия возраста и разме­ров метастазов, их рассеянное расположение по всему организму и гетерогенная структура пре­пятствуют полному хирургическому их удале­нию и ограничивают эффективность многих си­стемных противоопухолевых препаратов.

Инвазия и метастазирование -главные про­явления прогрессии злокачественной опухоли. И эти процессы взаимосвязаны. Полагают, что метастазы являются отдаленным последствием инвазии. В настоящее время во многих лабора­ториях проводится широкий спектр работ, по­священных изучению молекулярных основ этих явлений. Уже известны некоторые основные процессы, которые тесно связаны с механизма­ми инвазии и метастазирования опухолевых клеток: адгезия и межклеточные взаимодей-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Таблица 55 Маркеры злокачественного роста

Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА

ствия, протеолитическая активность и подвиж­ность опухолевых клеток, а также неоангиоге-нез. Не следует забывать и об иммунной систе­ме, так как, по данным некоторых авторов, бла­годаря толерантности иммунной системы к био­логически активным веществам, синтезируемым иммунокомпетентными клетками у онкологичес­ких больных, некоторые клоны раковых клеток способны выживать и давать начало новым, вто­ричным опухолям.

Процесс метастазирования является каскадом связанных между собой последовательных эта­пов, включающих многочисленные взаимодей­ствия опухоль - хозяин. Чтобы образовать мета­статическую опухоль, клетка или группа кле­ток должна быть способна покинуть первичную опухоль, внедриться в ткани в другом месте, наконец, выжить и пролиферировать. Для осу­ществления этого сложного процесса необходи­мы проникновение клеток в микроциркулятор-ное русло, остановка их в отдаленном кровенос­ном сосуде, выход из сосуда в интерстиций и паренхиму органа с последующей пролифераци­ей и образование вторичной колонии. Только наиболее приспособленные клетки могут выжить на каждом из этих этапов. Лишь небольшая часть (<0,01%) циркулирующих опухолевых клеток

способна в конечном итоге успешно образовать метастатическую колонию. Таким образом, ме-тастазирование является высокоселективной конкуренцией, которая способствует выживанию небольшой субпопуляции метастатических опу­холевых клеток, существовавших в первичной опухоли.

Локализация метастазов широко варьирует в зависимости от гистологического варианта и рас­положения первичной опухоли. Во многих слу­чаях при злокачественных новообразованиях наиболее часто поражается метастазами орган, оказавшийся первым на пути циркулирующих клеток по капиллярному руслу. В качестве при­мера можно привести саркомы, метастазирую-щие в легкие, метастазирование рака легкого в мозг и диссеминацию рака толстой кишки в пе­чень. С другой стороны, имеются разные типы локализации метастазов в органах и тканях, происхождение которых не может быть объяс­нено только на основании анатомического их расположения. Так, светлоклеточная карцино­ма почек часто метастазирует в щитовидную железу, рак молочной железы - в яичники, а меланома - в печень. Также широко известно сродство клеток рака молочной и предстатель­ной желез к костной системе, куда они чаще всего

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Гормоны, секретируемые опухолями, и вызываемые ими синдромы

Таблица 56

метастазируют. Эти явления, скорее всего, отра­жают различную степень органного тропизма раковых клеток к тканям организма.

Взаимодействие метастазирующих клеток с внеклеточным веществом. Организмы млекопи­тающих состоят из серии тканевых компартмен-тов, разделенных внеклеточным матриксом. Вя­зальная мембрана вместе с подлежащей интер-

стициальнои стромой является главным звеном, соединяющим паренхиматозные компартменты органов. В ходе превращения из in situ в инва-зивную карциному опухолевые клетки пенетри-руют базальную мембрану эпителия и внедря­ются в подлежащую интерстициальную строму. Непрерывная базальная мембрана представляет собой сеть коллагена IV типа, протеогликанов,

Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА

гликопротеинов, таких как ламинин и фибро-нектин, и в норме не содержит пор, достаточно больших для прохождения злокачественных клеток. Таким образом, инвазия в базальную мембрану должна быть активным процессом. Только после инвазии в соединительнотканную строму опухолевые клетки получают доступ к кровеносным и лимфатическим сосудам. В ходе интравазации и экстравазации опухолевые клет­ки также должны пенетрировать субэндотели-альную мембрану. В отдаленном органе клетки, вышедшие за пределы сосудов, должны мигри­ровать через периваскулярную интерстициаль-ную строму, чтобы образовать новые колонии в паренхиме.

Взаимодействие злокачественных клеток с базальными мембранами можно разделить на три этапа. На первом этапе в случае циркулирую­щих опухолевых клеток базальная мембрана обнажается локальным удалением эндотелия, индуцированным злокачественными клетками. В дальнейшем они присоединяются к поверхно­сти базальной мембраны посредством связыва­ния белков клеточной поверхности с гликопро-теинами базальной мембраны. На втором этапе после присоединения опухолевые клетки долж­ны нарушить целостность базальной мембраны. Для этого они или сами выделяют протеолити-ческие ферменты, или индуцируют продукцию протеаз локальными нормальными клетками. Лизис внеклеточного вещества происходит в высоколокализованной области, близкой к по­верхности опухолевых клеток, где количество активных ферментов превышает количество ес­тественных ингибиторов, находящихся в плаз­ме и матриксе или синтезируемых окружающи­ми клетками. Третьим этапом является переход опухолевых клеток через поры в базальной мем­бране, возникшие в результате местного протео-лиза. Направление и конечная цель движения клеток могут определяться хемоаттрактантами, выделяемыми тканями хозяина, либо вещества­ми, выделяемыми самой опухолью. Процесс ин­вазии является динамичным вследствие цикли­ческого повторения вышеуказанных этапов.

Адгезия (контактное взаимодействие кле­ток). Первая ступень инвазии базальной мемб­раны требует прикрепления к ней клеток. При­мером основного белка, необходимого для при­соединения злокачественных клеток, является ламинин. Ламинин образуется путем сложного

переплетения гликопротеинов и обладает способ­ностью присоединять многие мембранные ком­поненты, включая коллаген IV типа, гепаран сульфат, протеогликан и энтацин. Ламинин иг­рает важную роль в прикреплении, распростра­нении клеток, митогенезе, росте нервов, морфо­генезе и передвижении клеток. На поверхности нормальных и неопластических клеток имеется рецептор к ламинину с м. м. 64 кД.

Второй тип матриксных рецепторов, необхо­димых для связывания с компонентами внекле­точной среды, представлен интегринами - семей­ством гликопротеинов клеточной поверхности, связывающих протеины адгезии с микромоляр­ной аффинностью. Предполагается, что интег-рины нужны для выравнивания протеинов ад­гезии, например фибронектина, на поверхности клеток с компонентами цитоскелета, такими как талин и актин. Эти взаимодействия приводят к изменению формы клетки.

Кадхериновые молекулы адгезии обеспечива­ют разрыв межклеточных контактов, необходи­мый для выхода опухолевых клеток из первич­ного места расположения и метастазирования. Кадхерины являются внеклеточными кальций-зависимыми молекулами клеточной адгезии. К настоящему времени идентифицированы три подтипа, обозначенных в зависимости от селек­тивного распространения и особенностей связы­вания в тканях: эпителиальный (Е), плацентар­ный (Р) и невральный (N).

Процесс инвазии не является пассивным и не обеспечивается только за счет давления со сто­роны активно пролиферирующих клеток. Он представляет собой активный, динамический процесс, требующий синтеза и распада белка. Показано, что ингибиторы протеаз и синтеза белка способны блокировать инвазию раковых клеток в матрикс. Опухолевым клеткам необхо­димо пройти через внеклеточный матрикс в ходе инвазии, а для этого они должны быть способны секретировать или активировать ферменты, раз­рушающие основные составляющие матрикса.

Опухолевые протеазы. По-видимому, одним из наиболее важных свойств опухоли является способность выделять протеолитические фермен­ты и регулирующие их активность вещества. Известно, что в состав межклеточного вещества и базальных мембран входят структурные бел­ки - коллаген, эластин, ламинин и др. Выделяе­мые опухолевыми клетками протеазы разруша-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

idt эти белки, чем облегчают продвижение кле­ток вглубь окружающих тканей. В некоторых случаях раковые клетки сами не образуют про-, эеяз, а каким-то образом привлекают к инвазив-■ой зоне макрофаги, фибробласты и нейтрофи-лы, которые выполняют за них эту функцию.

В настоящее время известны четыре класса ■ротеаз, участвующих в процессах опухолевой ишвазии: металлопротеиназы - коллагеназы, яселатиназы и стромелизины; цистеинопые про-теазы - катепсины В и L; аспартиловая проте-I ша - катепсин D; сериновые протеазы - плаз-вин, активаторы плазминогена тканевого (tPA) \ урокиназного (иРА) типа.

Некоторые из этих протеаз выделяются опу­холевыми клетками во внеклеточное простран-гтво (например, коллагеназа или эластаза), дру-I пю оказываются связанными с поверхностью [ «леток (протеазы, деградирующие фибронектин внеклеточного матрикса). Для некоторых про­лаз обнаружен рецептор на поверхности клет­ки, и поэтому они могут находиться как в свя-«анном с клеточной мембраной, так и свободном состоянии (иРА).

Кроме веществ, активирующих протеолиз, в [ ткани опухоли и в плазме находят вещества, агецифически ингибирующие действие этих фер­ментов, такие как тканевые ингибиторы метал -I иопротеиназ или ингибиторы активаторов плаз-ииногена. В настоящее время уже известны два! ингибитора активатора плазминогена - PAI-1 и! PAI-2. Причем с повышением уровня первого I типа ингибитора связан повышенный риск воз­никновения метастазов и рецидива опухоли, а [ иовышение содержания PAI-2 в ткани коррели-I рует с благоприятным прогнозом развития зло­качественного новообразования. Это явление I объясняется скорее всего тем, что PAI-1 защи-I щает саму опухоль от разрушающего действия протеаз.

Роль онкогенной активации в повышении экспрессии или активности протеаз с приобрете­нием клеткой инвазирующего фенотипа пока точно не выяснена. Такую реакцию наблюдали яри трансфекции клеток активированными он­когенами семейства ras, но не во всех клетках, экспрессирующих трансфецированный онкоген. Появление инвазирующих свойств также связы-| кают с экспрессией протоонкогена c-est 1, кото­рый кодирует транскрипционный фактор, регу­лирующий энхансер гена активатора плазмино-

гена иРА, а также промоторы генов коллагена-зы-1 и стромелизина-1.

Металлопротеиназы. К металлопротеина-зам относят семейство матричных металлопро-теиназ (ММР) - стромелизин, матрилизин и ин-терстициальную коллагеназу. ММР ответствен­ны за распад коллагена IV типа, который явля­ется критически важным компонентом структу­ры базальных мембран и поддерживает другие элементы. Многие металлопротеиназы также разрушают коллаген IV типа, хотя и менее спе­цифично.

Имеется как минимум два типа коллагеназ, разрушающих коллаген IV типа - фермент с м. м. 72 кД, обозначаемый ММР-2, и - с м. м. 92 кД (ММР-9).

Обнаружена положительная корреляция меж­ду активностью данных коллагеназ и инвазией опухолевых клеток. Во всех агрессивных опухо­лях человека, таких как меланома, фибросарко-ма, инвазивные лимфомы, обнаруживается вы­сокая активность коллагеназ по сравнению с доброкачественными новообразованиями или соответствующими нормальными тканями. Им-муногистохимические исследования с использо­ванием анти-ММР-2 антител продемонстрирова­ли, что низкие уровни этого фермента образуют­ся нормальными, неопухолевыми, неметастати­ческими клетками, например миоэпителиальны-ми клетками молочной железы. Доброкачествен­ные новообразования молочной железы были ас­социированы с некоторым увеличением количе­ства ММР-2, обнаруженного в скоплениях миоэ-пителиальных клеток. С увеличением степени злокачественности опухолей от атипичной гипер­плазии через карциному in situ до истинно ин-вазивной карциномы возрастает количество ММР-2, связанного уже с неопластическими эпи­телиальными клетками.

Стромелизин выявлен во всех инвазивных протоковых и дольковых карциномах молочной железы, а также в карциномах in situ, причем частота экспрессии его гена хорошо коррелиру­ет с риском превращения в инвазивную форму. Транскрипты гена стромелизина-3 обнаружива­ются в фибробластподобных, но не в неопласти­ческих клетках. Однако его экспрессия в карци­номах in situ часто ограничена стромой, непос­редственно окружающей опухоль. Стромелизин-3 экспрессируется в большей части первичных новообразований головы и шеи и в большинстве

Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА

метастазов в лимфатические узлы. Экспрессия гена стромелизина-3 только в фибробластах от­личает его от стромелизина-2 и коллагеназы I (первый образуется только в неопластических, а вторая - в обоих типах клеток).

Наблюдения показывают, что каждый из трех генов матриксных металлопротеиназ, активность которых повышена в опухолях, может прини­мать непосредственное участие в процессе зло­качественного роста. Коэкспрессия нескольких генов ММР, похоже, является общим свойством для многих опухолей. Одновременный синтез нескольких металлопротеиназ согласуется с кон­цепцией о том, что дезорганизация внеклеточ­ного матрикса в ходе развития опухоли требует синхронного участия различных протеаз, обра­зуемых опухолевыми или стромальными клет­ками. Стромелизин-3 экспрессируется в фибро­бластах, окружающих кластеры инвазивных зло­качественных клеток, а когда имеется несколь­ко слоев стромальных элементов, уровень эксп­рессии стромелизина-3 выше в ближайших к опухолевым клеткам слоях. Эти наблюдения свидетельствуют о возможном существовании контроля экспрессии стромелизина-3 в стромаль­ных клетках под действием диффундирующих факторов, спонтанно или индуцированно синте­зируемых клетками опухоли.

Цистеиновые протеазы. Роль катепсинов В, L и D в развитии рака и его метастазировании становится все более очевидной. Катепсин В -лизосомальная кислая гидролаза, обладающая широким спектром эндопептидазной активнос­ти против таких субстратов, как миозин, актин, протеогликаиы, фибронектин и нехелатные уча­стки коллагена IV типа. Активность катепсина В была обнаружена как в мембранной фракции, так и в культивируемой среде опухолевых кле­ток, однако катепсин В, выделенный из злока­чественных клеток, похоже, отличается от фер­мента, найденного в лизосомах нормальных кле­ток. Известна также роль катепсина В в актива­ции системы плазминогена.

Катепсин D занимает значительное место среди протеаз, влияющих на инвазию и мета-стазирование клеток рака. Его образование ин­дуцируется эстрогенами и факторами роста в эстрогенположительных клетках, но он может иногда спонтанно синтезироваться в эстрогенот-рицательных клетках. Активность катепсина D при раке молочной железы не зависит от других

параметров, таких как возраст больного, размер опухоли, гистологический вариант и стадия, плоидность клеток, наличие рецепторов эстро­генов и адрогенов, состояние лимфатических узлов. Это указывает на то, что катепсин D мо­жет быть использован как независимый фактор прогноза. Десятичный логарифм концентрации катепсина D оказался вторым по значимости прогностическим фактором после статуса лим­фатических узлов. Данная протеаза может иметь прогностическое значение, и это подтверждают результаты анализа корреляции безметастатичес­кой и общей выживаемости больных с уровнем его экспрессии в опухоли. Катепсин D также является фактором прогноза метастазирования, в особенности у больных с отрицательным пока­зателем лимфатических узлов, для которых при повышенном содержании данной протеазы от­носительный риск диссеминации опухолевого процесса повышается в 7-10 раз.

Сериновые протеазы. Центральную роль в процессах метастазирования может играть сери-новая протеаза - активатор плазминогена уро-киназного типа (иРА). Он секретируется в виде ферментативно неактивного одноцепочечного предшественника про-uPA, который после свя­зывания со специфическими рецепторами на поверхности клетки превращается под действи­ем плазмина в активную двухцепочечную моле­кулу. Про-uPA может активироваться также калликреином, катепсином В и некоторыми дру­гими протеолитическими ферментами. Активный иРА, в свою очередь, катализирует превраще­ние плазминогена в плазмин. Таким образом, весь процесс образования плазмина представля­ет собой амплификацию, регулируемую по ме­ханизму обратной связи. Плазмин разрушает компоненты опухолевой стромы, а также акти­вирует металлопротеазы, в частности коллаге-назу IV, которая расщепляет коллаген и другие компоненты базальной мембраны, что и способ­ствует метастазированию и инвазии опухолей. иРА является ключевым звеном этого протеоли-тического каскада, и его активность регулиру­ется несколькими путями. С одной стороны, свя­зывание иРА с рецептором на поверхности клет­ки существенно стимулирует весь процесс акти­вации плазминогена и образования плазмина, и в физиологических условиях поверхность кле­ток, имеющих рецепторы иРА, является основ­ным местом активации плазминогена. С другой

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

стороны, по механизму обратной связи происхо­дит инактивация рецептора в результате его рас­щепления плазмином и самим иРА, при этом от рецептора отщепляется его лигандсвязывающии домен.

Активность иРА подавляется также двумя белковыми ингибиторами, принадлежащими к семейству серпинов, - PAI-1 и PAI-2, а также а₂-антиплазмином и нексином. PAI-1 и PAI-2 эф­фективно ингибируют связанный с рецептором иРА, а а₂-антиплазмин защищает находящийся на поверхности клетки плазмин от ингибирова-ния. Связывание PAI-1 и PAI-2 с комплексом uPA-рецептор приводит к интернализации ко-валентных комплексов протеазы с ингибитора­ми, происходящей при участии рецептора а₂-мак-роглобулина, после чего эти комплексы расщеп­ляются внутри клетки. PAI-1 может ингибиро-вать также и свободный, не связанный с рецеп­тором иРА.

Помимо иРА в активации плазминогена уча­ствует также активатор тканевого типа (tPA). В норме оба эти фермента являются компонента­ми фибринолитической системы, при этом tPA секретируется преимущественно эндотелиальны-ми клетками, а иРА - клетками почечной па­ренхимы. Показано, что для эффективного рас­щепления плазминогена с участием активатора тканевого типа необходимо взаимодействие плаз-мина с цитокератином 8 (СК 8). Одновременно СК 8 является и рецептором самого tPA. Таким образом, рецепторы для иРА (антиген CD87) и tPA различны, однако оба ингибитора иРА эф­фективно действуют и на tPA.

Исследование этой протеолитической систе­мы весьма перспективно с клинической точки зрения, причем наиболее значимыми показате­лями являются, по-видимому, иРА и PAI-1. Не­достаточно изучены пока роль tPA и соотноше­ния двух типов активаторов в опухолевой тка­ни.

Неоангиогенез в опухоли. Известно, что боль­шинство злокачественных новообразований склонно к быстрому лимфогенному и/или гема­тогенному метастазированию. При этом неоан­гиогенез в первичной опухоли способствует это­му процессу. К потенциальным регуляторам ан-гиогенеза, сопровождающего рост как первич­ной опухоли, так и метастазов, в настоящее вре­мя относят многие гормоны и ростовые факто­ры, среди них особое место занимают ангиоге-

нин и фактор роста эндотелия сосудов. Доказа­но, что они являются активными митогенами для микро- и макроваскулярных клеток кровенос­ных и лимфатических сосудов, они не действу­ют на другие типы клеток и реализуют свой эф­фект в синергизме с другими факторами роста, в частности с фактором роста фибробластов-2. Отмечено, что клетки наиболее агрессивных опу­холей склонны к повышенной экспрессии ангио-генина и фактора роста эндотелия сосудов.

12.3.9. Клинико-морфологические стадии опухолевого роста

В настоящее время еще не закончились дис­куссии по систематизации, классификации и номенклатуре предопухолевых изменений и он-когенезу. Большинством исследователей принят постулат, что опухолевый (раковый) процесс проходит ряд клинико-морфологических стадий в направлении возрастания злокачественности. В 1972 г. Комитет экспертов ВОЗ по профилак­тике рака подчеркнул необходимость постоян­ного совершенствования и углубления представ­лений о предраке. Патологоанатомические пред­ставления о предраке сформулировал P.Menetrie (1907). Клинические наблюдения показали, что рак чаще развивается на фоне: 1) предшествую­щих предопухолевых изменений, таких как дис-пластические процессы с признаками клеточно­го атипизма (лейкоплакия, пахидермия) - поли­морфизм клеток, гиперхромия ядер, увеличение числа митозов; 2) доброкачественных опухолей (аденома, папиллома, фиброаденома, лейомиома), в ткани которых в некоторых случаях могут появляться очаги малигнизации. Известно так­же, что дисплазия (пролиферативные изменения в эпителии с нарушением процессов созревания клеток) может возникать на фоне хронического воспаления в сочетании с дистрофией, атрофи­ей, однако возможность включения доброкаче­ственной опухоли в качестве стадии в развитие злокачественной опухоли остается дискуссион­ной. Клиническое представление о предраковых процессах до сих пор неопределенно, однако в онкологической клинике достаточно широко используются такие термины, как «предраковое состояние», «факультативный» и «облигатный предрак». Облигатный предрак часто или почти всегда переходит в инвазивный рак (пигмент­ная ксеродерма, болезнь Боумэна, семейный по-

Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА

липоз толстой кишки, аденоматозныи полип желудка). К факультативным предраковым со­стояниям, которые переходят в рак сравнитель­но редко (в 1-5% случаев), следует относить ат-рофический гастрит, язвенную болезнь желуд­ка, некоторые формы мастопатии, эрозию шей­ки матки и ряд других.

Следовательно, в основе предраковых состоя­ний лежат хроническое воспаление, язвенно-склеротические, рубцовые и гиперпластические процессы, которые не поддаются лечению. Та­кие больные нуждаются в постоянном наблюде­нии, проведении профилактических осмотров. Вместе с тем, по мнению Л.М. Шабада (1976), «каждый рак имеет свой предрак, но не каж­дый предрак переходит в рак». Предраковые изменения встречаются гораздо чаще, чем опу­холи, они, как и рак, множественны и разнооб­разны. Наиболее удачной представляется мор­фологическая формулировка понятия о предра-ке, высказанная Л.М. Шабадом: «Предрак - это микроскопические, мультицентрично возникаю­щие, частью множественные очаги невоспали­тельного атипического разрастания незрелого эпителия с наклонностью к инфильтративному росту, но еще без разрушения ткани».

Нарастание диспластических изменений за­вершается появлением злокачественных клеток, которые размножаются и формируют первичный опухолевый узел. Так, например, по степени выраженности анаплазии можно выделить оп­ределенные степени нарастания диспластичес­ких явлений: при дисплазии I степени эпите­лий отличается от нормального лишь тенденци­ей к пролиферации; дисплазия II степени ха­рактеризуется явной атипией клеток в глубоких слоях эпителия, а пролиферация захватывает не более половины толщи эпителиального слоя; на дисплазию III степени указывает нарушение структуры почти всего эпителиального пласта с сохранением комплексности расположения ати­пических клеток. Дисплазия III степени стоит наиболее близко к следующему этапу опухоле­вого процесса - cancer in situ («рак на месте»), или так называемой предынвазивной стадии, особенностью которой является локализованный, неинвазивный характер, отсутствие прорастания раковыми клетками базальной мембраны и стро-мы.

Термин «carcinoma in situ» был предложен А. Бродерсом в 1932 г. Это состояние эпители-

ального пласта, которое характеризуется цито­логическими, в том числе цитофотометрически-ми, кариологическими, а также ультраструктур­ными признаками рака, но рост последнего ог­раничен базальной мембраной. Инвазивный рост еще отсутствует, хотя процесс уже сопровожда­ется лимфоидно-гистиоцитарной инфильтраци­ей в подлежащей субэпителиальной основе. При этом весь эпителиальный пласт, вся его толща замещены анаплазированными опухолевыми клетками с гиперхромным, нередко укрупнен­ным ядром и наличием митозов. Утрачены ком­плексность и полярность расположения много­слойного плоского эпителия (направленность ядер и длинных осей клеток по отношению к базальной мембране). Таким образом, carcinoma in situ представляет собой последний этап в цепи изменений, предшествующих инвазивному раку. Например, carcinoma in situ шейки матки в 50-60% наблюдений переходит в инвазивный рак, а в 40-50% остается стабильным процессом. Ждать регрессии carcinoma in situ нет основа­ний. Никто также не наблюдал регрессии энте-рализованного эпителия слизистой оболочки желудка, этот процесс является предраковым и нередко сопровождает атрофический гастрит, хроническую язву.

В последние годы детально описаны диспла­зии и carcinoma in situ долек и протоков молоч­ных желез. Однако следует отметить, что в не­которых случаях возникают значительные труд­ности при попытке четко разграничить тяжелую степень дисплазии и carcinoma in situ (напри­мер, в железах желудка и кишечника). Измене­ния предынвазивного рака, по-видимому, могут существовать во всех органах, однако характер­ная морфологическая картина не указывает на одинаковый прогноз, очаги carcinoma in situ могут быть множественными. Carcinoma in situ молочной железы протекает прогностически ме­нее благоприятно, чем соответствующие изме­нения в слизистой оболочке желудка или шейке матки. Не исключено, что существует несколь­ко типов предынвазивного рака с различным прогнозом. Значительно хуже изучен в клинике морфогенез ранних этапов инвазивного рака, однако в последние годы использование имму-ногистохимических методов расширило возмож­ности такого направления исследований.

Таким образом, проявления предрака и пре­дынвазивной стадии рака разнообразны, зави-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

сят от ряда причин и при их интерпретации в клинике следует учитывать ряд факторов, в том числе и технику биопсии и гистологического исследования. Например, в биоптате может ока­заться участок типа carcinoma in situ, а в сосед­нем менее доступном уже может развиться мик-роинвазивный рак; то же можно сказать о диф­ференциальной диагностике дисплазии и предын-вазивного рака. Поэтому прежде всего следует выделять особенности локализации патологичес­кого очага и предшествующие изменения. Не­сомненно, что все предраковые состояния долж­ны обозначаться согласно единой номенклатуре и классификации, которые утверждены ВОЗ для каждой локализации опухоли.

Наряду с гипотезой предраковых изменений как неизбежной стадии в процессе опухолевой малигнизации существует гипотеза о возникно­вении злокачественной опухоли de novo. Оппо­ненты этой гипотезы полагают, что в случаях столь быстрой прогрессии предраковые измене­ния и carcinoma in situ остаются незамеченны­ми из-за темпа развития процесса. Кроме того, далеко не обязательно инвазивныи рост рака проходит все предшествующие ему стадии раз­вития. Инвазивныи рост может происходить, минуя стадию carcinoma in situ непосредственно из участков дисплазии I или II степени.

12.3.10. Паранеопластические синдромы

Паранеопластические синдромы - это сово­купность признаков (симптомов), возникающих при выявлении опухоли, сопровождающих ее течение и исчезающих после удаления ново­образования. Многие паранеопластические син­дромы неспецифичны для определенных видов опухолей, могут возникать за месяцы и годы до развития клинических проявлений опухолевого процесса. Конкретным примером паранеоплас-тического синдрома может служить карциноид-ный синдром, который проявляется усиленной продукцией серотонина, гистамина, ряда нейро-медиаторов, гормонов, вызывающих клиничес­кие проявления в виде сосудистых изменений. Паранеопластические синдромы подразделяют на кожные, неврологические, эндокринные, гема­тологические, сосудистые, почечные, костные.

Среди кожных проявлений паранеоплас-тического синдрома следует отметить эритему

Гаммела, чернеющий акантоз, акро- и гиперке­ратоз, кожную порфирию, ихтиоз, гипертрихоз, псориаз, кожный зуд неясной этиологии, дерма-томиозит. Часто при раке молочной железы, плоскоклеточном раке почки, яичка, щитовид­ной железы выявляется паранеопластический синдром гиперкальциемии, который сопровож­дается развитием неврологических проявлений в отсутствие видимых поражений метастазами костной системы. К группе неврологичес­ких проявлений паранеопластического синд­рома относят мионейропатии (при миеломе, раке легкого и молочной железы), полиневриты, а также синдромы, напоминающие миастению. Среди гематологических признаков паранеопластического синдрома выделяют ане­мию, не связанную с кровопотерей, эритроци­тов, полиглобулию (почечно-клеточный рак поч­ки, опухоль Вильмса, рак надпочечников). Не­редко при опухолях наблюдаются эозинофилия, моноцитоз, тромбоцитоз, лейкоцитоз, повышен­ная СОЭ, нарушения системы свертывания кро­ви (у большинства онкологических больных свер­тываемость крови повышена). Необходимо под­черкнуть, что факторы свертывающей и проти-восвертывающей систем крови могут способство­вать пролиферации некоторых видов клеток, их инвазии в окружающие ткани, возникновению и стимуляции роста метастазов. Следовательно, любые стойкие отклонения в клинической кар­тине крови должны вызывать онкологическую настороженность врача. Продуцируемые злока­чественными новообразованиями эктопические гормоны, нейромедиаторы, факторы роста могут влиять на клиническое течение и прогноз опу­холевого процесса, а также использоваться в дифференциальной диагностике заболеваний.

12.3.11. Противоопухолевая резистентность организма

Механизмы противоопухолевой защиты (ес­тественной резистентности) организма функци­онируют на всех этапах развития опухолевого процесса. В свою очередь, опухоль довольно ус­пешно защищается от действия противоопухо­левых механизмов организма путем изоляции клеток от их влияния, а также нарушением ра­боты самих этих механизмов, и в первую оче­редь иммунных. Многие исследователи связы­вают начало развития опухолевого процесса с

Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА

нарушениями механизмов противоопухолевой резистентности организма. Подтверждением это­му является более частое развитие опухолей у человека при наследственных иммунодефицитах.

Существуют различные механизмы, которые удаляют или предупреждают действие физичес­ких, химических и биологических канцероген­ных факторов. Так, например, эффект физичес­ких канцерогенных факторов, и прежде всего различных видов ионизирующего излучения, сопровождающийся усиленным образованием губительных для клетки свободных радикалов кислорода, ткани организма пытаются устранить различными антиоксидантами. Выявлена акти­вация ряда микросомальных ферментов и анти-оксидантов при попадании в организм химичес­ких канцерогенов с целью предотвращения об­разования активного их метаболита и/или уско­рения обезвреживания самого бластомогенного фактора. Важное место среди этих антиканцеро­генных веществ могут занять ингибиторы р-глю-куронидазы, которые предотвращают распад глю-куронидов и высвобождение канцерогенных со­единений. Если химические канцерогены име­ют свойства гаптенов, они могут инактивировать-ся антителами и в последующем фагоцитировать­ся. Биологические канцерогенные агенты, в ча­стности онкогеиные вирусы, могут быть инги-бированы специфическими противовирусными антителами и интерфероном. Естественные кил­леры (NK-клетки) могут уничтожить комплекс вирус+клетка путем продукции активных форм кислорода, перекиси водорода, лизосомальных ферментов, протеаз и фосфолипаз. Кроме того, инактивация канцерогенов осуществляется за счет их выведения из организма почками, пече­нью, потовыми железами.

На этапе возникновения онкогенов клетка активирует антионкогенные механизмы (супрес-сорные гены). Генетический фонд клетки защи­щен мощным ферментным аппаратом, обеспечи­вающим восстановление (репарацию) ДНК. С помощью эндо- и экзонуклеаз, щелочных фос-фатаз и ДНК-полимераз клеткам удается «выре­зать» измененные нуклеотиды и за счет соответ­ствующих комплементарных участков второй нити ДНК (если она не повреждена) воссоздать исходную, генетически запрограммированную нуклеотидную последовательность поврежденной нити. Практически все известные канцерогены

индуцируют в клетках репаративныи синтез ДНК.

При появлении опухолевых клеток включа­ются как иммунные, так и неиммунные меха­низмы, которые направлены на уничтожение или предупреждение их размножения.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 2624 | Нарушение авторских прав