АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Опухоли доброкачественные и злокачественные

Клетки организма объединены в ткани, чис­ло клеток в каждой из которых более или менее постоянно. Естественная убыль клеток возмеща­ется за счет молодой ткани, содержащей низко­специализированные, делящиеся клетки, темп созревания которых определяется потерей зре­лых, функционирующих клеток, что, в свою очередь, контролируется ростовыми факторами. Если баланс убыль - пополнение по каким-либо причинам нарушается в пользу пополнения, то возникает избыточная масса клеток и в том ме­сте, где этот баланс нарушен, образуется опу­холь. Опухоль может возникнуть и постепенно исчезнуть, может длительное время увеличивать­ся, но не этЪ определяет ее доброкачественный или злокачественный характер. Доброкачествен­ная опухоль, как правило, не покидает преде­лы ткани того органа, в котором она разви­лась, и не внедряется в соседние органы. Доб­рокачественные опухоли протекают благоприят­но, а их осложнения всегда связаны с локализа­цией: так, доброкачественные опухоли мозга могут привести к нарушению оттока цереброс­пинальной жидкости и гидроцефалии, пищево­да - к его непроходимости и, как следствие, к голоданию и кахексии. Доброкачественные опу­холи могут осложниться кровотечением; пере-крут доброкачественной опухоли может привес-

ти к ее некрозу и перитониту; такие доброкаче­ственные новообразования, как полипы желуд­ка, множественный полипоз тоетой кишки, мо­гут малигнизироваться. После хирургического удаления доброкачественной опухоли она пре­кращает свое существование.

Главный признак злокачественной опухо­ли -это выход за пределы данной ткани (ин­фильтрирующий рост, инвазия). В период бур­ного роста злокачественной опухоли появляют­ся незрелые клетки, характеризующиеся ткане­вым и клеточным атипизмом. Клетки злокаче­ственной опухоли могут отрываться от основно­го очага и распространяться по организму лим-фо- и гематогенным путем, оседая в отдаленных органах и образуя там вторичные очаги опухо­левого роста (метастазы). Для злокачественных опухолей часто характерно рецидивирование опухолевого процесса: 1) в виде локального появления опухоли (на месте оставшихся неви­димых глазом хирурга микрометастазов) после хирургического ее удаления в различные сроки после операции; 2) в виде отдаленных метаста­зов (в легкие, головной мозг, печень, кости). Разные опухоли имеют свои особенности мета-стазирования. Так, рак предстательной и молоч­ной желез часто метастазирует в кости, и это может быть одним из клинических проявлений впервые выявленного опухолевого процесса. Метастазы при раке легкого чаще выявляются в регионарных лимфатических узлах, по плевре, в головном мозге. Рак толстой кишки метаста­зирует в печень.

Одним из свойств злокачественных опухолей является автономность в неограниченном ее росте, опухоль не чувствует объема той ткани, к которой принадлежит. Растущую опухоль мож­но пересадить другому животному и получить перевиваемую опухоль, которая будет неограни­ченно расти столько, сколько ее будут переви­вать (это их свойство широко используется для моделирования опухолей в эксперименте; обыч­но такие работы выполняются на бестимусных, лишенных волосяного покрова мышах или кры­сах).

Таким образом, к опухоли вполне применимо крылатое латинское выражение «все свое несу с собой», т.е. причина роста опухоли заключена в ней самой. Автономность злокачественной опу­холи проявляется также в независимости от ок­ружающих тканей, которые останавливают рост

соседних, если те выходят за границы своей тер­ритории. Злокачественные опухоли, как прави­ло, не чувствуют этих влияний, они склонны к инвазии, метастазированию и росту в чужом микроокружении. Для опухолевой ткани харак­терно неограниченное деление так называемых иммортализованных («бессмертных») клеток, тогда как нормальные клетки способны делить­ся только определенное число раз («барьер Хей-флика»).

Очень важным признаком злокачественной опухоли является ее моноклональность, т.е. вначале опухоль - это клон клеток, возникший из одной трансформированной в опухоль клет­ки. В процессе опухолевого роста возникают мутации, которые порождают вторичные клоны, создающие генетическую разнородность внутри опухоли. Накопление в опухоли мутаций, веду­щее к расширяющемуся разнообразию клонов, создает богатый материал для отбора наиболее быстро размножающихся и наиболее автономных клеток, к непрерывной эволюции опухоли в сто­рону все более агрессивной и неконтролируемой ткани. Вместе с тем опухоль всегда несет печать той ткани, из которой она возникла, что позво­ляет точно определить, где и из чего она воз­никла и к какому лечению будет чувствительна. Злокачественные опухоли в запущенных стади­ях опухолевого процесса имеют неблагоприят­ный прогноз. Рост злокачественной опухоли и ее метастазов вызывает деструктивные повреж­дения окружающих тканей, эрозивные кровоте­чения, воспаление, переломы костей, функцио­нальную недостаточность пораженного органа (множественные метастазы в легкие, печень), кахексию, паранеопластические синдромы, иног­да угрожающие жизни.

Промежуточное положение между доброкаче­ственными и злокачественными опухолями за­нимают так называемые местнодеструирующие опухоли (десмоид, пузырный занос), которые характеризуются инфильтрирующим ростом, но не метастазируют.

12.3.3. Этиология опухолей

Перелом в изучении этиологии развития опу­холевых болезней произошел благодаря возник­новению представлений о молекулярных осно­вах наследственности, механизмах биосинтеза и функции белковых молекул, выяснению роли

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

иммунной системы в противоопухолевой защи­те, гормонов - в канцерогенезе. Установлено, что причиной опухоли могут быть разнообразные факторы - химические, физические и биологи­ческие, которые, как правило, вызывают изме­нения генетического аппарата клетки (облада­ют мутагенной активностью), способствуют трансформации фенотипа. Эти изменения пере­даются по наследству от материнской к дочер­ним клеткам при размножении. Комитет экспер­тов ВОЗ в 1979 г. дал четкое определение поня­тия «канцероген»: «Канцерогеном (физическим, химическим, вирусным) называют агент, способ­ный вызывать или ускорять развитие новообра­зования, независимо от механизма (или меха­низмов) его действия или степени специфичнос­ти его эффекта. Канцероген - это агент, который в силу своих физических или химических свойств может вызвать необратимое изменение или повреждение в тех частях генетического аппарата, которые осуществляют гомеостатичес-кий контроль над соматическими клетками».

Физические онкогенные факторы. Среди них наибольшее значение имеют различные виды ионизирующей радиации (рентгеновские, у-лучи, элементарные частицы атома - протоны, нейтро­ны, а-, (3-частицы и др.), ультрафиолетовое из­лучение, а также длительное термическое воз­действие и механические травмы тканей.

/. Ионизирующее излучение. Еще в средние века среди рудокопов Саксонии и Чехии отме­чались случаи загадочной болезни типа «горной чахотки», и только в 1897 г. было установлено, что у шахтеров развивался рак легких. Как вы­яснилось позднее, руда на этих шахтах была богата радиоактивными веществами, и именно в ней Мария и Пьер Кюри обнаружили радий и полоний. В настоящее время считают, что раз­витие опухолей легких у шахтеров было связа­но с действием радия и радона. В литературе имеются сообщения о развитии опухолей легких у работников радиевых лабораторий.

Канцерогенный эффект ионизирующей ради­ации стал известен уже спустя 7 лет после от­крытия рентгеновских лучей. В 1902 г. был опи­сан первый случай кожного «рентгеновского» рака у человека, а в 1911 г. появилось первое сообщение о лейкозах у рентгенологов. В 1922 г. опубликованы данные о возникновении сар­ком костей после рентгенотерапии больных кос­тным туберкулезом. Трагедией обернулось ши-

Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА

рокое использование в 30-40-х годах в качестве контрастирующего средства для рентгенодиагно­стики торотраста (диоксида тория), являющего­ся источником а-, Р- и у-излучения. Препарат вводили 50 000 пациентов, и у большинства из них впоследствии развились карциномы пече­ни, почек, легких, саркомы верхнечелюстной полости. Не менее трагические отдаленные по­следствия действия ионизирующей радиации наблюдали после взрывов атомных бомб в Хиро­симе и Нагасаки: среди облученного населения уже спустя 5-7 лет участились случаи заболева­ния лейкозом, раком легких, щитовидной и мо­лочной желез. Этиологическая роль радиации подтверждается зависимостью частоты заболева­емости от дозы, которая изменялась по мере уда­ления от эпицентра поражения.

Повышенной чувствительностью к действию ионизирующей радиации обладает организм пло­да и ребенка в первые месяцы постнатального развития. В 1950 г. появились первые сообще­ния о развитии опухолей щитовидной железы и лейкозов у детей, подвергавшихся в раннем дет­ском возрасте облучению органов шеи. Вместе с тем, несмотря на абсолютную доказанность бла-стомогенного действия ионизирующей радиации и применяемые меры защиты, опасность воздей­ствия на человека этого вида энергии в настоя­щее время не только не уменьшается, но, наобо­рот, возрастает. Увеличивается доля населения, занятого в атомной индустрии, все больше лю­дей подвергаются воздействию ионизирующего излучения с диагностическими и лечебными целями. Но едва ли не большему риску, чем па­циенты, подвергаются медицинские работники. Так, у рентгенологов смертность от лейкозов в 6-9 раз выше, чем у врачей других специально­стей.

Канцерогенный эффект ионизирующей ради­ации доказан многими экспериментами на жи­вотных. Впервые группой русских исследовате­лей во главе с Н.Н. Петровым удалось индуци­ровать радием опухоли костей у приматов и тем самым доказать опасность высоких доз этого радионуклида для человека.

Ионизирующие агенты, как и химические канцерогены, обладают исключительной поли-тропностью действия. Они вызывают опухоли практически во всех органах и тканях, погло­тивших достаточно высокую энергию облучения. При внешнем облучении опухоли возникают, как

24 Зига № «2

правило, в пределах облученных тканей (в этом случае чаще развиваются опухоли кожи, костей, легких, щитовидной и молочной желез). При действии радионуклидов опухоли развиваются в очагах депонирования и их локализация зави­сит от тропности препарата: ⁹⁰Sr, ⁸⁹Sr, ¹⁴⁰Ва, ⁴⁵Са вызывают опухоли костей; ^l44Ce, ¹⁴⁰La, ^H7Pm, ²³²Th, ^l98Au - опухоли печени, костей, кроветвор­ной ткани, желудка, толстой кишки. Кроме ионизирующего фактора, в генезе некоторых гормонзависимых опухолей (например, рак мо­лочной железы) могут иметь значение эндокрин­ные дисфункциональные нарушения. Действие некоторых радионуклидов может быть связано с местом их приложения. Так, ¹⁴⁴Се при перо-ральном введении вызывает опухоли желудоч­но-кишечного тракта, при подкожном - сарко­мы и рак кожи, при введении в трахею - опухо­ли легких.

Механизм действия ионизирующей радиации до конца не изучен, однако, по мнению боль­шинства исследователей, в основе возникнове­ния опухолей лежат повреждение ДНК свобод­ными радикалами и нарушения ее репарации. Полагают также, что свободные радикалы вы­зывают активацию вирусов на фоне развиваю­щейся при облучении иммунодепрессии. Кроме того, не исключено, что ионизирующее излуче­ние может вызвать не только различные генные, но и хромосомные мутации.

2. Ультрафиолетовое излучение. Макси­мальный биологический эффект для ультрафио­летовых лучей (УФЛ) наблюдается при длине волны 280-320 нм. Составляя значительную часть солнечной радиации, УФЛ при длительном ин­тенсивном действии на кожу могут быть причи­ной развития ее опухолей. Впервые опухоли кожи были индуцированы в эксперименте облу­чением прямым солнечным светом в 1928 г. У лиц, подвергающихся длительной и интенсив­ной инсоляции (крестьян, моряков, рыбаков) или проживающих в южных странах, по данным эпидемиологических исследований, частота опу­холей кожи значительно выше. Кожа, содержа­щая большое количество пигмента, более устой­чива к онкогенному действию УФЛ.

3. Термическое воздействие и механичес­кие травмы органов и тканей. Типичным при­мером является бытовой рак кожи, связанный с постоянным термическим повреждением тканей.

Возникновение опухолей нередко ассоциирует­ся с предшествующими переломами, огнестрель­ными ранениями, ожогами, длительным нахож­дением конкрементов в полых органах (желч­ном пузыре, мочевом пузыре, лоханке почки). Подобные наблюдения легли в основу гипотезы Р. Вирхова о роли хронического раздражения в генезе опухолей. Противники этой концепции обычно ссылаются на то, что массовые травмы во время мировых войн не сопровождались пос­ледующими «эпидемиями» опухолевых заболе­ваний, а частота возникновения опухолей на месте повреждений невысока и может быть объяснена случайным совпадением. Однако ис­тинную частоту «посттравматических» опухолей оценить трудно, поскольку злокачественная опу­холь может возникнуть через десятки лет после повреждения. Ряд исследователей полагают, что само повреждение ткани и вызываемое им вос­паление не являются обязательным звеном в цепи событий, ведущих к развитию рака. Роль травмы в большей степени сводится к ее воздей­ствию на канцерогенез, вызываемый эндогенны­ми и экзогенными бластомогенными вещества­ми, причем это воздействие может быть и сти­мулирующим, и тормозящим.

Для стимуляции канцерогенеза при действии травмы необходимы определенные условия, в частности накопление (депонирование) канцеро­гена в области повреждения. Кроме того, важ­ным фактором, определяющим влияние травмы, является пролиферация тканей в ответ на по­вреждение. Пролиферирующие клетки облада­ют повышенной чувствительностью к канцеро­генному действию, особенно когда они находят­ся в фазе синтеза ДНК. Пролиферация клеток способствует не только неопластической транс­формации, но и ускорению образования опухо­лей из трансформированных клеток. Эффект травмы зависит от интенсивности и продолжи­тельности повреждающего воздействия, однако слишком сильное повреждение приводит к ги­бели клеток, служащих мишенями для канце­рогена, и тормозит возникновение опухолей. Наиболее опасны вызванные повреждением хро­нические воспалительные процессы, при кото­рых сочетаются факторы, стимулирующие кан­церогенез: депонирование канцерогенных ве­ществ; длительная пролиферация клеток с на­рушением их дифференцировки; изменение вза­имоотношений между эпителием и стромой.

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

В экспериментах на животных обнаружено, что повреждения могут провоцировать развитие опухолей не в месте травмы, а в других органах. Так, повреждение печени (органа, играющего важную роль в обмене веществ) может усили­вать эффект эндогенных бластомогенных ве­ществ. У крыс с экспериментальным циррозом печени, не получавших экзогенных канцероге­нов, нарушение метаболизма гормонов приводит к возникновению злокачественных опухолей молочных желез.

Таким образом, взаимосвязь травмы и канце­рогенеза остается сложной и неоднозначной. Однако несмотря на это, роль повреждения тка­ней в генезе рака следует учитывать при форми­ровании групп риска среди лиц с различными бытовыми и промышленными повреждениями.

4. Биологические канцерогенные факторы. В 1910 г. молодому патологу из Рокфеллеровс­кого университета Пейтону Раусу первому уда­лось привить спонтанную саркому кур с помо­щью бесклеточного экстракта. Это положило начало изучению так называемых вирусных опу­холей и опухолеродных вирусов. В 30-х годах нашего века Р.Е. Шоуп описал вирусную папил­лому у диких кроликов. Бесклеточный фильт­рат этих папиллом, нанесенный на предваритель­но поврежденную кожу лабораторных кроликов, вызывал у них образование таких же папиллом. Наиболее изученными среди биологических фак­торов являются вирусы. К началу 60-х годов Л.А.Зильбер окончательно сформулировал виру-согенетическую концепцию развития опухолево­го процесса, согласно которой онкогенный ви­рус, попадая в клетку, внедряет свой генетичес­кий материал в состав хромосомы клетки-хозя­ина, становясь ее интегральной частью («геном» или «батареей генов») и тем самым индуцируя трансформацию нормальной клетки в опухоле­вую. В зависимости от химической природы ге­нетического материала онкогенные вирусы под­разделяются на ДНК- и РНК-содержащие.

Среди ДНК-содержащих онкогенных виру­сов выделяют следующие группы.

Паповавирусы. К ним относятся папиллома-тозные вирусы, которые вызывают доброкаче­ственные новообразования (папилломы) кожи и слизистой оболочки у различных видов живот­ных (мыши, кролики, свиньи, кошки, собаки) и человека; вирусы полиомы SV-40, вызывающие

опухоли у мышей, обезьян, свиней; вакуолизи-рующие вирусы, поражающие кроликов, мышей, лягушек.

Аденовирусы в клетках своих естественных природных хозяев (птицы, собаки, обезьяны, человек) вызывают, как правило, продуктивную инфекцию в форме острых респираторных забо­леваний.

Герпесвирусы вызывают злокачественные опу­холи у животных и человека: контагиозный лим-фоматоз у кур (болезнь Марека), карциному по­чек Люкке у лягушек; вирус Эпштейна - Барр определяет возникновение лимфомы Беркитта (рис. 115, вклейка) и рака носоглотки; вирус гер­песа беличьих обезьян вызывает лейкоз или ре-тику локлеточную саркому у обезьян; вирусы ге­патита В и С вызывают рак печени; инфекция вируса папилломы человека (HVP) приводит к образованию папиллом и развитию рака кожи половых органов.

К вирусам группы оспы относятся вирус Яба (вызывает доброкачественные гистиоцитомы обе­зьян), вирусы фибромы кроликов, вирус конта­гиозного моллюска человека.

Воздействие ДНК-содержащих опухолерод­ных вирусов на клетки естественных природных хозяев не приводит к возникновению злокаче­ственных опухолей, их действие ограничено либо доброкачественными новообразованиями (папо­вавирусы, вирусы группы оспы), либо продук­тивной инфекцией (с цитопатогенным эффектом) в виде тех или иных инфекционных заболева­ний (аденовирусы, вирусы герпеса). При этом жизненный цикл вируса завершается полностью образованием полноценных вирионов. Взаимо­действие клеток неприродных хозяев с ДНК-со-держащими вирусами иногда приводит к злока­чественной трансформации клеток-мишеней (на­пример, при заражении вирусом полиомы SV-40 клеток хомяков, крыс, мышей).

РНК-содержащие онкогенные вирусы (рет-ровирусы, онкорнавирусы). В отличие от ДНК-содержащих вирусов они являются естественны­ми возбудителями большинства злокачественных опухолей у животных. Изучение этих опухолей позволило получить современные представления о молекулярных механизмах клеточной транс­формации. В настоящее время из опухолей раз­личных локализаций у животных выделено бо­лее 100 видов онкорнавирусов, которые могут

Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА

быть разделены на три группы: 1) вирусы, вы­зывающие лейкозы; 2) вирусы, вызывающие саркомы; 3) вирусы, вызывающие рак молочных желез.

РНК-содержащие опухолевые вирусы имеют общие свойства: а) в качестве генетического ма­териала содержат одноцепочечную РНК; б) в со­ставе вириона содержат комплекс ферментов обратной транскрипции (необходимых для реп­родукции своего генома - РНК- и ДНК-зависи­мых ДНК-полимераз), наличие которого делает возможным переход генетического материала ретровирусов (РНК) в форму, доступную для интеграции с клеточным геномом; в) вирусные частицы созревают в непосредственной связи с мембранными компонентами клетки; г) инфек­ция онкорнавирусами не приводит к гибели клет­ки.

Геном ретровирусов включает в себя инфор­мацию о четырех генах: gag кодирует синтез внутренних белков вириона, ро-1 - обратную транскриптазу, env - поверхностные гликопро-теиды вирусных частиц, src отвечает за клеточ­ную трансформацию. Цикл репродукции ретро-вирусов состоит из двух фаз. В первой фазе в цитоплазме зараженной клетки на матрице ге­номной РНК ретровируса, освобожденной из белковой оболочки, с помощью обратной транс-криптазы синтезируется полная ДНК-копия ви­русного генома. Затем она удваивается, и окон­чательный двуспиральный ДНК-продукт, содер­жащий информацию обо всех генах ретровиру­са, в виде кольцевой молекулы переносится в ядро клетки, где внедряется в состав клеточной ДНК. Превратившись в часть хромосомы клет­ки, провирус становится доступным для транс­крипции, и на его матрице начинается синтез вирусспецифических мРНК. Во второй фазе в ядре образуются вирусные мРНК - полноразмер­ные копии вирусного генома, начинаются эксп­рессия интегрированной провирусной ДНК и созревание новых вирионов.

Канцерогенез, индуцируемый ДНК- и РНК-содержащими вирусами, включает следующие основные этапы: 1) вирус проникает в клетку и закрепляет свой генетический материал в клет­ке-хозяине путем физической интеграции с кле­точной ДНК; 2) начинается экспрессия специ­фических генов (онкогенов) в составе интегри­рованного вирусного генома с образованием спе­цифических мРНК и онкобелков, которые ответ-

ственны за превращение нормальной клетки в опухолевую; 3) под влиянием онкобелков клет­ка утрачивает чувствительность к факторам, ре­гулирующим деление, и по своим фенотипичес-ким признакам (морфологическим, цитогенети-ческим, биохимическим) становится опухолевой. Необходимым условием для индукции опухолей онкогенными вирусами, наряду с физической интеграцией вирусного и клеточного геномов, является наличие и функционирование онкоге­на и его белкового продукта, что имеет решаю­щее значение для превращения нормальной клет­ки в опухолевую. Кроме того, вирусиндуциро-ванная мутация может определенное время не проявляться, а активация мутированного гена может произойти под влиянием физических и химических канцерогенов, гормонов, других экзогенных ретровирусов. Следовательно, при­сутствие онкогена является необходимым усло­вием для инициации опухолевой трансформации клетки онкогенными вирусами. В настоящее время обнаружены онкогены у нескольких де­сятков ретровирусов и выявлены соответствую­щие онкобелки, которые являются фосфопроте-инами и относятся к классу протеинкиназ. При­знание клеточного происхождения вирусных онкогенов позволяет говорить о единстве вирус­ного и невирусного канцерогенеза.

5. Химические онкогенные факторы. В 1915 г. японские ученые Ямагива и Ишикава сооб­щили о том, что индуцировали небольшие опу­холи, нанося каменноугольную смолу на кожу ушей кролика, впервые доказав таким образом возможность возникновения новообразования при действии химического вещества. Наиболее распространенной классификацией химических канцерогенных веществ в настоящее время яв­ляется разделение их на классы в соответствии с химическим строением: 1) полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) и гетероцик­лические соединения; 2) ароматические азосое-динения; 3) ароматические аминосоединения; 4) нитрозосоединения и нитрамины; 5) металлы, металлоиды и неорганические соли. Канцероген­ными свойствами могут обладать и другие хи­мические вещества.

Принято выделять антропогенные канцеро­гены, появление которых в окружающей среде связано с деятельностью человека, и природные, не связанные с производственной или иной дея­тельностью человека. Химические канцерогены

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

могут быть также подразделены на три группы в зависимости от характера действия на орга­низм:

1) вещества, вызывающие опухоли преиму­щественно на месте аппликации (бенз(а)пирен и другие ПАУ);

2) вещества отдаленного, преимущественно селективного действия, индуцирующие опухоли не в месте введения, а избирательно в том или ином органе (2-нафтиламин, бензидин, бутилбу-танолнитрозамин вызывают опухоли мочевого пузыря; п-диметиламиноазобензол индуцирует опухоли печени у животных; винилхлорид вы­зывает развитие ангиосарком печени у челове­ка);

3) вещества множественного действия, вызы­вающие опухоли различного морфологического строения в разных органах и тканях (2-ацетила-минофлуорен, 3,3-дихлорбензидин или о-толи-дин индуцируют опухоли молочных, сальных желез, печени и других органов у животных).

Такое разделение канцерогенных агентов ус­ловно, поскольку в зависимости от метода вве­дения вещества в организм или вида экспери­ментального животного локализация опухолей и их морфология могут меняться в зависимости от особенностей метаболизма канцерогенных ве­ществ.

По степени канцерогенной опасности для че­ловека бластомогенные вещества подразделяют­ся на 4 категории. I. Химические вещества, кан-церогенность которых доказана как в опытах на животных, так и данными популяционных эпи­демиологических исследований. И. Химические вещества с доказанной сильной канцерогеннос-тью в опытах на нескольких видах животных при различных путях введения. Несмотря на отсутствие данных о канцерогенности для чело­века, их следует считать потенциально опасны­ми для него и принимать такие же строгие меры профилактики, как и в отношении соединений первой категории. III. Химические вещества со слабой канцерогенной активностью, вызывающие опухоли у животных в 20-30% случаев в поздние сроки опыта, преимущественно к концу жизни. IV. Химические вещества с «сомнительной» кан­церогенной активностью. В эту категорию вклю­чаются химические соединения, канцерогенная активность которых не всегда четко выявляется в эксперименте.

Более конкретная классификация канцероген-

ных веществ, основанная на анализе эпидемио­логических и экспериментальных данных 585 химических веществ, групп соединений или тех­нологических процессов, была разработана Меж­дународным агентством по изучению рака (МАИР, 1982). Предложенное в этой классифи­кации подразделение всех изученных на канце-рогенность соединений имеет большое практи­ческое значение, так как позволяет оценить дей­ствительную опасность химических веществ для человека и установить приоритетность в прове­дении профилактических мероприятий.

Наибольшей канцерогенной активностью об­ладают ПАУ (7,12-диметилбенз(а)антрацен), ге­тероциклические соединения (9-метил-3,4-бенз-акридин и 4-нитрохинолин-К-оксид), аромати­ческие азосоединения или азокрасители для ок­раски натуральных и синтетических тканей, для цветной печати в полиграфии, в косметике (мо­ноазобензол, ЬТ,М'-диметил-4-аминоазобензол). Опухоли обычно возникают не на месте введе­ния азокрасителей, а в органах, удаленных от места аппликации (печень, мочевой пузырь). Водорастворимые и серосодержащие азосоедине­ния, как правило, не канцерогенны.

Ароматические аминосоединения (2-нафтил­амин, бензидин, 4-аминодифенил) вызывают у животных опухоли различной локализации -мочевого пузыря, подкожной клетчатки, пече­ни, молочных и сальных желез, кишечника. Для канцерогенных соединений характерно наличие одной или двух амино-, а возможно, и нитро-групп, располагающихся в параположениях и присоединенных к ароматическим системам не­зависимо от характера связи между бензольны­ми кольцами при условии достаточно прочного соединения.

Нитрозосоединения и нитрамины (N-метил-нитрозоуретан, метилнитрозомочевина, N-метил-Ы'-нитро-К-нитрозогуанидин) вызывают у жи­вотных опухоли, разнообразные по морфологи­ческому строению и локализации. В настоящее время установлена возможность эндогенного син­теза некоторых нитрозосоединений из предше­ственников - вторичных и третичных аминов, алкил- и ариламидов и нитрозирующих агентов - нитритов, нитратов, окислов азота. Этот про­цесс осуществляется в желудочно-кишечном тракте человека при поступлении с пищей ами­нов и нитритов (нитратов). В связи с этим важ­ной задачей является уменьшение содержания

Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА

нитритов и нитратов (используемых в качестве консервантов) в пищевых продуктах.

Металлы, металлоиды, асбест. Известно, что ряд металлов (никель, хром, мышьяк, кобальт, свинец, титан, цинк, железо) обладают канце­рогенной активностью и многие из них на месте введения вызывают саркомы различного гисто­логического строения. Асбест и его разновидно­сти (белый асбест - хризотил, амфибол и его раз­новидность - голубой асбест - крокидолит) игра­ют значительную роль в возникновении профес­сионального рака у человека. Установлено, что при длительном контакте у рабочих, занятых добычей и переработкой асбеста, возникают опу­холи легкого, желудочно-кишечного тракта, ме-зотелиомы плевры и брюшины. Бластомогенная активность асбеста зависит от размеров волокон: наиболее активны волокна длиной не менее 7-10 мкм и толщиной не более 2-3 мкм.

Природные канцерогены. В настоящее время известно более 20 канцерогенов природного про­исхождения - продуктов жизнедеятельности высших растений, а также низших растений -плесневых грибов, например род Aspergillus. Aspergillus flavus продуцирует афлатоксины В1, В2 и Gl, G2; A. nodularis и A. versicolor - стериг-матоцистин. Penicillium islandicum продуциру­ет лютеоскирин, циклохлоротин; P. griseofulvum - гризеофульвин; Strepromyces hepaticus - элай-омицин; Fusarium sporotrichum - фузариотоксин. Канцерогенами также являются продукты жизнедеятельности некоторых видов бактерий -этионин и сафрол (4-аллил-1,2'-метилендиокси-бензол), который содержится в масле (аромати­ческой добавке, получаемой из корицы и мус­катного ореха). Действующим началом цикази-на (метилазоксиметанол-Р-Б-глюкозид) являет­ся аглюкон метилазоксиметанол, который обра­зуется в кишечнике в результате расщепления его Р-глюкуронидазой. Метилазоксиметанол -активный электрофильный метаболит, метили­рующий макромолекулы клетки и вызывающий опухоли кишечника у экспериментальных жи­вотных. Кроме того, он обладает трансплацен­тарным канцерогенным действием и, будучи введенным беременным крысам, вызывает у по­томства злокачественные опухоли. Из растений также выделены канцерогены: семейство слож­ноцветных Senecio содержит алкалоиды, в струк­туре которых выявлено пирролизидиновое ядро; основным токсическим метаболитом и конечным

канцерогеном является пирроловый эфир. Па­поротник-орляк (Pteridium aquilinum) при упот­реблении в пищу вызывает опухоли тонкой киш­ки и мочевого пузыря.

Полимерные материалы. Введение под кожу экспериментальных животных полиэтилена, поливинилхлорида, капрона, тефлона, лавсана, нейлона, дакрона, полиметилметакрилата вызы­вает развитие опухолей из окружающей плас­тинку полимера соединительнотканной капсулы, а именно из внутреннего слоя, состоящего из молодых пролиферирующих фибробластов. При­чина развития этих новообразований неизвест­на; предложены две гипотезы, объясняющие механизм развития этих опухолей. Согласно «ги­потезе трофических повреждений» при имплан­тации пластинок (из полимеров, стекла, различ­ных металлов - серебра, золота, тантала, плати­ны) и их инкапсуляции нарушаются питание тканей, оксигенация клеток, изоляция их от регулирующих систем организма, что в конеч­ном итоге и приводит к малигнизации. Более правдоподобной и доказательной, по мнению большинства исследователей, является гипотеза Л.М. Шабада, который полагает, что бластомо-генное действие полимеров может быть связано с адсорбцией на их поверхности эндогенных кан­церогенных веществ. Подтверждением этой ги­потезы являются эксперименты по индукции опухолей измельченной пластмассой с одновре­менным скармливанием животным триптофана, избыток которого может привести к накоплению конечных канцерогенных продуктов 3-оксиант-раниловой кислоты, адсорбирующейся вокруг пластинки. В литературе описаны единичные случаи развития сарком у людей под влиянием полимерных материалов, однако, учитывая экс­периментальные данные, следует тщательно изу­чать новые полимерные материалы, предназна­ченные для использования в медицинской прак­тике, на предмет наличия канцерогенных свойств.

Эндогенные канцерогенные вещества. Могут быть причиной развития некоторых видов зло­качественных новообразований в особых усло­виях внутренней среды, при наличии генетичес­ких, гормональных и обменных нарушений. Они могут рассматриваться как эндогенные факто­ры, реализующие бластомогенный потенциал непосредственно или косвенно. Подтверждени­ем этому явились опыты по индукции опухолей

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

у животных при подкожном введении бен­зольных экстрактов из ткани печени человека, погибшего от рака желудка. Было изучено дей­ствие экстрактов из желчи, легочной ткани, мочи, и во всех случаях, как правило, у живот­ных возникали опухоли. Экстракты, выделен­ные из органов умерших от неопухолевых забо­леваний, были малоактивны или неактивны. Установлено также, что при бластомогенезе в процессе биотрансформации триптофана в орга­низме образуются и накапливаются некоторые промежуточные продукты орто-аминофенольной структуры: 3-оксикинуренин, 3-оксиантранило-вая кислота, 2-амино-З-оксиацетофенон. Все эти метаболиты в незначительных количествах вы­являются также в моче здоровых людей, однако при некоторых новообразованиях их количество резко возрастает (например, 3-оксиантраниловой кислоты при опухолях мочевого пузыря). Кроме того, у больных опухолью мочевого пузыря об­наружен извращенный обмен триптофана. В эк­спериментах, посвященных изучению канцеро­генных свойств метаболитов триптофана, наибо­лее активной оказалась 3-оксиантраниловая кис­лота, введение которой индуцировало лейкозы и опухоли у животных. Также показано, что введение больших количеств триптофана вызы­вает развитие дисгормональных опухолей и что некоторые метаболиты циклической аминокис­лоты тирозина (параоксифенилмолочная и пара-оксифенилпировиноградная кислоты) обладают канцерогенными свойствами и вызывают опухо­ли легких, печени, мочевого пузыря, матки, яичников, лейкозы. Клинические наблюдения свидетельствуют о повышении содержания пара-оксифенилмолочной кислоты у больных лейко­зами и ретикулосаркомами. Все это указывает на то, что эндогенные канцерогенные метаболи­ты триптофана и тирозина, возможно, ответствен­ны за развитие некоторых «спонтанных» опухо­лей у человека.

Общие закономерности действия химичес­ких канцерогенных веществ. Все химические канцерогенные соединения обладают рядом об­щих черт действия независимо от их структуры и физико-химических свойств. Прежде всего, для канцерогенов характерен длительный латентный период действия: истинный, или биологический, и клинический латентные периоды. Опухолевая трансформация начинается не сразу после кон­такта канцерогена с клеткой: вначале канцеро­генное вещество подвергается биотрансформации,

в результате образуются канцерогенные метабо­литы, которые внедряются в клетку, изменяют ее генетический аппарат, обусловливая малиг-низацию. Биологический латентный период - это время от образования в организме канцероген­ного метаболита до начала неконтролируемого роста. Клинический латентный период более длителен и исчисляется от начала контакта с канцерогенным агентом до клинического обна­ружения опухоли, причем начало контакта с канцерогеном может быть четко определено, а время клинического обнаружения опухоли -широко варьировать.

Длительность латентного периода может зна­чительно колебаться. Так, при контакте с мы­шьяком опухоли кожи могут развиться спустя 30-40 лет, профессиональные опухоли мочевого пузыря у рабочих, контактирующих с 2-нафти-ламином или бензидином, - в сроки от 3 до 30 лет. Длительность латентного периода зависит от канцерогенной активности веществ, интенсив­ности и продолжительности контакта организ­ма с канцерогенным агентом. Канцерогенная активность широко варьирует и зачастую носит условный характер. Проявление онкогенной ак­тивности канцерогена зависит от вида животно­го, его генетических особенностей, пола, возрас­та, коканцерогенных модифицирующих влия­ний. Канцерогенная активность вещества опре­деляется скоростью и интенсивностью метаболи­ческих превращений и, соответственно, количе­ством образующихся конечных канцерогенных метаболитов, а также дозой вводимого канцеро­гена. Кроме того, немаловажное значение могут иметь промоторы канцерогенеза.

Одной из важных особенностей действия кан­церогенов считается зависимость доза-время-эф­фект. Выявлена корреляция между дозой (сум­марной и разовой), латентным периодом и час­тотой возникновения опухолей. При этом чем выше разовая доза, тем короче латентный пери­од и тем выше частота возникновения опухолей. У сильных канцерогенов отмечается более ко­роткий латентный период. Эти взаимоотноше­ния выражаются уравнением J.Jball (1939):

IK = 100 п/Т,

где IK - индекс канцерогенности; п - процент животных с опухолями от числа доживших до обнаружения первичной опухоли; Т - средний латентный период в днях.

Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА

Для большинства химических канцерогенов показано, что конечный эффект зависит не столько от разовой, сколько от суммарной дозы. Разовая доза определяет время, необходимое для индукции опухоли. При дроблении дозы для получения того же самого конечного эффекта необходимо более длительное введение канцеро­гена, в этих случаях «время восполняет дозу». Зависимость латентного периода от дозы канце­рогена выражается формулой H.Druckrey (1957):

dt" = К, где d - суточная доза; t - время воздействия; п -показатель степени, постоянный для каждого канцерогена, колеблется от 1,1 до 6,5; К - посто­янная величина.

Данная формула согласуется с мнением мно­гих исследователей о беспороговости действия канцерогенов. Действительно, можно предпола­гать, что с удлинением латентного периода даже самые малые дозы могут вызвать рак. Следова­тельно, субпороговых доз не существует, но ла­тентный период в этом случае может быть столь продолжительным, что животное умрет есте­ственной смертью, не дожив до «своего» рака. По мнению ученых, при очень низких уровнях доз могут произойти инактивация канцерогенов, восстановление поврежденных нуклеиновых кислот, элиминация поврежденных клеток. Од­нако, как правило, действие химических канце­рогенов необратимо.

Особенностью действия канцерогенов счита­ется стадийность морфологических изменений, предшествующих развитию рака. Эти стадии включают диффузную неравномерную гиперпла­зию, очаговые пролифераты, доброкачественные и злокачественные опухоли. Однако не всегда можно проследить все стадии развития опухо­ли. В некоторых случаях вслед за очаговой про­лиферацией, минуя стадию доброкачественной опухоли, может наступить злокачественная трансформация. Более того, в некоторых наблю­дениях развивались доброкачественные опухо­ли, но их последующая малигнизация не проис­ходила. Следует отметить, что при всех вариан­тах морфогенеза первой стадией процесса явля­лась пролиферация клеток, приводящая к воз­никновению гиперплазии. Представление о том, что гиперпластические процессы в тканях мо­гут быть благоприятным фоном для развития опухолей, послужили основой для проведения

экспериментов по комбинации действия воспа­лительных раздражителей тканей. Однако ока­залось, что гиперплазия сама по себе не способ­ствует развитию опухолей и только определен­ные временные соотношения между действием канцерогенов и агентов, вызывающих гиперп­лазию, дают коканцерогенный эффект.

Профессиональные опухоли. Особый раздел в онкологии составляют профессиональные опу­холи - бластомогенные реакции, возникшие в результате профессиональной деятельности че­ловека, при регулярном и длительном контакте с некоторыми экзогенными химическими или физическими факторами. Эти опухоли по кли­ническому течению и прогнозу не отличаются от «спонтанных» раков. Особенностью этих опу­холей считается выявленная связь с профессио­нальными вредностями и длительный латентный период до клинического их проявления. Приме­ром таких опухолей могут быть ангиосаркомы печени, развивающиеся через 40 и более лет после работы с винил хлоридом; рак мочевого пузыря - спустя 12-15 лет после контакта с аро­матическими аминосоединениями; опухоли лег­ких - через 7-21 год после контакта с асбестом. МАИР выделило несколько десятков химичес­ких соединений, сложных продуктов и техноло­гических процессов, представляющих реальную канцерогенную опасность для людей и относя­щихся к профессиональным вредностям. Риску развития профессионального рака подвержены занятые в производстве и очистке каменноуголь­ных смол, минеральных масел, некоторых аро­матических аминосоединений, асбеста, мышья­ка, хрома, никеля, некоторых продуктов проме­жуточного органического синтеза, а также ра­ботники мебельных и обувных фабрик, контак­тирующие с древесной пылью.

Ятрогенный канцерогенез. Связан с приме­нением диагностических процедур и терапевти­ческих воздействий. К лекарствам, канцероген­ное действие которых было отмечено давно, от­носится мышьяк (начало XIX в.), вызывающий рак кожи после применения его препаратов с лечебной целью. Антибиотик хлорамфеникол вызывает острый лейкоз (миелоидного типа). Из алкилирующих препаратов можно упомянуть циклофосфамид, после применения которого за­регистрированы случаи развития лейкозов. Рак мочевого пузыря выявлен у больных, лечивших­ся хлорнафтизином - производным Р-нафтила-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

мина. Индукция фибросарком и опухолей дру­гих локализаций отмечена при лечении эпилеп­сии производными гидантоина (железодекстра-новый комплекс). Опухоли мочеполовых орга­нов отмечены после приема анальгетиков, создан­ных на основе фенацетина. Зафиксированы слу­чаи опухолей у детей, родившихся от женщин, получавших синэстрол или диэтилстильбестрол. Лечение последним, кроме того, повышает риск развития рака эндометрия и молочной железы. Имеются отдельные сообщения о развитии опу­холей после лечения туберкулеза гидразидом изоникотиновой кислоты, а также гризеофуль-вином, тиоурацилом, цикломатом. Как уже было отмечено выше, опухоли у людей могут быть обусловлены воздействием ионизирующего из­лучения, применяемого в диагностических и терапевтических целях.

Заболеваемость злокачественными опухоля­ми, обусловленная факторами быта. Повышен­ный риск развития рака достоверно коррелиру­ет с определенными факторами быта. Наиболее типичным примером считается рак легких у курильщиков. Связь рака с курением доказана убедительными эпидемиологическими исследо­ваниями, проводившимися во многих странах. Степень риска возрастает в зависимости от чис­ла выкуренных сигарет, возраста, в котором было начато курение, частоты курения. Чувствитель­ность женского организма к канцерогенному действию сигаретного дыма может быть даже выше, чем мужского. У курильщиков также повышена частота рака полости рта, гортани, пищевода, желчного пузыря, поджелудочной железы (табл. 52).

Сейчас появились убедительные данные о том, что пассивное курение не менее вредно, чем ак­тивное. Сигаретный дым представляет собой продукт сложного состава, в котором присутству­ют биологически активные соединения и канце­рогены (дибензакридины, дибензкарбазол, соеди­нения мышьяка и никеля, радионуклид ²¹⁰Ро). Полагают, что в табачном дыме содержатся ве­щества, усиливающие бластомогенный эффект канцерогенов, в частности фенолы. Однако в настоящее время точно еще не установлено, ка­кие именно компоненты табачного дыма усили­вают бластомогенный эффект канцерогенов. Ку­рение во время беременности отрицательно вли­яет на плод.

Роль потребления алкоголя в этиологии и

Таблица 52 Соотношение между смертностью от рака различ­ной локализации у курильщиков и некурящих (по E.Hammond)

патогенезе злокачественных опухолей дискути­руется. Полагают, что сам алкоголь не обладает специфической канцерогенной активностью и оказывает в основном модифицирующее кокан-церогенное действие. Вообще же эффект канце­рогенных факторов окружающей среды оценить сложно, поскольку бластомогенный процесс свя­зан с рядом причин, и это усложняет разработ­ку программы первичной профилактики рака.

Ожирение и рак. По некоторым данным, ожирение может представлять собой самостоя­тельный фактор повышенного онкологического риска. При этом опасно не само ожирение, а ас­социированные с ним эндокринно-обменные на­рушения. Избыток массы тела может представ­лять интерес как фактор прогноза. Так, у 50-59-летних женщин, которые страдали ожи­рением уже в возрасте 20-29 лет, выше риск раз­вития рака молочной железы и эндометрия. Вы­явлена прямая корреляционная зависимость между риском развития рака молочной и пред­стательной желез, раком толстой кишки и по­треблением насыщенных жирных кислот. По данным некоторых авторов, пища, которая со­держит растительные волокна (пектин, целлю­лозу), может способствовать уменьшению часто­ты рака толстой кишки и предстательной желе­зы. Ожирению может способствовать гипокине­зия. У спортсменов, которые прекратили интен-

Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА

сивные физические нагрузки, наблюдается тен­денция к учащению и более раннему развитию злокачественных новообразований, что объясня­ется снижением уровня антиатерогенного а-хо-лестерина в крови.

Сахарный диабет и рак. Развитию злокаче­ственных новообразований благоприятствуют снижение толерантности к углеводам и гиперин-сулинемия. Эти нарушения метаболизма могут быть следствием возрастных изменений, стрес­са, нарушения функции печени, а также раз­виться под влиянием самой опухоли. Вместе с тем снижение толерантности к углеводам опре­деляется задолго до развития опухолевого про­цесса. Так, большинство женщин, страдающих онкологическими заболеваниями, имеют в анам­незе роды крупным плодом с массой более 4000 г [Дильман В.М. и соавт., 1990]. Влияние самой глюкозы на развитие опухолевого процесса за­висит от стадии развития опухоли. Так, при на­личии большой массы опухолевых клеток, ког­да усилен глюконеогенез, введение глюкозы с инсулином может оказать благоприятное влия­ние вследствие блокирования глюконеогенеза, подавления липолиза и катаболического расхо­дования белков.

Стресс и рак. Хронический стресс потенци­рует опухолевый рост посредством изменения секреции ряда биологически активных веществ и гормонов: катехоламинов, простагландинов, нейромедиаторов, глюкокортикоидов, гормона роста, пролактина. Стрессовая реакция приво­дит к угнетению важных звеньев противоопухо­левого иммунитета - подавлению функции мак­рофагов и естественных киллеров.

Возрастные и половые различия в разви­тии опухолей. Имеются различия не только в структуре, но и в частоте выявления онкологи­ческих заболеваний у мужчин и женщин. Рак легкого, желудка почти в 2 раза чаще возникает у мужчин, у женщин преобладает рак молочной железы, кожи. Причины этих различий неизве­стны, однако существует предположение, что вероятность развития вышеуказанных новообра­зований зависит от особенностей обмена гормо­нов и биологически активных веществ, влияю­щих на пролиферативную активность клеток. Так, пик остеосаркомы отмечен в пубертатный период, когда начинают активно функциониро­вать половые железы; развитие остеосаркомы при этом сопровождается синдромом гиперандроге-

немии [Кушлинский Н.Е., 1986]. Для больных раком молочной железы, яичников, матки, обо­дочной кишки характерно раннее начало менст­руаций. Раннее менархе и позднее наступление менопаузы следует относить к факторам риска развития рака молочной железы и матки.

Беременность и рак. В некоторых случаях беременность ухудшает течение опухолевого про­цесса, что связано с эндокринно-метаболически-ми изменениями, которые происходят в этот период в организме женщины.

Наследственная предрасположенность к раку. Несмотря на генетическую природу всех злокачественных опухолей, далеко не все они являются наследственными заболеваниями, так как в большинстве случаев связаны с сомати­ческими мутациями, не передающимися по на­следству. Доля собственно наследственных форм рака среди всех злокачественных опухолей со­ставляет 7%. Передаваться по наследству может ген, вызывающий определенную форму рака (ре-тинобластома, опухоль Вильмса) или повышаю­щий риск заболевания раком (пигментная ксе-родерма, анемия Фанкони, атаксия-телеангиэк-тазия); при полигенном наследовании опухоль возникает при сочетании нескольких наслед­ственных признаков. Механизмы развития рака при наследственных заболеваниях неизвестны, однако полагают, что они связаны с повышени­ем частоты мутаций, трансформирующих нор­мальный ген в онкоген (альбинизм, заболевания, сопровождающиеся увеличением пула пролифе-рирующих клеток, - множественный полипоз толстой кишки, синдром Гарднера, фиброматоз десен), угнетением процессов ликвидации мута­ций на уровне клетки (болезни, связанные с на­рушением репарации ДНК, например пигмент­ная ксеродерма, синдром Блума - карликовость с нарушением пигментации кожи, для которого характеры лейкозы, карциномы кишечника и языка), снижением эффективности элиминации трансформированных клеток на уровне организ­ма (прямые наследственные нарушения имму­нитета и случаи метаболической иммунодепрес-сии - болезнь Дауна).

12.3.4. Патогенез опухолевого роста (онкогенез)

Опухолевый процесс, подобно другим формам патологии, следует рассматривать как взаимо-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

действие патогенных факторов и внутренней среды организма. Поэтому необходимо различать этиологические факторы в развитии рака (ви­русный, химический, физический, гормональ­ный канцерогенез) и условия, которые способ­ствуют его развитию. Постоянство внутренней среды в любой системе организма поддержива­ется механизмом отрицательной обратной свя­зи. Это особенно отчетливо проявляется в регу­ляции нейроэндокринной системы, клетки ко­торой вырабатывают различные гормоны, регу­лирующие процессы метаболизма, пролиферации и дифференцировки клеток.

В возникновении опухолевого процесса важ­ное значение имеет возрастная и половая реак­тивность. С возрастом скорость репарации ДНК снижается и одновременно увеличивается час-гота мутаций и хромосомных аберраций, особен­но при наличии сопутствующих заболеваний и состояний, таких как хронический стресс, ате­росклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет. Опухоли чаще развиваются в возрасте старше 50 лет, что объясняется увеличением продолжительности действия (суммирование во времени) внешних онкогенных факторов и сни­жением противоопухолевой резистентности орга­низма. Кроме того, полагают, что в процессе ста­рения возникают гормональные нарушения, спо­собствующие канцерогенезу, причем это связа­но, по всей видимости, не с недостатком самих гормонов, а со снижением чувствительности цен­трального (гипоталамо-гипофизарного) звена к действию соответствующего периферического гормона по механизму отрицательной обратной связи [Дильман В.М. и соавт., 1990]. Поэтому не только введение гормонов с лечебной целью, но и нарушение гормонального гомеостаза, выз­ванное изменениями в функционировании ней­роэндокринной системы, способствует развитию рака. Так, повышение концентрации фоллику-лостимулирующего гормона в крови с возрастом приводит к увеличению частоты возникновения опухолей яичников. Относительное преоблада­ние эстрогенов над прогестероном в период пред-менопаузы способствует развитию рака молоч­ной железы и эндометрия.

Современные концепции онкогенеза связаны с успехами молекулярной биологии и генной инженерии. В процессе опухолевого превраще­ния клетка проходит несколько стадий, приоб­ретая на каждой из них новые свойства. В осно-

ве онкогенеза лежат изменения особых генов: протоонкогенов и/или антионкогенов. В нормаль­ном состоянии эти гены играют ключевую роль в важнейших проявлениях жизнедеятельности клетки, осуществляя позитивный (протоонкоге-ны) или негативный (антионкогены) контроль клеточного деления, регуляцию организации цитоскелета, а также участвуя в механизме про­граммируемого «самоубийства» клетки - апоп-тоза. Однако различные мутации и другие хро­мосомные нарушения могут привести к усиле­нию или извращению функций протоонкогенов (с превращением их в онкогены) и/или к инак­тивации функции антионкогенов. Такие изме­нения в геноме приводят клетку к опухолевой трансформации.

Протоонкогены и онкогены. Протоонкогены - специфические гены нормальных клеток, ко­торые осуществляют позитивный контроль про­цессов пролиферации и мембранного транспор­та. Под влиянием мутаций протоонкогены пре­терпевают так называемую активацию, что спо­собствует их превращению в онкогены, экспрес­сия которых вызывает возникновение и прогрес­сию опухолей. Протоонкоген может превратить­ся в онкоген при замене в нем даже одного из 5000 нуклеотидов. В настоящее время известно около сотни протоонкогенов. Нарушение функ­ций протоонкогенов вызывает их превращение в онкогены и способствует опухолевой трансфор­мации клетки. Онкогены обозначают соответ­ственно их нахождению: - в вирусе (v - virus) или в клетке (с - cellula), а также по характеру опухоли (src, sis, туе, erb и т.д.); например, vsrc - вирус саркомы Рауса; с-тус - клеточный онкоген миелоцитарного лейкоза; c-erb - клеточ­ный онкоген эритробластоза; v-sis - вирус сарко­мы обезьян.

Продуктами протоонкогенов являются белки, которые кодируются протоонкогенами и имеют, как указано выше, различную локализацию в клетке. Белки, кодируемые протоонкогенами src и ras, связаны с клеточной мембраной; erbB или fmc - с плазматической и внутриклеточной мем­бранами; erbA или mos расположены в цитоп­лазме; туе, fos, jun или myb - в клеточном ядре; sis секретируется во внешнюю среду. Белки, кодируемые протоонкогенами, непосредственно участвуют в проведении ростстимулирующих сигналов, побуждающих клетку к делению, от поверхности клетки в ядро. В литературе доста-

Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА

точно подробно описана цепь последовательных сигналов для нормального роста и функциони­рования клеток. Все ключевые белки, участву­ющие в этой цепи, кодируются протоонкогена-ми. Например, рецептор эпидермального факто­ра роста кодируется протоонкогеном erbB, тиро-зиновая протеинкиназа на внутренней поверх­ности плазматической мембраны клетки - про­тоонкогеном src, G-белки - протоонкогеном се­мейства ras, ядерные транскрипционные факто­ры являются продуктами протоонкогенов fos, jun, туе

В результате мутационного превращения про­тоонкогенов в онкогены одно или несколько зве­ньев этой цепи спонтанно становятся сверхак­тивными. Так, например, аномальная форма ре­цептора эпидермального фактора роста (ЭФР) приводит к тому, что такой рецептор постоянно находится в состоянии активации, посылая лож­ные сигналы, стимулирующие размножение кле­ток. G-белки, утратившие способность гидроли-зовать гуанидинтрифосфат в гуанидиндифосфат, остаются постоянно связанными с гуанидинтри-фосфатом и непрерывно передают ростстимули-рующий сигнал. Связанные с плазматической мембраной и цитоплазматические протеинкина-зы могут стать постоянно активированными без необходимости в стимуляции. Может резко воз­расти количество или повыситься функциональ­ная активность транскрипционных факторов, влияющих на экспрессию генов, побуждающих клетку к делению. Следствием этих нарушений будет неконтролируемое деление клеток, что является главной характеристикой опухоли. Блокирование же любого из этапов передачи митогенного сигнала может в принципе привес­ти к нарушению регуляции пролиферации опу­холевых клеток и потенциально к торможению роста опухоли. В эксперименте уже исследовано достаточно большое количество препаратов, вли­яющих на вышеперечисленные процессы. Боль­шинство из них находится на стадии предкли-нического изучения, хотя ряд препаратов уже прошли первую фазу клинических испытаний и показали себя достаточно эффективными при некоторых видах опухолей.

Выделяют несколько механизмов трансфор­мации протоонкогена в онкоген: 1) инсерцион-ная активация - активация протоонкогена клет­ки при включении в ее геном вирусного промо­тора; 2) амплификация - в результате увеличе­ния числа одинаковых онкогенов (копии онко-

гена), которые, как и в первом случае, приводят к усилению синтеза онкобелков (так называе­мый «эффект дозы»), при этом могут появлять­ся добавочные участки хромосомы; 3) актива­ция протоонкогена при транслокации участка хромосомы в другое место той же или другой хромосомы; 4) точечная мутация протоонкоге­на, приводящая к синтезу онкобелков, наруша­ющих регуляцию клеточного деления.

Описанные разнообразные нарушения гено­ма могут быть вызваны различными тумороген-ными факторами: химическими канцерогенами, ультрафиолетовым и ионизирующим излучени­ем. В дальнейшем при прогрессировании опухо­ли частота мутаций, транслокаций и других хро­мосомных нарушений, наблюдаемых в опухоле­вых клетках, значительно возрастает, и это яв­ляется следствием утраты контроля над стабиль­ностью генома, что свойственно опухолевым клеткам.

Мутация обычно возникает в одной из двух копий (аллелей) протоонкогена, располагающих­ся в парных хромосомах, и проявляется как до­минантная. Таким образом, одной мутации дос­таточно для превращения протоонкогена в дей­ствующий онкоген. Для многих типов опухолей характерна гиперэкспрессия онкогенов семейства ras в результате точечных мутаций. Так, мута­ция гена k-ras отмечается в 60-80% случаев рака поджелудочной железы, и поэтому обнаружение этой мутации имеет диагностическое значение. В клетках плоскоклеточной карциномы обнару­живается гиперэкспрессия онкогена егЬВ-1 в ре­зультате амплификации. Для хронического ми-елоидного лейкоза характерна транслокация гена аЫ с 9-й на 22-ю хромосому с укорочением пос­ледней (так называемая «филадельфийская» хромосома), лимфома Беркитта в значительной мере обусловлена перемещением протоонкогена туе на другую хромосому и попаданием под его контроль энхансера гена, кодирующего цепи иммуноглобулина. В результате клетка вместо «включения» генов для синтеза антител «вклю­чает» онкоген туе, что усиливает пролифера­цию. Вызванное транслокацией (между 15-й и 17-й хромосомами) соединение части протоонко­гена pml с геном, кодирующим клеточный ре­цептор ретиноевой кислоты, ведет к образова­нию гибридного гена, обусловливающего разви­тие острого промиелоцитарного лейкоза. Эта транслокация служит диагностическим призна­ком данного заболевания. В табл. 53 представ-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Таблица 53 Некоторые изменения протоонкогенов, характерные для новообразований у человека

[Копнин Б.П., 2000]

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 771 | Нарушение авторских прав

При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.028 сек.)