АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Рассмотрим механизм гипоксического некробиоза

Самый частый и распространенный типовой патологический процесс — это гипоксия. Если смерть организма, является стойким прекращением спонтанного кровообращения и дыхания, значит в конце любой смертельной болезни наступает, независимо от ее причин, острая гипоксия. При стрессе фазе адаптации увеличивается транспорт кислорода и глюкозы в жизненно важные инсулинонезависимые ткани и органы. Различают 8 видов гипоксий.(по классификации И. Р. Петрова и С. Н. Ефуни,): гипоксическая, дыхательная, гемическая, циркуляторная, гипероксическая, гипербарическая, тканевая, смешанная. Все они при длительном существовании имеет тенденцию переходить в тканевую. Понятие «смешанная гипоксия» чаще всего расшифровывается как смешанная с тканевой. Длительное отсутствие кислорода нарушает работу митохондрий и делает их неспособными к тканевому дыханию. Первые при гипоксии повреждаются митохондрии. Они теряют способность синтезировать АТФ. Это связано с увеличением проницаемости мембраны митохондрий, для ионов и потери разности потенциалов на митохондриальной мембране, что необходимо для синтеза АТФ из АДМ,ифосфатов. Но митохондрии повреждаются при наличии ионов Са и если при этом отсутствует О2. В присутствии О2 митохондрии не повреждаются. При отсутствии О2 митохондрии не повреждаются если нет Са..Если есть О2 ионы Са захватываются митохондриями. Внутренняя мембрана содержит фермент фосфолипазу А2, которая расщепляет фосфолипиды мембраны и делают её проницаемой для ионов. ФА2 активируется ионами Са находящимися снаружи, а не внутри митохондрий. Гидролиз фофсфолипидов фосфолипазой даёт начало событиям, которые повреждают мембрану митохондрий. Повреждённые митохондрии хотя и потребляют О2,, но не могут удержать внутри ионы Са., они не способны синтезировать АТФ В митохондрии заходят катионы К с увеличивается осмотическое давление, входит вода, митохондрии набухают инее функционируют. При это нет энергии не работают каналы из клетки не выходит натрий, калий, Н.

Типовые особенности некробиоза при острой гипоксии клетки. На начальном этапе при кислородном голодании любой этиологии в митохондриях снижается скорость аэробного окисления и окислительного фосфорилирования. Это ведет к понижению количества АТФ и возрастанию содержания аденозиндифосфата (АДФ) и аденозинмонофосфата (АМФ). Уменьшается коэффициент АТФ\ АДФ+АМФ. Снижаются функциональные возможности клетки. При низком соотношении АТФ\ АДФ + АМФ активируется фермент фосфофруктокиназа (ФФК), которая запускает реакций анаэробного гликолиза. Клетка расходует гликоген, обеспечивая себя энергией за счет бескислородного распада глюкозы. Происходит адаптация к гипоксии и поставка энергии стабилизируется. Однако, это сопровождается истощением запасов гликогена в клетке На системном уровне в организме гипоксия провоцирует стресс и гормоны стресса — катехоламины и глюкокортикоиды — усиливают гликолиз, гликогенолиз, глюконеогенез и транспорт экзогенной глюкозы в наиболее жизненно важные органы и ткани.. Конечным продуктом гликолиза является молочная кислота. Если кислород доступен, то лактат можно окислить до конца. Острая гипоксия создает условия, когда содержание лактата и свободного фосфата в клетках (и в крови) значительно возрастает. Это вызывает в клетке ацидоз, и рН цитоплазмы понижается. Считается, что ацидоз, сам по себе, не разрушает клеточных мембран. Более того, его можно рассматривать а качестве защитной реакции клетки, т. к. снижение рН оказывает стабилизирующее действие на клеточные мембраны.Однако, прогрессирующий ацидоз внутриклеточной среды может вызвать денатурацию некоторых белков и формирование в цитоплазме зерен, что, как считается, проявляется в появлении при гипоксии помутнения цитоплазмы (ср. термины «мутное набухание,» «зернистая дистрофия» применяемые в патологической анатомии для обозначения начальных степеней острой гипоксии органа). Усиленное освобождение лактата при гипоксии дает метаболический лактацидоз. При этом ацидоз влияет на ФФК. В зрелых клетках ФФК — кислотоугнетаемый фермент Т.О. гипоксия усиливает гликолиз, гликолиз порождает ацидоз, ацидоз тормозит гликолиз! В этой стадии гипоксии, в клетке формируется настоящий дефицит АТФ, поскольку аэробный механизм не работает из-за кислородного дефицита, а анаэробный — из-за ацидоза.В незрелых клетках ФФК представлена иными изоферментами, менее чувствительны к ацидозу. Именно это лежит в основе повышенной устойчивости эмбриональных и фетальных тканей к острой гипоксии и обуславливает большую выживаемость маленьких детей, по сравнению со взрослыми, при экстремальных состояниях, сопровождаемых острым кислородным голоданием. Известны многочисленные случаи из акушерской практики, когда роженица погибает от гипоксии, а плод остается жив; Показано, что срок клинической смерти у детей больше, чем у взрослых. При значительном дефиците АТФ процессы клеточного повреждения углубляются. Прежде всего страдает фермент калий-натриевая АТФаза. Дефицит энергии не дает этому ферменту нормально работать, и результат выражается в утрате нормального калий — натриевого градиента.. Клетки утрачивают ионы калия, а вне клеток возникает его избыток. Выходом калия из клеток, отчасти, обусловлена гиперкалиемия, наблюдаемая при многих экстремальных гипоксических состояниях, например, при шоке.Утрата калий-натриевого градиента для клетки означает уменьшение потенциала покоя. Вследствие этого положительный поверхностный заряд, свойственный нормальным клеткам, уменьшается и может меняться на отрицательный. Приобретая отрицательный поверхностный заряд, многие клетки, например, форменные элементы крови, делаются менее устойчивы к агрегации и адгезии. На тканевом уровне это способствует таким процессам, как сладж эритроцитов, формирование белых тромбов и краевое стояние лейкоцитов, развивающимся в очаге повреждения Частичная утрата потенциала покоя делает клетки менее возбудимыми Так например, при глубокой тканевой гипоксии клеток головного мозга, чем бы она ни была вызвана (барбитуровым отравлением, судорогами, кетоацидозом, уремией, гипераммониемией, гиперосмолярным состоянием, ишемией, механической травмой и т.д.), развивается глубокое торможение нейронов, внешне проявляющееся синдромом комы с потерей сознания и утратой рефлексов, вплоть до отсутствия ряда базальных рефлексов. Патогенетическая суть этого процесса — в утрате калий-натриевой разности потенциалов и, следовательно, возбудимости нейронов. Именно из-за своей гипоксической сути комы разной этиологии так схожи по клиническим проявлениям. Важнейшим из прямых последствий повреждения калий-натриевого насоса является проникновение избытка натрия в клетку. Из-за осмотической активности натрия возникает гипергидратация клеток. На этой стадии картина прогрессирующей гипоксии характеризуется морфологически как «мутное набухание» или, при дальнейшем образовании вакуолей «баллонная дистрофия».

Отеком в патофизиологии называется лишь внеклеточный избыток жидкости и натрия. Для описываемого типового проявления клеточной гипоксии применяется название «набухание клетки». Одним из проявлений набухания клетки служит расширение цистерн эндоплазматического ретикулюма. Дефицит энергии при клеточной гипоксии расстраивает работу цитоскелета.Это приводит к внутриклеточному гиалинозу- мутному набуханию за счёт процессов денатурации белков, коагуляции декомпозиции клетки. При гипоксии некоторых клеток, которым свойственны активные процессы липолиза и липогенеза, ранние стадии некробиоза сопровождаются накоплением липидов, особенно, нейтральных жиров, в клетках. Этот процесс носит название жировой трансформации. В отличие от жирового перерождения, при котором в строме органа появляются истинные адипоциты, жировая трансформация сопровождается накоплением жировых вакуолей в цитоплазме паренхиматозных не жировых клеток. При некробиозе происходит нарушении митохондриальной утилизации жирных кислот. В основе механизма жировой трансформации лежит и возрастание этерификации жирных кислот за счет избытка глицерофосфата, и сниженное окисление жирных кислот, и нарушение экскреции липопротеидов. Этот процесс ныне трактуется не как «дистрофия», а как вариант течения некробиоза, относительно благоприятный для клетки, так как даже далеко зашедшая жировая трансформация полностью обратима. Если накопление жирных кислот сопровождается накоплением натрия и кальция, то происходящий эффект омыления может разрушать мембранные структуры клетки и приводить к некрозу. Некротизируются, формируя жировые кисты, также и клетки, накопившие очень много жировых вакуолей, и претерпевшие процессы разрыва и слияния. Поэтому, при всей своей относительной благоприятности, жировая трансформация тоже гипоксический процесс и может иметь некроз своим исходом.

В гипоксическомо некробиозе, отмечается избыток ионизированного внутриклеточного кальция, особенно на его глубоких стадиях.

Кальций в данном случае выступает не просто как электролит, а как мощный модулятор клеточных функций, избыток которого токсичен для клетки. Внутриклеточная концентрация кальция, в 10000 раз меньше, чем в межклеточной жидкости. При функционировании здоровых клеток прием внешних химических или электрических сигналов сопровождается кратковременным повышением внутриклеточной концентрации кальция, что необходимо для ответа на стимул. Кальций проникает внутрь через потенциал-зависимые входные кальциевые каналы. При избытке кальция нарушается синтез АТФ, усиливается продукция активных кислородных радикалов в митохондриях, активизируются нейтральные протеазы кальпаины. Кальпаины разрушают цитоскелет клетки, нарушают передачу информации в клетке, лизируя рецепторы, и протеинкиназу.С Вокруг гибнущей клетки кальций активизирует систему фибрина, комплемента,, фибринолиза, раздражение кальций мобилизующих рецепторов ведет к активации фосфолипазы С и продукции липидных внутриклеточных посредников — диацилглицерина и инозитолтрифосфата Цитоплазматический кальций переходит в активную форму путем взаимодействия со своим белковым внутриклеточным рецептором — кальмодулином. Комплекс кальций-кальмодулин активирует протеинкиназы, и вёдёт цитоплазматическому протеолизу. Увеличение внутриклеточной концентрации кальция вначале обусловлено нехваткой энергии для работы кальций-магниевого насоса. Затем, при углублении гипоксии, кальций попадает в клетку не только через входные кальциевые каналы наружной мембраны, но и — особенно массивным потоком — из его внутриклеточных резервуаров — митохондрий и цистерн гладкого ЭПР, а также через поврежденные клеточные мембраны. Это приводит к критическому нарастанию его концентрации. Избыток кальция активирует ядерные эндонуклеазы, фрагментирующие ДНК Это является важным элементом апоптоза, придающим процессу запрограммированной гибели клеток необратимость. Ионы цинка служат антагонистом кальция и блокируют этот фермент, оказывая цитопротекторный эффект. При избытке кальция нарушается синтез АТФ и усиливается продукция активных кислородных радикалов в митохондриях. Кальцийзависимый фермент трансглутаминаза может при избытке кальция осуществить сшивку белков цитозоля, что способствует формированию апоптотических телец и механизмам коагуляционного некроза, а также, вероятно, формированию внутриклеточного гиалина. Активация кальцием мембранных фосфолипаз способствует дезинтеграции клеточных мембран и выработке липидных медиаторов воспаления — производных арахидоновой кислоты, развивает перифокальное воспаление в очаге некробиоза. Глубоко поврежденные митохондрии перестают быть акцепторами кислорода и субстратов. Из-за неспособности митохондрий окислять жирные кислоты, они связываются с кальцием и натрием, образуются эндогенные мыла.. Мыла разрушают мембраны органоидов и на клетку обрушивается удар гидролаз, активных радикалов и других метаболитов, изолированных до этого момента в различных отсеках клетки.С этого момента, по-видимому, можно считать клетку мертвой, а процесс некротического аутолиза — начатым. Таким образом, длительное повышение цитоплазматической концентрации активного кальция — это центральное звено клеточной гибели, гипоксического и свободнорадикального некробиоза, а также апоптоза. Митохондрии погибших клеток продолжают быть кальциевыми ловушками и нередко становятся первичными центрами формирующегося кальциноза. Дистрофическая кальцификация происходит на месте некроза при нормальном уровне кальция в плазме.

Свободно- радикальный некробиоз. (активные) кислородсодержащие радикалы (АКР) — это высокотоксичные химически реакционноспособные молекулы с нечетным количеством электронов, способные повреждать клеточные мембраны, хроматин и белки. АКР— физиологические метаболиты и образуются в клетке при нормальном обмене веществ. Они вырабатываются в ЭПР ходе работы микросомальной окислительной системы цитохрома P₄₅₀, при функционировании митохондрий с участием так называемого убисемихинона, в лизосомах и пероксисомах под действием мембранных НАДФН-зависимых оксидаз. Существует многофункциональный паракринный сигнал — окись азота — является свободным радикалом и усиливает образование других АКР Наконец, умирающие клетки аутоокисляются и могут воздействовать АКР на живых соседей. способны взаимодействовать с сульфгидрильными группами в составе белков, например, изменяя биологические функции ферментов и рецепторов. Благодаря этому АКР могут изменять активность протеинкиназ, влиять на скорость связывания цитоплазматического кальция с кальмодулином и на активность кальциевой АТФазы, на чем и основана их способность модулировать клеточные ответы на различные сигналы. Осуществляя защитные реакции клетки, макрофаги и гранулоциты — могут многократно усиливать продукцию АКР. При фагоцитозе происходит так называемый «метаболический взрыв» в фагоцитах, то есть многократное усиление потребления энергии фагоцитирующей клеткой. Значительная часть этой энергии расходуется НАДФН-зависимыми оксидазами на образование супероксидного радикала:

О2-

АКР осуществляют бактерицидный эффект в фаголизосомах. Так как, в отличие от лизосомальных гидролаз, АКР способны разрушать неповрежденные клеточные стенки бактерий и интактные мембраны клеток, кислородзависимый механизм завершающей стадии фагоцитоза, по современным представлениям, намного более важен, чем гидролитический. Миелопероксидаза фагоцитов (в частности, нейтрофилов и моноцитов крови) превращает перекись водорода и ионы хлора в высокобактерицидный гипохлорит-анион: Н2О2+ Сl=ClО- +Н2О.. Врачи, с давних времен применяющие для дезинфекции йод, перекись водорода, щелок и хлорную известь все они имеют свободные радикалы т.е. бактериоцидные вещества. Они же участвуют в фагоцитозе и выполяют цитотоксическую функцию. Длительное и значительное увеличение продукции АКР ведет к самоповреждению клеток. Важнейший из АКР—супероксидный анион О₂^—. Он образуется при неполном одноэлектронном восстановлении кислорода в ходе митохондриального аутоокисления, а также в микросомах из О₂ под влиянием ксантиноксидазы, цитохрома Р450 и других оксидаз. Во всех клетках имеется фермент супероксиддисмутаза Повышение АКР стимулирует синтез СОДМ и образуются из АКР пироксид водорода Он расщепляется каталазой в пироксисомах до Н2О и О2 Фермент супероксиддисмутаза превращает О₂ в перекись водорода, используя протоны НАДФН:О2-+О2- + 2Н+= Н2О2+О2. Перекись водорода возникает не только из супероксида, но и из воды и кислорода под действием каталазы в пероксисомах.

В присутствии меди или двухвалентного железа, образуемого при действии супероксида на Fe⁺³, перекись водорода распадается с образованием гидроксильного радикала

Гидроксилы формируются и при действии супероксида на перекись водорода

При облучении клеток образуются гидроксилыи и синглетный кислород и оксигалиды (гипохлорит и оксийодид). Они служат главными микробицидными агентами фагоцитов.

Оксид азота, сам относящийся к АКР, реагируя с О₂ дает супероксидный анион и перекись водорода. Окислительный стресс, вызванный избытком N0, участвует в гибели нейронов при инсульте.

Основными направлениями повреждающего действия АКР являются:

• Перекисное окисление липидов плазматической и внутриклеточных мембран, приводящее к освобождению медиаторов воспаления и токсинов (например, малональдегида, эпоксидов, эндопероксидов)

.• Сшивка мембранных, внеклеточных и внутриклеточных липидов и белков через сульфгидрильные группы •

Повреждение ДНК, остановка ее репликации и мутагенез, что может вызвать тератогенный или канцерогенный, а также цитостатический эффект.

Особенно патогенно цепное перекисное окисление мембранных липидов. Липидный радикал и кислород дают липоперекись:

Липоперекись атакует соседнюю молекулу липида, формируя гидроперекись липида и новый липидный радикал и т.д

Принято считать, что АКР — универсальные участники любых видов клеточной гибели, по крайней мере, на ее конечных этапах, когда происходит деструкция внутриклеточных мембран и освобождение АКР из компартментов клетки.

Однако, их относительный вклад при разных типах повреждения клеток неодинаков. При гипоксическом некробиозе АКР, хотя и образуются, например, вследствие кальций-зависимого повреждения митохондрий, но количество их не так велико, чтобы считать АКР-опосредованную альтерацию главным механизмом гипоксической смерти клетки.

Необходимо, отметить, что если в ходе развития гипоксии произошло восстановление притока кислорода к некробиотическим клеткам, поврежденные митохондрии начинают вырабатывать АКР в значительных количествах. Именно это лежит в основе так называемого реперфузионного повреждения, которое хорошо известно кардиологам. Кардиомиоциты гибнут не на высоте ишемии, а после полного или частичного восстановления коронарного кровоснабжения, будучи не в состоянии устоять перед окислительным ударом АКР. Реперфузионные нарушения диктуют необходимость комплексного лечения при остром инфаркте миокарда: врач не ограничивается мерами, направленными на лизирование тромба и вазодилатацию, а комбинирует их с введением средств, эффективных при тканевой гипоксии. Разрушающее действие АКР является ранним и мощным и выходит на первый план в механизмах некробиоза в ряде специальных случаев, когда гибель клеток имеет определенную этиологию.

Свободные радикалы могут формироваться из молекул токсина или лекарства при их метаболизме (например, отравление четыреххлористым углеродом).

Генерация АКР всегда участвует в запрограммированной гибели клеток — вызванной самыми разными причинами (например, в апоптозе лимфоцитов под действием как глюкокортикоидов, так и вируса СПИДа). Когда гибель клетки идет с активным участием свободных радикалов, отсутствует первичная гипоксия или она не является глубокой. Показано что высокие концентрации АКР могут индуцировать некробиоз, но средние и малые концентрации тех же АКР (например, перекиси водорода) способны включать программу апоптоза..

По-видимому, свободнорадикальная гибель клетки, до известной степени, альтернативна описанному выше гипоксическому некробиозу, хотя имеет с ним много общего, включая почти идентичные финальные стадии.

Антиоксиданты — это молекулы, обладающие лабильным водородным атомом с неспаренным электроном.

Избыток АКР может секвестрироваться в пероксисомах. Антиоксиданты — не просто набор веществ. Они способны восстанавливать друг друга и представляют собой антиоксидантные системы клеток.

Основными разрушителями АКР служат ферменты каталаза, супероксиддисмутаза, глютатионпероксидаза, фосфолипид-глютатионпероксидаза и глютатионредуктаза.

Дата добавления: 2014-05-16 | Просмотры: 2580 | Нарушение авторских прав