АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
Особенности обмена веществ в опухолях
Фенотипические особенности поведения злокачественных клеток (способность к неограниченному росту, инвазии и метастазированию) регистрируются сравнительно легко с помощью био-
Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
химических и молекулярно-биологических маркеров, значительно сложнее решается проблема качественных биохимических отличий опухолевой клетки от нормальной.
Наиболее ранние открытия в этой области связаны с нарушениями (атипизмом) энергетического и углеводного обмена, которые проявляются изменением интенсивности анаэробного гликолиза (расщепление гликогена и глюкозы до пировиноградной кислоты без использования кислорода) и тканевого дыхания. В начале XX в. Отто Варбург показал, что опухолевые клетки получают необходимую им энергию в результате анаэробного гликолиза, превращая глюкозу в молочную кислоту. Другое важное открытие, сделанное им, состояло в том, что опухоли потребляют меньше кислорода, чем нормальные ткани. В опухоли постоянно обнаруживается 10-30-кратное усиление анаэробного гликолиза. Усиление анаэробного гликолиза (путь Эмбдена-Мейергофа) в гиалоплазме опухолевых клеток сопровождается ослаблением тканевого дыхания, которое происходит в митохондриях. В норме усиление анаэробного гликолиза возникает как компенсаторная реакция в ответ на дефицит АТФ при недостатке кислорода. Поступление кислорода в клетки и активация тканевого дыхания приводят к ослаблению анаэробного гликолиза (положительный эффект Пастера). В опухолевой ткани в отличие от нормальной кислород и тканевое дыхание не ослабляет гликолиз (отрицательный эффект Пастера). Некоторые исследователи считают, что усиленное потребление опухолевой тканью глюкозы и активация гликолиза ослабляет тканевое дыхание (положительный эффект Кребтри). Усиление гликолиза и ослабление тканевого дыхания прогрессивно нарастают по мере увеличения степени злокачественности опухоли. Кроме того, в опухолевой ткани усилен пентозо-монофосфатный шунт и использование в нем глюкозы, что приводит к повышенному образованию рибозы и NADPH2, которые необходимы для синтеза нуклеиновых кислот и размножения клеток.
Вследствие атипизма энергетического и углеводного обмена потребность опухоли в глюкозе резко увеличивается, и опухоль становится «ловушкой» глюкозы. Опухолевые клетки приобретают повышенную устойчивость к гипоксии, возникающей при колебаниях в ней кровотока и оксигенации крови, благодаря чему сохраня-
25 Закл № 532
ют способность к инвазивному росту и метаста-зированию. В связи с накоплением молочной кислоты в опухоли возникает ацидоз, который может действовать отрицательно на окружающие ткани.
В опухолевых клетках существенно изменяются изоферментный спектр ряда ферментов энергетического обмена и их субклеточная локализация в результате нарушения регуляции на геномном уровне. Опухолевая клетка обладает таким изоферментным набором, который позволяет ей адаптироваться к среде и конкурировать с нормальными клетками за необходимые для размножения субстраты.
Следует подчеркнуть, что ни в злокачественных клетках, ни в сыворотке онкологических больных не обнаружены ферменты, специфичные для рака. Речь идет либо о количественных изменениях активности, либо о преобладании того или иного изофермента. Все найденные в злокачественных опухолях изоферменты обнаруживаются в органах взрослого организма либо в эмбриональном периоде. Следует также отметить чрезвычайно высокую вариабельность активности ферментов в опухолях одной и той же локализации независимо от их тканевого происхождения и гистологической структуры. Это обусловлено гетерогенностью клеточного состава опухолей человека и разной степенью их прогрессии. В злокачественных опухолях наблюдаются изменения преимущественно тех ферментов, которые обеспечивают способность к росту и пролиферации клеток: увеличение активности ключевых ферментов гликолиза (гексокина-зы, лактатдегидрогеназы - ЛДГ, альдолазы и др.), ферментов синтеза ДНК (ДНК-полимеразы), ферментов, связанных с плазматической мембраной клеток (щелочная фосфатаза, у-глутамилтранс-фераза). Увеличение активности ферментов при злокачественном росте сопровождается нарушением представительства изоформ с унификацией их спектра, выражающейся для ЛДГ в преобладании М-субъединиц при раке желудочно-кишечного тракта, раке легкого, яичников, предстательной железы и, наоборот, Н-субъединиц при раке яичек и гемобластозах, для гексокина-зы - в преобладании анодных фракций гексоки-назы-И и гексокиназы-Ш.
Атипизм жирового обмена в опухоли проявляется преобладанием липогенеза над липоли-зом, причем особенно интенсивно синтезируют-
ся липиды и липопротеиды, которые в дальнейшем идут на построение мембран вновь образующихся клеток. При злокачественных опухолях у больных в сыворотке крови возрастает уровень отдельных липидов, в первую очередь нейтральных жиров, эфиров холестерина, триглицеридов.
Атипизм белкового обмена и обмена нуклеиновых кислот проявляется многообразными, подчас неоднозначными изменениями. Однако для опухоли характерно преобладание анаболизма над катаболизмом белков, что приводит к возрастанию уровня протеинов, необходимых для усиленного размножения клеток. Повышенный синтез белка требует постоянной утилизации аминокислот и высоких энергозатрат, опухоль активно поглощает аминокислоты из крови даже при низкой их концентрации. Из аминокислот и пептидов в раковых клетках обнаружено много серосодержащих соединений (в составе SH-групп), таких как метионин, цистеин, глу-татион, а также соединений основного характера - лизин, аргинин. Параллельно с ростом опухоли в ее клетках преобладают катаболизм углеводов и анаболизм нуклеиновых кислот по двум путям: рециклизации (синтеза из продуктов распада пуриновых и пиримидиновых оснований) и образования de novo из остатков глюкозы при переаминировании с генерацией оснований нуклеиновых кислот. Усиленный синтез нуклеиновых кислот связан с нарушением генетического контроля.
Белковый обмен в опухоли изменяется не только количественно, но и качественно. Так, например, в опухоли прекращается образование ряда тканеспецифических белков (ослабление синтеза альбуминов при раке печени), возобновляется синтез эмбриональных белков в связи с разблокировкой эмбриональных генов (синтез а-фетопротеина при первичном раке печени), в клетках опухоли могут синтезироваться полипептиды и белки, не характерные для данной ткани (синтез АКТГ, паратиреоидного гормона при мелкоклеточном раке легкого; синтез аномальных иммуноглобулинов при макроглобули-немии Вальденстрема, болезни тяжелых цепей, миеломной болезни). Определение этих белков в сыворотке крови используют в диагностике опухолей.
Синтез аномальных белков и гормонов опухолью может стать причиной тяжелых нарушений регуляции жизнедеятельности. Например,
Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
так называемый белок Бенса-Джонса, синтезируемый клетками опухоли при миеломе, обладает низкой молярной массой, поэтому проходит через клубочковый фильтр почек и определяется в моче как маркер заболевания. Усиленный синтез этого белка приводит к развитию парапротеинемического нефроза. Снижение синтеза органоспецифических белков может вызвать антигенное упрощение опухолевых клеток, что становится одним из механизмов ускользания от иммунного надзора.
При опухолевом процессе выявлены нарушения водно-минерального обмена, которые характеризуются накоплением в клетках опухоли К+ и снижением Са2', что способствует ограничению межклеточных связей и инвазивному росту и метастазированию. Для опухолей также характерна гипергидратация как следствие ги-перонкии ткани и гипоонкии крови.
Атипизм структуры опухолевой ткани отмечается на всех уровнях - тканевом, клеточном и ультраструктурном. Клеточный и ультраструктурный атипизм проявляется полиморфизмом клеток и субклеточных структур по величине и форме, возрастанием ядерно-цитоплазматическо-го соотношения, гиперхромией ядер, изменением числа хромосом, увеличением ядрышек, неодновременным делением ядра и протоплазмы; появляются многоядерные клетки и клетки с почкованием протоплазмы, часто обнаруживаются митозы с аномальным расположением хромосом. Тканевый атипизм характеризуется изменением величины, формы и расположения тканевых элементов, а также соотношения стромы и паренхимы в органе, пораженном опухолью. Нарушение структуры клеток и ткани опухоли проявляется снижением либо полной утратой специализированной функции, свойственной нормальным клеткам и тканям. Например, при гемобластозах лейкозные клетки неспособны осуществлять фагоцитоз, клетки карциномы печени утрачивают способность синтезировать альбумин. При других опухолях, наоборот, опухолевые клетки функционально активны. Так, при базофильной аденоме гипофиза с гиперпродукцией АКТГ развивается болезнь Иценко-Кушин-га; при гормонпродуцирующих (паратиреоидный гормон) опухолях паращитовидных желез развивается синдром Реклингаузена. В некоторых случаях при развитии новообразования происходит извращение функции опухолевых клеток,
Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
которые начинают выполнять несвойственные им функции. Так, при мелкоклеточном раке легкого опухольтрансформированные клетки эпителия бронхов начинают продуцировать гормоны, не связанные с потребностями организма.
Опухолевая клетка запрограммирована на размножение, и этому подчинены все внутриклеточные механизмы регуляции обмена веществ и воспроизводства структур. Для реализации этой программы формируется ее автономность - относительная независимость от командных влияний организма больного. Опухолевая клетка осуществляет аутокринную регуляцию своей жизнедеятельности путем продукции факторов роста. Следовательно, под влиянием генетического сигнала опухолевая клетка сама может стимулировать свое собственное размножение, продуцируя митогены и их рецепторы.
В норме в процессе межклеточного взаимодействия осуществляется контактное торможение роста клеток: во время пролиферации дальнейшее деление клетки тормозится соседними, при этом обеспечивается сохранение запрограммированного генетически числа клеток в данной ткани. В опухоли контактное торможение заблокировано, а сама опухолевая клетка навязывает окружающим клеткам свои условия существования. Под влиянием паракринных команд, которые исходят из самой опухолевой клетки, окружающие клетки начинают вырабатывать стимуляторы пролиферации, и опухолевая клетка переходит на внутреннюю систему аутокрин-ного и паракринного управления.
Клональное развитие опухолевого процесса. В настоящее время является общепризнанным наличие двух вариантов развития опухолей - моноклонального и поликлонального. Большинство известных опухолей развивается из одной опухолевой клетки (например, аденома и рак толстой кишки, миелолейкоз, Т- и В-кле-точные лимфомы), возникшей вследствие ее соматической мутации, и характеризуются моно-клональным происхождением, определенным маркером (например, «филадельфийская» хромосома), в начале своего развития растут из одного узла (уницентрический рост). Опухоли поликлонального происхождения характеризуются ростом из нескольких клеток (мультицентри-ческий рост) и образованием нескольких зачатков опухолей (рак молочной и предстательной желез, рак печени). В соответствии с теорией
опухолевого поля (Willis) первоначально в ткани возникает несколько опухолевых зачатков, но по мере роста опухолевые узлы сливаются, формируя один узел, включающий несколько клонов опухолевых клеток. Следовательно, мо-ноклональное и поликлональное развитие опухоли не исключают друг друга, при этом моно-клональный рост опухоли может переходить в поликлональный, а поликлональный (в результате элиминации низкоустойчивых и обычно менее злокачественных клонов) - в моноклональ-ный.
Прогрессия новообразования. Для каждой популяции неопластических клеток характерна определенная степень стабильности свойств, а именно: ростовые потребности и характер распространения, соотношение разных типов клеток в ткани опухоли, характер образуемых клетками структур, которые могут сохраняться неопластическими клетками во многих генерациях. Однако эта стабильность не абсолютна, и время от времени популяция может изменять свои свойства, причем многократно. Изменение свойств неопластической популяции называют прогрессией. По Л. Фулдсу, прогрессия есть необратимое качественное изменение одного или нескольких свойств неоплазии, направленное в сторону увеличения хотя бы некоторых различий между нормальной и неопластической тканью и характеризующееся рядом общих правил:
1. Независимая прогрессия множественных опухолей: прогрессия разных опухолей, возникших у одного и того же животного, идет независимо друг от друга.
2. Независимая прогрессия признаков: прогрессия разных свойств одной и той же опухоли идет независимо.
3. Прогрессия не зависит от роста: прогрессии могут подвергнуться не только растущие опухоли, но и опухоли, рост которых остановился. Важным следствием правила 3 является то, что стадия прогрессии, на которой находится выявляемая у человека данная опухоль, не зависит от ее величины или длительности клинического течения.
4. Прогрессия может быть скачкообразной или постепенной.
5. Прогрессия может идти несколькими альтернативными путями.
6. Прогрессия не всегда доходит до конца
раньше, чем наступает смерть организма, в котором развивается опухоль.
В целом правила Л. Фулдса констатируют лишь одно: отсутствие всяких правил в прогрессии, невозможность предсказать время или характер изменений, которые наступят в данной неоплазии [Васильев Ю.М. и соавт., 1981]. Поэтому эволюция каждого новообразования сугубо индивидуальна и предсказать судьбу отдельного новообразования нельзя. Так называемое независимое формирование и присоединение опухолевых признаков исследователи объясняют неодномоментным включением комплементарных онкогенов. В практической онкологии неблагоприятные условия, создаваемые лечебными воздействиями (химио-, лучевая терапия), могут приводить к селекции клеток и появлению более устойчивого злокачественного клона.
12.3.6. Раковая кахексия
Термин «кахексия» (от греч. kakos - плохой и hexis - состояние) обозначает состояние общего истощения организма и встречается при различных заболеваниях. У онкологических больных кахексия характеризуется анорексией, отвращением к пище, снижением массы тела, анемией, мышечной слабостью, при этом наблюдается интенсивный распад жиров и белков в организме, в результате чего наступает смерть. Многие биологически активные вещества способны влиять на развитие кахексии при онкологической патологии. Эти вещества можно условно разделить на 2 группы: 1) соединения, проявляющие гормоноподобные свойства и способствующие активации процессов катаболизма практически во всех тканях организма; 2) продукты, образующиеся в результате катаболизма тканей, способные косвенно влиять на обмен веществ. К представителям второй группы относятся цито-кины, неконтролируемое выделение которых может быть одной из причин изменения обмена веществ в организме, обеспечивающего опухолевый рост. Высказываются предположения о том, что TNF-ct, интерлейкин-6 (ИЛ-6) и у-ин-терферон (у-ИФ), повышенная экспрессия которых часто определяется при кахексии, могут выступать в качестве медиаторов этого процесса, способствуя развитию интоксикации, анорек-сии, снижению массы тела. При кахексии перечисленные цитокины определяются в повышен-
Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
яом количестве не только в опухоли, но и в циркулирующих жидкостях, а при снижении их содержания возможно обратное развитие кахексии.
Мобилизация жиров с помощью цитокинов происходит посредством ингибирования активности фермента липопротеинлипазы. При подавлении активности фермента содержание жирных кислот становится недостаточным для нормальной функции адипоцитов, что приводит к активации процессов катаболизма в жировой ткани.
Некоторые исследователи предполагают, что в развитии кахексии, вызванной онкологической патологией, определенную роль играет фактор мобилизации липидов, который осуществляет прямой гидролиз триглицеридов в жировой ткани до глицерина и неэстерифицирован-ных жирных кислот. Введение сыворотки крови мышей с лимфомой здоровым особям вызывало массивную иммобилизацию жиров. У животных группы сравнения, получавших адреналин, повышение мобилизации жиров из жировых депо было незначительным или отсутствовало совсем. Фактор мобилизации липидов присутствовал и в опухолевой ткани, и в культуре клеток лимфомы. Дальнейшие исследования показали, что это стабильный протеин с молекулярной массой (м.м.) около 5 кД, состоящий из двух субъединиц с высокой и низкой молекулярной массой. Он термостабилен, не реагирует на воздействие липазы, разрушается трипсином с образованием низкомолекулярной субъединицы, резистентной к воздействию протеолитичес-ких ферментов. Позже фактор мобилизации липидов был назван токсогормоном L. Его определили в асцитической жидкости больных гепато-мой и у мышей с саркомой-180. Соединение с аналогичными характеристиками присутствовало в сыворотке крови больных с клиническими проявлениями онкологической кахексии и отсутствовало у здоровых пациентов. Оно также не было обнаружено у больных со значительным снижением массы тела при болезни Альцгейме-ра. Содержание фактора мобилизации липидов в сыворотке крови больных злокачественными опухолями коррелировало со снижением массы тела, а при эффективном лечении уровень определяемого фактора снижался.
Выявлен ингибитор выработки фактора мобилизации липидов опухолью - эйкозапентаено-вая кислота, относящаяся к полиненасыщенным
жирным кислотам. Эксперименты in vitro показали снижение экспрессии опухолью исследуемого фактора, a in vivo - ингибирование развития кахексии. Эйкозапентаеновая кислота способна ингибировать липолиз в адипоцитах путем снижения накопления цАМФ в ответ на действие фактора мобилизации липидов.
Несмотря на большое число исследований по изучению механизмов развития кахексии при раке, медиатор этого состояния до настоящего времени не выявлен. На первый взгляд кахексия представляется невыгодным состоянием для опухоли, так как смерть организма ведет и к умиранию опухоли. Однако рост новообразования сильно зависит от экзогенного поступления липидов и аминокислот, поэтому выработка опухолью факторов, способствующих процессам катаболизма тканей, необходима для повышения метаболизма в ней самой. В этом случае ингибиторы кахексии при раке с помощью отграничения опухоли от главного энергетического материала, вероятно, могут вызвать снижение опухолевого роста. Все полученные результаты и высказанные исследователями предположения, возможно, помогут разработать новые подходы к лечению опухолей.
12.3.7. Опухолевые маркеры
Начало изучения опухолевых маркеров было весьма обнадеживающим. Уже в конце прошлого века в моче больных множественной миело-мой были обнаружены специфические белки (иммуноглобулины), получившие название «белки Бенса-Джонса», однако следующего успеха пришлось ждать более 80 лет. Он связан с открытием Г.И.Абелевым и Ю.С.Татариновым а-фетоп-ротеина в крови больных гепатомой. Эти исследования положили начало новому этапу в изучении факторов, ассоциированных с ростом злокачественных опухолей, и привели к открытию в XX столетии серии различных соединений, получивших название «опухолевые маркеры». Маркеры широко используются клиническими биохимиками для выявления первичной опухоли и ее метастазов. К маркерам злокачественного роста относят вещества различной природы. В их число входит более 200 соединений: антигены, гормоны, ферменты, гликопротеины, ли-пиды, белки, метаболиты, концентрация которых коррелирует с массой опухоли, ее пролифе-ративной активностью, а в некоторых случаях -
Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
со степенью злокачественности новообразования. Аномальная экспрессия генома - один из основных механизмов продукции маркеров опухолевыми клетками, который обусловливает синтез эмбриональных, плацентарных и эктопических белков, ферментов, антигенов и гормонов.
В качестве «идеальных тестов» для ранней диагностики злокачественных опухолей предлагалось множество маркеров, однако эта проблема до настоящего времени остается нерешенной. Сложности обусловлены многообразием требований, предъявляемых к «идеальному маркеру». Идеальный опухолевый маркер должен продуцироваться опухолевой клеткой в достаточных количествах, чтобы его можно было определить с помощью современных методов. Он не должен присутствовать у здоровых людей и при доброкачественных опухолях, но должен выявляться на ранних стадиях опухолевого процесса еще до клинических проявлений опухоли. Количество опухолевого маркера должно быть прямо пропорционально объему опухоли, а его уровень должен коррелировать с результатами противоопухолевого лечения.
В клинических исследованиях используется ряд достаточно эффективных «опухолевых маркеров», которые, однако, не всегда соответствуют всем вышеуказанным критериям в полной мере. Современные биохимические и иммунологические методы позволяют выявить новообразования, когда число опухолевых клеток достигает 109-10'°, а минимальный уровень секрети-руемого опухолью маркера - от одного до нескольких фемтомолей в 1,0 мл сыворотки крови. Большая эффективность использования опухолевых маркеров в клинике может быть достигнута путем комбинации разных тестов. Следует отметить, что количество предлагаемых маркеров для диагностики и мониторинга злокачественных новообразований постоянно увеличивается и наступает этап критической их переоценки с целью формирования стратегии и адекватного использования. Большинство опухолевых маркеров в достаточной степени изучено (табл. 55, 56). Из числа недавних успехов клинической биохимии следует отметить разработку и внедрение в практическую онкологию маркеров костного ре-моделирования (пиридинолина - Пид, дезокси-пиридинолина - Дпид), поскольку кости скелета относятся к одной из наиболее распространенных локализаций метастазирования злокаче-
ственных опухолей. Биохимические методы диагностики метастазов в кости необходимы для правильного планирования лечебных мероприятий, определения стадии основного заболевания и оценки прогноза.
12.3.8. Инвазия и метастазирование опухолей
Главной проблемой в лечении злокачественных опухолей остается метастазирование, заключающееся в том, что раковые клетки мигрируют по лимфатической и кровеносной системе, а также по межтканевым щелям, имплантируются и дают начало новым опухолям в различных органах и тканях. Однако, как правило, когда удается обнаружить первичную опухоль, часть клеток уже покинула ее и осела в других органах как «семена» вторичного рака. Около 30% пациентов со злокачественными опухолями имеют клинически выявляемые метастазы в период установления диагноза. У остальных 30-40% метастазы имеются в скрытом виде и проявляются в дальнейшем.
Формирование метастатических очагов является продолжительным процессом, который начинается на ранней стадии развития первичной опухоли и усиливается во времени. Опухолевые клетки из метастатических очагов сами обладают способностью метастазировать; часто существование крупного и клинически идентифицируемого метастаза осложняется наличием большого количества микрометастазов, образованных из клеток первичной опухоли или из клеток другого метастаза. Различия возраста и размеров метастазов, их рассеянное расположение по всему организму и гетерогенная структура препятствуют полному хирургическому их удалению и ограничивают эффективность многих системных противоопухолевых препаратов.
Инвазия и метастазирование -главные проявления прогрессии злокачественной опухоли. И эти процессы взаимосвязаны. Полагают, что метастазы являются отдаленным последствием инвазии. В настоящее время во многих лабораториях проводится широкий спектр работ, посвященных изучению молекулярных основ этих явлений. Уже известны некоторые основные процессы, которые тесно связаны с механизмами инвазии и метастазирования опухолевых клеток: адгезия и межклеточные взаимодей-
Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
Таблица 55 Маркеры злокачественного роста
Маркеры
| Вид опухоли '
| ОНКОФЕТАЛЬНЫЕ И ПЛАЦЕНТАРНЫЕ БЕЛКИ
| Альфа-фетопротеин
Трофобластический бета1-гликопротеин Плацентарный белок 5 (РР-5)
Плацентарные белки (РР-10, РР-11.РР-1)
Ассоциированный с беременностью белок плазмы А (РАРР-А)
Белковый фактор фертильности
Онкомодулин
Ассоциированный с беременностью альфа2-гликопротеин Альфа2-макроглобулин Раково-эмбриональный антиген Тканевый полипептидный антиген Хорионический гонадотропин Панкреатический онкофетальный антиген
| Гепатоцеллюлярный рак. Тератокарциномы с элементами желточного мешка. Эмбриональные опухоли яичка. Опухоли желудка, поджелудочной железы, желчных путей, толстой кишки, почки Трофобластические опухоли
Опухоли молочной железы, яичники Рак молочной железы
Опухоли репродуктивных органов
Опухоли репродуктивных органов
Опухоли мочевого пузыря, шейки матки, прямой кишки, гортани, печени, легких,
кожи, языка
Рак молочной железы, эндометрия легкого, гортани, при мелономе
Хориокарцинома, меланома
Рак толстой кишки, желудка, поджелудочной и молочной желез
Рак молочной железы
Трофобластические опухоли. Несеминомные опухоли яичка
Опухоли поджелудочной железы
| АНТИГЕНЫ И ГЛИКОЛИПИДЫ
| СА-12-5
СА-19-9
СА-15-3
Опухолево-ассоциированный антиген ТА-4
Простатический специфический антиген
Общие липидносвязанные сиало-вые кислоты и гликосфинголипиды
| Рак яичников
Рак поджелудочной железы и толстой кишки
Рак молочной железы
Рак шейки матки
Рак предстательной железы
Меланома - ганглиозиды GD2 Ь Gd3. Лимфома Беркитта - церамидтригексозид. Симпатобластома - анггмозид GD2. Рак печени - СМ2; рак гортани, яичников, желудка, опухоли костей
| БЕЛКИ ОСТРОЙ ФАЗЫ
| Церулоплэзмин Гаптоглобин Альфа2-глобулины С-реактивный белок Альфа-кислый гликопротеид Бета2-микроглобулин
| Лимфогранулематоз
Рак гениталий и молочной железы. Рак легкого и желудочно-кишечного тракта
Лимфогранулематоз
Заболевание крови
Рак печени,желудка
Миелома
| ГОРМОНЫ И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
| Эритропоэтин Кортизол Альдостерон Кальцитонин, АКТГ, МСГ
5-гидрокситриптамин, гистамин, АКТГ, МСГ, кальцитонин, ПТГ, ВИП, лей- и метионинэнкефалины, р-эндорфин, гастрин
Полиамины (спермидин.спермин, путресцин)
| Опухоли почки
Кортикостерома
Альдостерома
Тимома
Карциноиды (желудочно-кишечный тракт, поджелудочная железа)
Рак желудка, пищевода, печени, желчного : пузыря, острые лейкозы, нефробластома, злокачественные лимфопролиферативные заболевания
| Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
| Продолжение табл. 55
| Рецепторы гормонов, полипептидных факторов роста, простагланди нов
Эйкозаноиды (простагландины серии Е, простагландин F2a, тромбоксан, простациклин)
| Гормонозависимые опухоли
Остеогенная саркома. Рак молочной железы
| ФЕРМЕНТЫ И ИЗОФЕРМЕНТЫ
| Лактатдегидрогеназа лимфопролиферативные
Диаминооксидаза
Гексокиназа
Нейронспецифическая енолаза
Креатинкиназа и ее изоферменты
Щелочная фосфатаза и ее изоферменты
Плацентарная щелочная фосфатаза
Гамма-глутамилтрансфераза (в комплексе со ЩФ и ЛДГ)
Лейцининаминопептидаза Галактозилтрансфераза и сиалилтрансфераза
Кислая фосфатаза и ее изоферменты
Альфа-амилаза и ее изоферменты
| Рак яичка, молочной железы, яичников, злокачественные заболевания
Рак щитовидной железы, желудка, яичников, прямой кишки
Рак желудка
Нейробластома, Мелкоклеточный рак легкого
Опухоли желудочно-кишечного тракта
Первичные и метастатические опухоли печени. Семиномы яичка
Рак яичников, легкого
Первичный и метастатический рак печени
Опухоли печени, рак поджелудочной железы Рак яичка, яичников, молочной железы, желудка
Опухоли предстательной железы
Рак поджелудочной железы, мелкоклеточный рак легкого
| ствия, протеолитическая активность и подвижность опухолевых клеток, а также неоангиоге-нез. Не следует забывать и об иммунной системе, так как, по данным некоторых авторов, благодаря толерантности иммунной системы к биологически активным веществам, синтезируемым иммунокомпетентными клетками у онкологических больных, некоторые клоны раковых клеток способны выживать и давать начало новым, вторичным опухолям.
Процесс метастазирования является каскадом связанных между собой последовательных этапов, включающих многочисленные взаимодействия опухоль - хозяин. Чтобы образовать метастатическую опухоль, клетка или группа клеток должна быть способна покинуть первичную опухоль, внедриться в ткани в другом месте, наконец, выжить и пролиферировать. Для осуществления этого сложного процесса необходимы проникновение клеток в микроциркулятор-ное русло, остановка их в отдаленном кровеносном сосуде, выход из сосуда в интерстиций и паренхиму органа с последующей пролиферацией и образование вторичной колонии. Только наиболее приспособленные клетки могут выжить на каждом из этих этапов. Лишь небольшая часть (<0,01%) циркулирующих опухолевых клеток
способна в конечном итоге успешно образовать метастатическую колонию. Таким образом, ме-тастазирование является высокоселективной конкуренцией, которая способствует выживанию небольшой субпопуляции метастатических опухолевых клеток, существовавших в первичной опухоли.
Локализация метастазов широко варьирует в зависимости от гистологического варианта и расположения первичной опухоли. Во многих случаях при злокачественных новообразованиях наиболее часто поражается метастазами орган, оказавшийся первым на пути циркулирующих клеток по капиллярному руслу. В качестве примера можно привести саркомы, метастазирую-щие в легкие, метастазирование рака легкого в мозг и диссеминацию рака толстой кишки в печень. С другой стороны, имеются разные типы локализации метастазов в органах и тканях, происхождение которых не может быть объяснено только на основании анатомического их расположения. Так, светлоклеточная карцинома почек часто метастазирует в щитовидную железу, рак молочной железы - в яичники, а меланома - в печень. Также широко известно сродство клеток рака молочной и предстательной желез к костной системе, куда они чаще всего
Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
Гормоны, секретируемые опухолями, и вызываемые ими синдромы
Таблица 56
Секретируемый гормон
| Клинический синдром
| Локализация, вид опухоли
| Кортикотропин (АКТГ)
Бета-эндорфин
Энкефалины
Катехоламины и их метаболиты
Инсулин Глюкагон Панкреатический полипептид (ПП) ВИП
Соматостатин (СС) Кальцитонин (КТ) КТ, гастрин, ВИП,
КТ, катехоламины, ПТГ
| Синдром Иценко-Кушинга
Гипогликемия Гипергликемия
Синдром «водной диареи»
Синдром Вермера Синдром Сиппла
| Аденомы гипофиза, опухоли надпочечников
Аденомы гипофиза, феохромоцитомы надпочечников
Аденомы гипофиза, феохромоцитомы надпочечников
феохромоцитомы надпочечников. Хемодектома, ганглионейрома, нейробластома
Инсулиномы поджелудочной железы
Глюкагономы поджелудочной железы
Опухоли поджелудочной железы
ВИПы поджелудочной железы Соматостатиномы поджелудочной железы Медуллярные карциномы щитовидной железы МЭН-1: опухоли гипофиза, поджелудочной и инсулин, ПП, паращитовидных желез
МЭН-Н: медуллярный рак щитовидной и пара-щитовидных желез, феохромоцитомы надпочечников
| ОПУХОЛИ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ НЕ ИЗ КЛЕТОК АПУД-СИСТЕМЫ
| Гормон роста
Пролактин
Тиреотропин
ЛГ
ФСГ
ПТГ
Хорионический гонадотропин
АКТГ, ((-эндорфин,
Кортикотропин-
рилизинг-фактор
Кальцитонин
Инсулин Вазопрессин
Глюкагон ВИП
| Гигантизм-акромегалия
Аменорея-галакторея
Гипертиреоидизм
Гипогликемия
Гипергликемия Синдром «водной диареи»
| Аденомы гипофиза Пролактиномы гипофиза Аденомы гипофиза Аденомы гипофиза Аденомы гипофиза Опухоли парщитовидных желез Трофобластические опухоли
Опухоли легкого, яичника, щитовидной, молочной, энкефалины, паращитовидных, поджелудочной желез, (i-ЛПТ, а- МСГ желудочно-кишечного тракта, пищевода, тимомы, параганглиомы надпочечников
Опухоли легкого, яичника
Опухоли легкого, молочной и поджелудочной желез, почек, желудочно-кишечного тракта
Опухоли легкого, почек, молочной железы, шейки матки
Опухоли легкого, вилочковой железы, яичка, желчного пузыря
Опухоли почек, яичников, легкого
ВИПы желудочно-кишечного тракта, эпидермиса, феохромоцитомы надпочечников
| метастазируют. Эти явления, скорее всего, отражают различную степень органного тропизма раковых клеток к тканям организма.
Взаимодействие метастазирующих клеток с внеклеточным веществом. Организмы млекопитающих состоят из серии тканевых компартмен-тов, разделенных внеклеточным матриксом. Вязальная мембрана вместе с подлежащей интер-
стициальнои стромой является главным звеном, соединяющим паренхиматозные компартменты органов. В ходе превращения из in situ в инва-зивную карциному опухолевые клетки пенетри-руют базальную мембрану эпителия и внедряются в подлежащую интерстициальную строму. Непрерывная базальная мембрана представляет собой сеть коллагена IV типа, протеогликанов,
Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
гликопротеинов, таких как ламинин и фибро-нектин, и в норме не содержит пор, достаточно больших для прохождения злокачественных клеток. Таким образом, инвазия в базальную мембрану должна быть активным процессом. Только после инвазии в соединительнотканную строму опухолевые клетки получают доступ к кровеносным и лимфатическим сосудам. В ходе интравазации и экстравазации опухолевые клетки также должны пенетрировать субэндотели-альную мембрану. В отдаленном органе клетки, вышедшие за пределы сосудов, должны мигрировать через периваскулярную интерстициаль-ную строму, чтобы образовать новые колонии в паренхиме.
Взаимодействие злокачественных клеток с базальными мембранами можно разделить на три этапа. На первом этапе в случае циркулирующих опухолевых клеток базальная мембрана обнажается локальным удалением эндотелия, индуцированным злокачественными клетками. В дальнейшем они присоединяются к поверхности базальной мембраны посредством связывания белков клеточной поверхности с гликопро-теинами базальной мембраны. На втором этапе после присоединения опухолевые клетки должны нарушить целостность базальной мембраны. Для этого они или сами выделяют протеолити-ческие ферменты, или индуцируют продукцию протеаз локальными нормальными клетками. Лизис внеклеточного вещества происходит в высоколокализованной области, близкой к поверхности опухолевых клеток, где количество активных ферментов превышает количество естественных ингибиторов, находящихся в плазме и матриксе или синтезируемых окружающими клетками. Третьим этапом является переход опухолевых клеток через поры в базальной мембране, возникшие в результате местного протео-лиза. Направление и конечная цель движения клеток могут определяться хемоаттрактантами, выделяемыми тканями хозяина, либо веществами, выделяемыми самой опухолью. Процесс инвазии является динамичным вследствие циклического повторения вышеуказанных этапов.
Адгезия (контактное взаимодействие клеток). Первая ступень инвазии базальной мембраны требует прикрепления к ней клеток. Примером основного белка, необходимого для присоединения злокачественных клеток, является ламинин. Ламинин образуется путем сложного
переплетения гликопротеинов и обладает способностью присоединять многие мембранные компоненты, включая коллаген IV типа, гепаран сульфат, протеогликан и энтацин. Ламинин играет важную роль в прикреплении, распространении клеток, митогенезе, росте нервов, морфогенезе и передвижении клеток. На поверхности нормальных и неопластических клеток имеется рецептор к ламинину с м. м. 64 кД.
Второй тип матриксных рецепторов, необходимых для связывания с компонентами внеклеточной среды, представлен интегринами - семейством гликопротеинов клеточной поверхности, связывающих протеины адгезии с микромолярной аффинностью. Предполагается, что интег-рины нужны для выравнивания протеинов адгезии, например фибронектина, на поверхности клеток с компонентами цитоскелета, такими как талин и актин. Эти взаимодействия приводят к изменению формы клетки.
Кадхериновые молекулы адгезии обеспечивают разрыв межклеточных контактов, необходимый для выхода опухолевых клеток из первичного места расположения и метастазирования. Кадхерины являются внеклеточными кальций-зависимыми молекулами клеточной адгезии. К настоящему времени идентифицированы три подтипа, обозначенных в зависимости от селективного распространения и особенностей связывания в тканях: эпителиальный (Е), плацентарный (Р) и невральный (N).
Процесс инвазии не является пассивным и не обеспечивается только за счет давления со стороны активно пролиферирующих клеток. Он представляет собой активный, динамический процесс, требующий синтеза и распада белка. Показано, что ингибиторы протеаз и синтеза белка способны блокировать инвазию раковых клеток в матрикс. Опухолевым клеткам необходимо пройти через внеклеточный матрикс в ходе инвазии, а для этого они должны быть способны секретировать или активировать ферменты, разрушающие основные составляющие матрикса.
Опухолевые протеазы. По-видимому, одним из наиболее важных свойств опухоли является способность выделять протеолитические ферменты и регулирующие их активность вещества. Известно, что в состав межклеточного вещества и базальных мембран входят структурные белки - коллаген, эластин, ламинин и др. Выделяемые опухолевыми клетками протеазы разруша-
Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
idt эти белки, чем облегчают продвижение клеток вглубь окружающих тканей. В некоторых случаях раковые клетки сами не образуют про-, эеяз, а каким-то образом привлекают к инвазив-■ой зоне макрофаги, фибробласты и нейтрофи-лы, которые выполняют за них эту функцию.
В настоящее время известны четыре класса ■ротеаз, участвующих в процессах опухолевой ишвазии: металлопротеиназы - коллагеназы, яселатиназы и стромелизины; цистеинопые про-теазы - катепсины В и L; аспартиловая проте-I ша - катепсин D; сериновые протеазы - плаз-вин, активаторы плазминогена тканевого (tPA) \ урокиназного (иРА) типа.
Некоторые из этих протеаз выделяются опухолевыми клетками во внеклеточное простран-гтво (например, коллагеназа или эластаза), дру-I пю оказываются связанными с поверхностью [ «леток (протеазы, деградирующие фибронектин внеклеточного матрикса). Для некоторых пролаз обнаружен рецептор на поверхности клетки, и поэтому они могут находиться как в свя-«анном с клеточной мембраной, так и свободном состоянии (иРА).
Кроме веществ, активирующих протеолиз, в [ ткани опухоли и в плазме находят вещества, агецифически ингибирующие действие этих ферментов, такие как тканевые ингибиторы метал -I иопротеиназ или ингибиторы активаторов плаз-ииногена. В настоящее время уже известны два! ингибитора активатора плазминогена - PAI-1 и! PAI-2. Причем с повышением уровня первого I типа ингибитора связан повышенный риск возникновения метастазов и рецидива опухоли, а [ иовышение содержания PAI-2 в ткани коррели-I рует с благоприятным прогнозом развития злокачественного новообразования. Это явление I объясняется скорее всего тем, что PAI-1 защи-I щает саму опухоль от разрушающего действия протеаз.
Роль онкогенной активации в повышении экспрессии или активности протеаз с приобретением клеткой инвазирующего фенотипа пока точно не выяснена. Такую реакцию наблюдали яри трансфекции клеток активированными онкогенами семейства ras, но не во всех клетках, экспрессирующих трансфецированный онкоген. Появление инвазирующих свойств также связы-| кают с экспрессией протоонкогена c-est 1, который кодирует транскрипционный фактор, регулирующий энхансер гена активатора плазмино-
гена иРА, а также промоторы генов коллагена-зы-1 и стромелизина-1.
Металлопротеиназы. К металлопротеина-зам относят семейство матричных металлопро-теиназ (ММР) - стромелизин, матрилизин и ин-терстициальную коллагеназу. ММР ответственны за распад коллагена IV типа, который является критически важным компонентом структуры базальных мембран и поддерживает другие элементы. Многие металлопротеиназы также разрушают коллаген IV типа, хотя и менее специфично.
Имеется как минимум два типа коллагеназ, разрушающих коллаген IV типа - фермент с м. м. 72 кД, обозначаемый ММР-2, и - с м. м. 92 кД (ММР-9).
Обнаружена положительная корреляция между активностью данных коллагеназ и инвазией опухолевых клеток. Во всех агрессивных опухолях человека, таких как меланома, фибросарко-ма, инвазивные лимфомы, обнаруживается высокая активность коллагеназ по сравнению с доброкачественными новообразованиями или соответствующими нормальными тканями. Им-муногистохимические исследования с использованием анти-ММР-2 антител продемонстрировали, что низкие уровни этого фермента образуются нормальными, неопухолевыми, неметастатическими клетками, например миоэпителиальны-ми клетками молочной железы. Доброкачественные новообразования молочной железы были ассоциированы с некоторым увеличением количества ММР-2, обнаруженного в скоплениях миоэ-пителиальных клеток. С увеличением степени злокачественности опухолей от атипичной гиперплазии через карциному in situ до истинно ин-вазивной карциномы возрастает количество ММР-2, связанного уже с неопластическими эпителиальными клетками.
Стромелизин выявлен во всех инвазивных протоковых и дольковых карциномах молочной железы, а также в карциномах in situ, причем частота экспрессии его гена хорошо коррелирует с риском превращения в инвазивную форму. Транскрипты гена стромелизина-3 обнаруживаются в фибробластподобных, но не в неопластических клетках. Однако его экспрессия в карциномах in situ часто ограничена стромой, непосредственно окружающей опухоль. Стромелизин-3 экспрессируется в большей части первичных новообразований головы и шеи и в большинстве
Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
метастазов в лимфатические узлы. Экспрессия гена стромелизина-3 только в фибробластах отличает его от стромелизина-2 и коллагеназы I (первый образуется только в неопластических, а вторая - в обоих типах клеток).
Наблюдения показывают, что каждый из трех генов матриксных металлопротеиназ, активность которых повышена в опухолях, может принимать непосредственное участие в процессе злокачественного роста. Коэкспрессия нескольких генов ММР, похоже, является общим свойством для многих опухолей. Одновременный синтез нескольких металлопротеиназ согласуется с концепцией о том, что дезорганизация внеклеточного матрикса в ходе развития опухоли требует синхронного участия различных протеаз, образуемых опухолевыми или стромальными клетками. Стромелизин-3 экспрессируется в фибробластах, окружающих кластеры инвазивных злокачественных клеток, а когда имеется несколько слоев стромальных элементов, уровень экспрессии стромелизина-3 выше в ближайших к опухолевым клеткам слоях. Эти наблюдения свидетельствуют о возможном существовании контроля экспрессии стромелизина-3 в стромальных клетках под действием диффундирующих факторов, спонтанно или индуцированно синтезируемых клетками опухоли.
Цистеиновые протеазы. Роль катепсинов В, L и D в развитии рака и его метастазировании становится все более очевидной. Катепсин В -лизосомальная кислая гидролаза, обладающая широким спектром эндопептидазной активности против таких субстратов, как миозин, актин, протеогликаиы, фибронектин и нехелатные участки коллагена IV типа. Активность катепсина В была обнаружена как в мембранной фракции, так и в культивируемой среде опухолевых клеток, однако катепсин В, выделенный из злокачественных клеток, похоже, отличается от фермента, найденного в лизосомах нормальных клеток. Известна также роль катепсина В в активации системы плазминогена.
Катепсин D занимает значительное место среди протеаз, влияющих на инвазию и мета-стазирование клеток рака. Его образование индуцируется эстрогенами и факторами роста в эстрогенположительных клетках, но он может иногда спонтанно синтезироваться в эстрогенот-рицательных клетках. Активность катепсина D при раке молочной железы не зависит от других
параметров, таких как возраст больного, размер опухоли, гистологический вариант и стадия, плоидность клеток, наличие рецепторов эстрогенов и адрогенов, состояние лимфатических узлов. Это указывает на то, что катепсин D может быть использован как независимый фактор прогноза. Десятичный логарифм концентрации катепсина D оказался вторым по значимости прогностическим фактором после статуса лимфатических узлов. Данная протеаза может иметь прогностическое значение, и это подтверждают результаты анализа корреляции безметастатической и общей выживаемости больных с уровнем его экспрессии в опухоли. Катепсин D также является фактором прогноза метастазирования, в особенности у больных с отрицательным показателем лимфатических узлов, для которых при повышенном содержании данной протеазы относительный риск диссеминации опухолевого процесса повышается в 7-10 раз.
Сериновые протеазы. Центральную роль в процессах метастазирования может играть сери-новая протеаза - активатор плазминогена уро-киназного типа (иРА). Он секретируется в виде ферментативно неактивного одноцепочечного предшественника про-uPA, который после связывания со специфическими рецепторами на поверхности клетки превращается под действием плазмина в активную двухцепочечную молекулу. Про-uPA может активироваться также калликреином, катепсином В и некоторыми другими протеолитическими ферментами. Активный иРА, в свою очередь, катализирует превращение плазминогена в плазмин. Таким образом, весь процесс образования плазмина представляет собой амплификацию, регулируемую по механизму обратной связи. Плазмин разрушает компоненты опухолевой стромы, а также активирует металлопротеазы, в частности коллаге-назу IV, которая расщепляет коллаген и другие компоненты базальной мембраны, что и способствует метастазированию и инвазии опухолей. иРА является ключевым звеном этого протеоли-тического каскада, и его активность регулируется несколькими путями. С одной стороны, связывание иРА с рецептором на поверхности клетки существенно стимулирует весь процесс активации плазминогена и образования плазмина, и в физиологических условиях поверхность клеток, имеющих рецепторы иРА, является основным местом активации плазминогена. С другой
Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
стороны, по механизму обратной связи происходит инактивация рецептора в результате его расщепления плазмином и самим иРА, при этом от рецептора отщепляется его лигандсвязывающии домен.
Активность иРА подавляется также двумя белковыми ингибиторами, принадлежащими к семейству серпинов, - PAI-1 и PAI-2, а также а2-антиплазмином и нексином. PAI-1 и PAI-2 эффективно ингибируют связанный с рецептором иРА, а а2-антиплазмин защищает находящийся на поверхности клетки плазмин от ингибирова-ния. Связывание PAI-1 и PAI-2 с комплексом uPA-рецептор приводит к интернализации ко-валентных комплексов протеазы с ингибиторами, происходящей при участии рецептора а2-мак-роглобулина, после чего эти комплексы расщепляются внутри клетки. PAI-1 может ингибиро-вать также и свободный, не связанный с рецептором иРА.
Помимо иРА в активации плазминогена участвует также активатор тканевого типа (tPA). В норме оба эти фермента являются компонентами фибринолитической системы, при этом tPA секретируется преимущественно эндотелиальны-ми клетками, а иРА - клетками почечной паренхимы. Показано, что для эффективного расщепления плазминогена с участием активатора тканевого типа необходимо взаимодействие плаз-мина с цитокератином 8 (СК 8). Одновременно СК 8 является и рецептором самого tPA. Таким образом, рецепторы для иРА (антиген CD87) и tPA различны, однако оба ингибитора иРА эффективно действуют и на tPA.
Исследование этой протеолитической системы весьма перспективно с клинической точки зрения, причем наиболее значимыми показателями являются, по-видимому, иРА и PAI-1. Недостаточно изучены пока роль tPA и соотношения двух типов активаторов в опухолевой ткани.
Неоангиогенез в опухоли. Известно, что большинство злокачественных новообразований склонно к быстрому лимфогенному и/или гематогенному метастазированию. При этом неоангиогенез в первичной опухоли способствует этому процессу. К потенциальным регуляторам ан-гиогенеза, сопровождающего рост как первичной опухоли, так и метастазов, в настоящее время относят многие гормоны и ростовые факторы, среди них особое место занимают ангиоге-
нин и фактор роста эндотелия сосудов. Доказано, что они являются активными митогенами для микро- и макроваскулярных клеток кровеносных и лимфатических сосудов, они не действуют на другие типы клеток и реализуют свой эффект в синергизме с другими факторами роста, в частности с фактором роста фибробластов-2. Отмечено, что клетки наиболее агрессивных опухолей склонны к повышенной экспрессии ангио-генина и фактора роста эндотелия сосудов.
12.3.9. Клинико-морфологические стадии опухолевого роста
В настоящее время еще не закончились дискуссии по систематизации, классификации и номенклатуре предопухолевых изменений и он-когенезу. Большинством исследователей принят постулат, что опухолевый (раковый) процесс проходит ряд клинико-морфологических стадий в направлении возрастания злокачественности. В 1972 г. Комитет экспертов ВОЗ по профилактике рака подчеркнул необходимость постоянного совершенствования и углубления представлений о предраке. Патологоанатомические представления о предраке сформулировал P.Menetrie (1907). Клинические наблюдения показали, что рак чаще развивается на фоне: 1) предшествующих предопухолевых изменений, таких как дис-пластические процессы с признаками клеточного атипизма (лейкоплакия, пахидермия) - полиморфизм клеток, гиперхромия ядер, увеличение числа митозов; 2) доброкачественных опухолей (аденома, папиллома, фиброаденома, лейомиома), в ткани которых в некоторых случаях могут появляться очаги малигнизации. Известно также, что дисплазия (пролиферативные изменения в эпителии с нарушением процессов созревания клеток) может возникать на фоне хронического воспаления в сочетании с дистрофией, атрофией, однако возможность включения доброкачественной опухоли в качестве стадии в развитие злокачественной опухоли остается дискуссионной. Клиническое представление о предраковых процессах до сих пор неопределенно, однако в онкологической клинике достаточно широко используются такие термины, как «предраковое состояние», «факультативный» и «облигатный предрак». Облигатный предрак часто или почти всегда переходит в инвазивный рак (пигментная ксеродерма, болезнь Боумэна, семейный по-
Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
липоз толстой кишки, аденоматозныи полип желудка). К факультативным предраковым состояниям, которые переходят в рак сравнительно редко (в 1-5% случаев), следует относить ат-рофический гастрит, язвенную болезнь желудка, некоторые формы мастопатии, эрозию шейки матки и ряд других.
Следовательно, в основе предраковых состояний лежат хроническое воспаление, язвенно-склеротические, рубцовые и гиперпластические процессы, которые не поддаются лечению. Такие больные нуждаются в постоянном наблюдении, проведении профилактических осмотров. Вместе с тем, по мнению Л.М. Шабада (1976), «каждый рак имеет свой предрак, но не каждый предрак переходит в рак». Предраковые изменения встречаются гораздо чаще, чем опухоли, они, как и рак, множественны и разнообразны. Наиболее удачной представляется морфологическая формулировка понятия о предра-ке, высказанная Л.М. Шабадом: «Предрак - это микроскопические, мультицентрично возникающие, частью множественные очаги невоспалительного атипического разрастания незрелого эпителия с наклонностью к инфильтративному росту, но еще без разрушения ткани».
Нарастание диспластических изменений завершается появлением злокачественных клеток, которые размножаются и формируют первичный опухолевый узел. Так, например, по степени выраженности анаплазии можно выделить определенные степени нарастания диспластических явлений: при дисплазии I степени эпителий отличается от нормального лишь тенденцией к пролиферации; дисплазия II степени характеризуется явной атипией клеток в глубоких слоях эпителия, а пролиферация захватывает не более половины толщи эпителиального слоя; на дисплазию III степени указывает нарушение структуры почти всего эпителиального пласта с сохранением комплексности расположения атипических клеток. Дисплазия III степени стоит наиболее близко к следующему этапу опухолевого процесса - cancer in situ («рак на месте»), или так называемой предынвазивной стадии, особенностью которой является локализованный, неинвазивный характер, отсутствие прорастания раковыми клетками базальной мембраны и стро-мы.
Термин «carcinoma in situ» был предложен А. Бродерсом в 1932 г. Это состояние эпители-
ального пласта, которое характеризуется цитологическими, в том числе цитофотометрически-ми, кариологическими, а также ультраструктурными признаками рака, но рост последнего ограничен базальной мембраной. Инвазивный рост еще отсутствует, хотя процесс уже сопровождается лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрацией в подлежащей субэпителиальной основе. При этом весь эпителиальный пласт, вся его толща замещены анаплазированными опухолевыми клетками с гиперхромным, нередко укрупненным ядром и наличием митозов. Утрачены комплексность и полярность расположения многослойного плоского эпителия (направленность ядер и длинных осей клеток по отношению к базальной мембране). Таким образом, carcinoma in situ представляет собой последний этап в цепи изменений, предшествующих инвазивному раку. Например, carcinoma in situ шейки матки в 50-60% наблюдений переходит в инвазивный рак, а в 40-50% остается стабильным процессом. Ждать регрессии carcinoma in situ нет оснований. Никто также не наблюдал регрессии энте-рализованного эпителия слизистой оболочки желудка, этот процесс является предраковым и нередко сопровождает атрофический гастрит, хроническую язву.
В последние годы детально описаны дисплазии и carcinoma in situ долек и протоков молочных желез. Однако следует отметить, что в некоторых случаях возникают значительные трудности при попытке четко разграничить тяжелую степень дисплазии и carcinoma in situ (например, в железах желудка и кишечника). Изменения предынвазивного рака, по-видимому, могут существовать во всех органах, однако характерная морфологическая картина не указывает на одинаковый прогноз, очаги carcinoma in situ могут быть множественными. Carcinoma in situ молочной железы протекает прогностически менее благоприятно, чем соответствующие изменения в слизистой оболочке желудка или шейке матки. Не исключено, что существует несколько типов предынвазивного рака с различным прогнозом. Значительно хуже изучен в клинике морфогенез ранних этапов инвазивного рака, однако в последние годы использование имму-ногистохимических методов расширило возможности такого направления исследований.
Таким образом, проявления предрака и предынвазивной стадии рака разнообразны, зави-
Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
сят от ряда причин и при их интерпретации в клинике следует учитывать ряд факторов, в том числе и технику биопсии и гистологического исследования. Например, в биоптате может оказаться участок типа carcinoma in situ, а в соседнем менее доступном уже может развиться мик-роинвазивный рак; то же можно сказать о дифференциальной диагностике дисплазии и предын-вазивного рака. Поэтому прежде всего следует выделять особенности локализации патологического очага и предшествующие изменения. Несомненно, что все предраковые состояния должны обозначаться согласно единой номенклатуре и классификации, которые утверждены ВОЗ для каждой локализации опухоли.
Наряду с гипотезой предраковых изменений как неизбежной стадии в процессе опухолевой малигнизации существует гипотеза о возникновении злокачественной опухоли de novo. Оппоненты этой гипотезы полагают, что в случаях столь быстрой прогрессии предраковые изменения и carcinoma in situ остаются незамеченными из-за темпа развития процесса. Кроме того, далеко не обязательно инвазивныи рост рака проходит все предшествующие ему стадии развития. Инвазивныи рост может происходить, минуя стадию carcinoma in situ непосредственно из участков дисплазии I или II степени.
12.3.10. Паранеопластические синдромы
Паранеопластические синдромы - это совокупность признаков (симптомов), возникающих при выявлении опухоли, сопровождающих ее течение и исчезающих после удаления новообразования. Многие паранеопластические синдромы неспецифичны для определенных видов опухолей, могут возникать за месяцы и годы до развития клинических проявлений опухолевого процесса. Конкретным примером паранеоплас-тического синдрома может служить карциноид-ный синдром, который проявляется усиленной продукцией серотонина, гистамина, ряда нейро-медиаторов, гормонов, вызывающих клинические проявления в виде сосудистых изменений. Паранеопластические синдромы подразделяют на кожные, неврологические, эндокринные, гематологические, сосудистые, почечные, костные.
Среди кожных проявлений паранеоплас-тического синдрома следует отметить эритему
Гаммела, чернеющий акантоз, акро- и гиперкератоз, кожную порфирию, ихтиоз, гипертрихоз, псориаз, кожный зуд неясной этиологии, дерма-томиозит. Часто при раке молочной железы, плоскоклеточном раке почки, яичка, щитовидной железы выявляется паранеопластический синдром гиперкальциемии, который сопровождается развитием неврологических проявлений в отсутствие видимых поражений метастазами костной системы. К группе неврологических проявлений паранеопластического синдрома относят мионейропатии (при миеломе, раке легкого и молочной железы), полиневриты, а также синдромы, напоминающие миастению. Среди гематологических признаков паранеопластического синдрома выделяют анемию, не связанную с кровопотерей, эритроцитов, полиглобулию (почечно-клеточный рак почки, опухоль Вильмса, рак надпочечников). Нередко при опухолях наблюдаются эозинофилия, моноцитоз, тромбоцитоз, лейкоцитоз, повышенная СОЭ, нарушения системы свертывания крови (у большинства онкологических больных свертываемость крови повышена). Необходимо подчеркнуть, что факторы свертывающей и проти-восвертывающей систем крови могут способствовать пролиферации некоторых видов клеток, их инвазии в окружающие ткани, возникновению и стимуляции роста метастазов. Следовательно, любые стойкие отклонения в клинической картине крови должны вызывать онкологическую настороженность врача. Продуцируемые злокачественными новообразованиями эктопические гормоны, нейромедиаторы, факторы роста могут влиять на клиническое течение и прогноз опухолевого процесса, а также использоваться в дифференциальной диагностике заболеваний.
12.3.11. Противоопухолевая резистентность организма
Механизмы противоопухолевой защиты (естественной резистентности) организма функционируют на всех этапах развития опухолевого процесса. В свою очередь, опухоль довольно успешно защищается от действия противоопухолевых механизмов организма путем изоляции клеток от их влияния, а также нарушением работы самих этих механизмов, и в первую очередь иммунных. Многие исследователи связывают начало развития опухолевого процесса с
Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
нарушениями механизмов противоопухолевой резистентности организма. Подтверждением этому является более частое развитие опухолей у человека при наследственных иммунодефицитах.
Существуют различные механизмы, которые удаляют или предупреждают действие физических, химических и биологических канцерогенных факторов. Так, например, эффект физических канцерогенных факторов, и прежде всего различных видов ионизирующего излучения, сопровождающийся усиленным образованием губительных для клетки свободных радикалов кислорода, ткани организма пытаются устранить различными антиоксидантами. Выявлена активация ряда микросомальных ферментов и анти-оксидантов при попадании в организм химических канцерогенов с целью предотвращения образования активного их метаболита и/или ускорения обезвреживания самого бластомогенного фактора. Важное место среди этих антиканцерогенных веществ могут занять ингибиторы р-глю-куронидазы, которые предотвращают распад глю-куронидов и высвобождение канцерогенных соединений. Если химические канцерогены имеют свойства гаптенов, они могут инактивировать-ся антителами и в последующем фагоцитироваться. Биологические канцерогенные агенты, в частности онкогеиные вирусы, могут быть инги-бированы специфическими противовирусными антителами и интерфероном. Естественные киллеры (NK-клетки) могут уничтожить комплекс вирус+клетка путем продукции активных форм кислорода, перекиси водорода, лизосомальных ферментов, протеаз и фосфолипаз. Кроме того, инактивация канцерогенов осуществляется за счет их выведения из организма почками, печенью, потовыми железами.
На этапе возникновения онкогенов клетка активирует антионкогенные механизмы (супрес-сорные гены). Генетический фонд клетки защищен мощным ферментным аппаратом, обеспечивающим восстановление (репарацию) ДНК. С помощью эндо- и экзонуклеаз, щелочных фос-фатаз и ДНК-полимераз клеткам удается «вырезать» измененные нуклеотиды и за счет соответствующих комплементарных участков второй нити ДНК (если она не повреждена) воссоздать исходную, генетически запрограммированную нуклеотидную последовательность поврежденной нити. Практически все известные канцерогены
индуцируют в клетках репаративныи синтез ДНК.
При появлении опухолевых клеток включаются как иммунные, так и неиммунные механизмы, которые направлены на уничтожение или предупреждение их размножения.
Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 2619 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
|