АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Механизм действия. Наиболее изученным свойством интерферона является его способность препятствовать размножению вирусов

Наиболее изученным свойством интерферона является его способность препятствовать размножению вирусов. Он образуется в клетках млекопитающих и птиц в ответ на вирусную инфекцию.

При заражении клетки вирус начинает размножаться. Клетка-хозяин одновременно с этим начинает продукцию интерферона, который выходит из клетки и вступает в контакт с соседними клетками. Хотя интерферон не обладает прямым противовирусным действием, он способен вызывать такие изменения в клетках, которые препятствуют размножению вируса, формированию вирусных частиц и дальнейшему его распространению. Интерферон действует в нескольких направлениях. Во-первых, он оказывает влияние на клетки, соседние с инфицированной, запуская в них цепь событий, приводящих к подавлению синтеза вирусныхбелков и в некоторых случаях сборки и выхода вирусных частиц (путём активации олигоаденилатциклазы). В ответ на воздействие интерферона клетки вырабатывают большое количество протеинкиназы R. Этот ферментфосфорилируетфактор инициации трансляции eIF-2, фосфорилированный eIF-2 формирует неактивный комплекс с другим фактором, eIF-2B. В результате уровень белкового синтеза в клетке снижается. После протеинкиназы R активируется синтез рибонуклеазы L, которая расщепляет клеточные РНК и ещё больше снижает уровень белкового синтеза. В целом, интерферон-зависимое подавление трансляции является губительным как для вируса, так и для клетки-хозяина. Помимо влияния на трансляцию, интерфероны способны активировать сотни других генов (они известны как гены, стимулируемые интерфероном), играющих роль в защите клетки от вирусов^[2][3]. Кроме того, интерферон лимитирует распространение вирусных частиц путём активации белка p53, что ведёт к апоптотической смерти инфицированной клетки^[4][5].

Вторым направлением действия интерферонов является стимуляция иммунной системы для борьбы с вирусами. Интерферон повышает синтез молекул главного комплекса гистосовместимости I и II классов и активирует иммунопротеасому. Высокий уровень молекул главного комплекса гистосовместимости I класса обеспечивает эффективную презентацию вирусных пептидов цитотоксическим Т-лимфоцитам и натуральным киллерам, а иммунопротеасома осуществляет процессинг вирусных пептидов, предшествующий презентации. Высокий уровень молекул главного комплекса гистосовместимости II класса обеспечивает презентацию вирусных антигенов Т-хелперам. Т-хелперы, в свою очередь, выделяют цитокины, которые координируют активность других клеток иммунной системы. Некоторые виды интерферонов, например интерферон-γ, могут прямо стимулировать клетки иммунной системы, такие как макрофаги и натуральные киллеры.

Образование интерферона могут стимулировать не только интактные вирусы, но и различные другие агенты, например некоторые инактивированные вирусы, двухцепочечные РНК, синтетические двухцепочечные олигонуклеотиды и бактериальные эндотоксины.

Биологическая активность интерферона очень высока. У мышиного интерферона она составляет 2·10⁹ ед./мг., а одна единица снижает образование вирусов примерно на 50 %. Это означает, что достаточно одной молекулы интерферона, чтобы сделать клетку резистентной к вируснойинфекции. Показано, что молекулы интерферона должны оказывать действие на клетку в течение минимум четырех часов, для того, чтобы в клетке начались процессы борьбы с вирусом, таким образом, многие специалисты не считают эффективным интраназальное применение интерферона для профилактики ОРВИ^[6]. Тем не менее, последние исследования показывают, что интерферон, примененный на слизистую оболочку, может действовать в качестве иммунологического адъюванта против вируса гриппа, усиливая специфический ответ иммунной системы.^[7]. В США проводятся клинические испытания вакцины против гриппа, которая использует интерферон в качестве адъюванта^[8].

Интерферон вызывает и целый ряд других биологических эффектов, в том числе подавляет размножение клеток. Недавние исследования показали, что в определённых условиях он может препятствовать развитию злокачественных новообразований. Установлено также, что интерферон действует на иммунную систему и вызывает изменение клеточных мембран. Таким образом, интерфероновая система, вероятно, может играть важную роль в защите организма от вирусов.

48 Факторы некроза опухоли являются многофункциональными цитокинами. Они обладают цитотоксическими, провоспалительными и иммунорегуляторными свойствами. Вырабатываются, главным образом, моноцитарно-макрофагальными клетками, Т-лимфоцитами, тучными клетками.

Существует два структурно сходных цитокина: ФНОα и ФНОβ (лимфотоксин α). На клетках для них существует общий рецептор, относящийся к суперсемейству ФНО-рецепторов.

ФНОα синтезируется преимущественно моноцитарно-макрофагальными и тучными клетками. Благодаря способности этого белка вызывать быструю некротическую регрессию некоторых опухолей, он получил название фактора некроза опухоли. Основным индуктором его выработки являются грамотрицательные бактерии, компонент их клеточной стенки ЛПС. ЛПС в низких концентрациях стимулирует функцию фагоцитов, является митогеном В-лимфоцитов. Секреция ФНОα усиливается под влиянием ИНФ-гамма, продуцируемого Тн-клетками. Секреторная форма ФНОα продуцируется во внеклеточную среду в виде гомотримера (51кД). При связывании его специфическими рецепторами клеток может наблюдаться их гибель через механизм апоптоза или некроз. ФНОα способен также стимулировать активность лейкоцитов, участвующих в воспалении, повышать экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках сосудов, что способствует повышенному прилипанию нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов к поверхности этих клеток, стимулирует продукцию цитокинов – ИЛ-1, ИЛ-6, усиливает экспрессию молекул ГКГ на клетках, инфицированных внутриклеточными паразитами, что способствует развитию более эффективного клеточного иммунитета и цитолиза пораженных клеток. При высоких концентрациях ФНОα в крови он оказывает действие на гипоталамус как эндогенный пироген, вызывая лихорадку. Под его влиянием клетками гипоталамуса усиливается синтез простагландинов. Аспирин способен подавлять этот эффект ФНОα и ИЛ-1.

ФНОα вместе с ИЛ-1β участвует в регуляции стадий сна.

ФНОα увеличивает синтез некоторых сывороточных белков в печени, активирует систему свертывания крови, способен подавлять деление стволовых клеток костного мозга.

При системном введении ФНО у животных развиваются метаболические расстройства, проявляющиеся кахексией. ФНО супрессирует синтез липопротеинлипазы, необходимой для образования жирных кислот из циркулирующих липопротеинов так, чтобы они могли быть утилизированы в тканях.

ФНОβ, главным образом, продуцируется активированными Тн1-клетками и цитотоксическими Т-лимфоцитами. Этот цитокин вызывает цитолиз опухолевых клеток и клеток-мишеней в клеточном иммунитете. При воздействии на макрофаги и нейтрофилы активирует их функциональную активность.

49. • Началом процесса служит проникновение Аг во внутреннюю среду организма. В природе это происходит при травмировании покровных тканей. При этом в них выделяются определённые вещества (стресс-протеины, белки теплового шока, цитокины кератиноцитов и клеток соединительной ткани) — медиаторы доиммунного воспаления, которые и «готовят почву» для развития лимфоцитарного иммунного воспаления (если это потребуется). Попадание Аг без значимой травмы покровов сразу во внутреннюю среду — событие редкое. Чаще это происходит при искусственных вмешательствах: парентеральном введении веществ или трансплантации тканей и органов.
• Доиммунные защитные реакции в отношении Аг направлены на то, чтобы не пустить Аг глубже покровов. В первую очередь это сосудистые реакции: расширение сосудов микроциркуляторного русла, повышенный выпот из сосудов в ткани плазмы или сыворотки (соответственно всех сывороточных факторов доиммунной резистентности к инфекциям) и экстравазация лейкоцитов (в первую очередь — фагоцитов-нейтрофилов. Локальный отёк препятствует всасыванию Аг в системную циркуляцию.
♦ Проникший в покровы патоген сорбируют и поглощают эндоцитозом ДК, фагоцитируют макрофаги. И те, и другие — профессиональные АПК, но только ДК обладают особыми способностями — мигрируют из покровов (вместе с Аг) в региональные лимфоидные органы. «По дороге» ДК процессируют Аг, экспрессируют на мембране комплексы пептидов с молекулами MHC-I и MHC-II и необходимые корецепторные молекулы, с помощью которых они смогут вступить в эффективное воздействие с Т-лимфоцитами в Т-зависимых зонах периферических лимфоидных органов.
♦ Кроме АПК, в покровных тканях Аг встречают внутриэпителиальные лимфоциты, среди которых много Туб, распознающих непептидные Аг без предварительного процессинга и презентации АПК. Под покровами, в плевральной и брюшной полостях, для перехвата широко распространённых микробных Аг присутствуют AT с широкой перекрёстной реактивностью — продукты B1-лимфоцитов.
♦ Не «перехваченный» в барьерных тканях и всосавшийся в системную циркуляцию Аг, если он опасен для организма, сразу начнёт приносить вред. Тем не менее иммунный ответ на него ещё может развиться, поскольку АПК (ДК и макрофаги) присутствуют и в синусоидах селезёнки, через которую за цикл циркуляции проходит весь объём крови.
• В Т-зависимых зонах лимфатических узлов ДК представляют Аг (в комплексе с MHC-II) для «рассмотрения» интенсивно мигрирующим Т-лимфоцитам. Среди Т-лимфоцитов рано или поздно найдётся клетка с Рц, комплементарным данному Аг. Если при этом состоятся все необходимые и достаточные корецепторные взаимодействия с АПК, то Т-лимфоцит получит активационный сигнал, и с этого момента начнётся собственно иммунный — лимфоцитарный — ответ.
♦ Двойное распознавание — процесс распознавания Т-хелпером фрагментов пептидного Аг, в комплексе с MHC-II или цитотоксическим Т-лимфоцитом любых клеток, экспрессирующих MHC-I. При этом Т-лимфоциты инициируют иммунный ответ против распознанного антигена, представленного АПК в комплексе со «своими» молекулами MHC-II или против клеток собственного организма, несущих вирусные или свои, но изменённые пептиды в комплексе с MHC-I.
• Распознавший Аг Т-лимфоцит начинает пролиферировать и дифференцироваться. В результате образуется клон антигенспецифичных дифференцированных Т-лимфоцитов. Такие Т-лимфоциты называют иммунными лимфоцитами, лимфоцитами-эффекторами. В процессе дифференцировки Т-лимфоцит экспрессирует в надлежащем количестве мембранные молекулы и секретирует цитокины, необходимые для взаимодействия с В-лимфоцитами, лейкоцитами или для атаки на клетки-мишени.
• В Т-зависимых зонах периферических лимфоидных органов происходит взаимодействие активированных Аг Т-лимфоцитов с активированными Аг В-лимфоцитами.
• Провзаимодействовавший с Аг и с Т-лимфоцитами В-лимфоцит мигрирует в зону фолликула, где пролиферирует и дифференцируется в антителопродуцента — плазматическую клетку.
♦ Первые плазматические клетки остаются в лимфатическом узле. Секретируемые ими AT в значительном количестве фиксируются на Рц для Fc-фрагмента AT (FcR) фолликулярных дендритных клеток (ФДК) и в таком виде способны в течение продолжительного времени удерживать Аг на территории лимфоидного фолликула.
♦ Остальные плазматические клетки уходят из фолликулов лимфоидных органов и мигрируют преимущественно в костный мозг или слизистые оболочки, где и осуществляют массовую продукцию AT, секретируя их в кровь или во внешнюю среду.
• Иммунные Т-лимфоциты (ЦТЛ, Thl, Th2) выходят из региональных лимфатических узлов через эфферентные лимфатические сосуды, попадают в системную циркуляцию, а оттуда — в очаг воспаления в месте проникновения или диссеминации патогена.
• Если Т-лимфоцит в очаге воспаления находит и связывает свой Аг, то он начинает усиленно синтезировать и секретировать эффекторные молекулы — цитотоксины, непосредственно обеспечивающие убийство клеток-мишеней, или цитокины, «нанимающие» для деструкции Аг те или иные лейкоциты (макрофаги, эозинофилы, тучные клетки, базофилы, нейтрофилы).
• В эффекторной фазе иммунного ответа связанный Аг подвергается фагоцитозу и разрушению гидролитическими ферментами, кислородными радикалами, радикалами оксида азота до мелких метаболитов, которые экскретируются из организма через системы выделения (почки, ЖКТ).
• Организм санирован от патогена/Аг — первый результат достигнут. После этого в норме происходит остановка продуктивного иммунного ответа — так называемая супрессия иммунного ответа.
• Второй результат лимфоцитарной иммунной реакции — иммунологическая память. По современным представлениям, лимфоцитами иммунологической памяти становится некая часть иммунных лимфоцитов (вероятно, порядка единиц процентов), экспрессирующих особые ингибирующие активацию молекулярные структуры.

50.

52. Феномен иммунологической памяти проявляется в том, что — в случае успешного иммунного ответа при первом попадании патогена в организм — при его повторных попаданиях санация наступает существенно быстрее и эффективнее, и патоген не успевает вызвать патологический инфекционный процесс. Это состояние известно как протективный иммунитет, т.е. иммунитет, защищающий от болезни. В основе феномена иммунологической памяти находится то обстоятельство, что часть лимфоцитов (единицы процентов) Аг-специфичного клона, пролиферировавшего при первом иммунном ответе, «замораживается» и персистирует в организме в течение неопределённого времени (для различных Аг время очень разное — от нуля до пожизненного).

Какие именно молекулы и взаимодействия и на каком точно этапе иммуногенеза определяют формирование популяции лимфоцитов памяти, неизвестно. Известна только феноменология отличий разных лимфоцитов памяти от других субпопуляций тех же лимфоцитов.
• В-лимфоциты. «Иммунные В-лимфоциты памяти» отличаются от плазматических клеток (терминальная стадия дифференцировки иммунных В-лимфоцитов) по ряду признаков.
♦ Покоящиеся иммунные В-лимфоциты памяти имеют поверхностные Ig, экспрессируют молекулы MHC-II, способны к пролиферации, переключению между изотипами Ig, гипермутациям гипервариабельных участков молекулы Ig — CDR V-Ig, но не способны к интенсивной продукции Ig.
♦ Плазматические клетки, напротив, способны к интенсивной продукции Ig, но не имеют поверхностных Ig, не экспрессируют молекулы MHC-II, не способны к пролиферации, переключению между изотипами Ig, гипермутациям CDR V-Ig.
• Т-лимфоциты памяти отличаются от зрелых неиммунных Т-лимфоцитов и по частоте встречаемости антигенспецифичного клона в лимфоидной ткани, и по экспрессии ряда мембранных молекул [LFA-3 (CD58); CD2; LFA-1 (CDlla/CD18); CD44; CD45RO] более чем в 10—100 раз. В отличие от неиммунных лимфоцитов, они существенно меньше нуждаются в медиаторах доиммунного воспаления и в костимулирующих сигналах, чтобы начать иммунный ответ на свой Аг, но могут начать его вне воспаления или при минимальных симптомах воспаления. В то же время, неиммунные Т-клетки (в отличие от Т-лимфоцитов памяти) экспрессируют на поверхности CD45RA и большие количества молекул L-селектина, обеспечивающие хоминг Т-лимфоцитов в лимфатические узлы.

53. Все варианты иммунного ответа регулируемы. Это означает, что величина (и качество) любого варианта иммунного ответа отражает существующий баланс влияний, направленных на его расширение, и других механизмов, направленных на снижение его активности. Актуальность этого вопроса связана с тем, что большое количество иммунологических нарушений, в частности, аутоиммунные болезни и аллергия имеют дизрегуляторный характер. Некоторые формы регуляции заложены генетически и опосредуются продуктами ГКГС. На состоянии иммунорегуляторных механизмов отражаются возрастные, половые, конституциональные различия, характер питания индивида и прочие факторы. Большое значение имеют доза и путь попадания антигена, его физическое состояние, его способность длительно персистировать внутри клеток или, напротив, отсутствие у него такой возможности. Эти различия, особенно последнее, могут определять, будет ли иммунный ответ, в основном, опосредован антителами, или в нем будут играть главенствующую роль клеточные механизмы. Один и тот же антиген, инъецированный внутрь АПК или находящийся в окружающей клетку среде [411] попадает в разные компартменты АПК, по разному процессируется и представляется в контексте различных гликопротеидов ГКГС, что ведёт к преобладанию разных форм иммуногенеза (см. также выше — раздел «Цитокины и белки ГКГС — факторы коммуникации иммунной системы.»)

Все эти обстоятельства могут также оказывать влияние на классовый спектр Ig, авидность антител, их титр и продолжительность иммунного ответа — в каждом конкретном случае... Все варианты иммунного ответа регулируемы. Это означает, что величина (и качество) любого варианта иммунного ответа отражает существующий баланс влияний, направленных на его расширение, и других механизмов, направленных на снижение его активности. Актуальность этого вопроса связана с тем, что большое количество иммунологических нарушений, в частности, аутоиммунные болезни и аллергия имеют дизрегуляторный характер. Некоторые формы регуляции заложены генетически и опосредуются продуктами ГКГС. На состоянии иммунорегуляторных механизмов отражаются возрастные, половые, конституциональные различия, характер питания индивида и прочие факторы. Большое значение имеют доза и путь попадания антигена, его физическое состояние, его способность длительно персистировать внутри клеток или, напротив, отсутствие у него такой возможности. Эти различия, особенно последнее, могут определять, будет ли иммунный ответ, в основном, опосредован антителами, или в нем будут играть главенствующую роль клеточные механизмы. Один и тот же антиген, инъецированный внутрь АПК или находящийся в окружающей клетку среде [411] попадает в разные компартменты АПК, по разному процессируется и представляется в контексте различных гликопротеидов ГКГС, что ведёт к преобладанию разных форм иммуногенеза (см. также выше — раздел «Цитокины и белки ГКГС — факторы коммуникации иммунной системы.»)

Все эти обстоятельства могут также оказывать влияние на классовый спектр Ig, авидность антител, их титр и продолжительность иммунного ответа — в каждом конкретном случае.

Агентами регуляции иммунного ответа выступают антигены, антитела и цитокины. Наиболее плодотворным подходом в области изучения механизмов регуляции иммунного ответа оказалась сетевая теория Н. Ерне (1974).

Иммунный ответ подвержен аутоиммунной саморегуляции. Ерне сформулировал сетевую теорию для объяснения данного феномена. Согласно этой теории, каждый антигенный рецептор (идиотип), как на Т-, так и на В-клетках, способен стимулировать продукцию комплементарных антиидиотипических антител, которые, в основном, снижают продукцию первичных идиотипов. Практически, система антиидиотипических антител впервые была экспериментально получена в СССР Л. Н. Певницким, А. И. Фонталиным и Г. Н. Крыжановским (1960), на модели столбнячного токсина и антитоксина, а чуть позже — во Франции — Ж. Удэном (1966).

Например, антиген X (рис. 91) провоцирует продукцию. анти-Х, и оба, анти-Х и В-клетки, производившие анти-Х, несут идиотип анти-Х. Это, в свою очередь, стимулирует другой клон В-клеток к продукции антител к идиотипу анти-Х, т. е. анти-анти-Х. Последние антиидиотипические антитела могут иметь структурное сходство с первоначальным антигеном X (так как оба должны иметь сродство к анти-X), хотя это и не обязательно, а наступает лишь при совпадении идиотипа и паратопа анти-Х. Антиидиотип анти-анти-Х, воспроизводя пространственную структуру и связывающие способности лиганда X, создает его «внутренний иммунологический образ» (Ж. Линдеманн, 1979). Антиидиотипические антитела являются частным случаем антирецепторных антител, большего класса, включающего, например, антитела к инсулиновым рецепторам или к рецепторам тиротропного гормона. В случае антиидиотипических антител к гормону, антигеном служит рецептор; Доказаны регуляторные эффекты таких антител в экспериментах in vitro и in vivo, а также в клинике при ряде аутоиммунных дизрегуляторных заболеваний. Существуют данные, показывающие что в сеть идиотип-антиидиотипических взаимодействий при патологии и в норме вовлечены не только распознающие молекулы иммунной системы, но рецепторы и биорегуляторы соматических клеток организма, а также распознающие элементы хроматина (В. Г. Нестеренко 1984; А. Я. Кульберг 1986; А. Ш. Зайчик и соавт. 1988). Сеть не бесконечна, а замкнута на себя, ибо антиидиотипы изоморфны или даже идентичны по пространственной структуре антигену, а гипотетические «анти-анти-антитела» аналогичны антителам 1-го порядка (К. Раевски, А. Такемори, 1982). [412]

Согласно теории иммунологической сети, иммунная система способна по идиотип- антиидиотипическому принципу вырабатывать функционально активные информационные копии многих эндогенных и экзогенных биорегуляторов, причем, не только белковых (Э. М. Смит, Дж. Э. Блэлок 1986; Й. Шехтер 1988, А. Стросбер и соавт.; 1983; А. Ш. Зайчик и соавт. 1988). Подобные копии участвуют в нормальной регуляции роста и функций клеток, но способны и вызвать нарушения клеточной пролиферации и деятельности при аутоиммунных заболеваниях. По современным данным ауторегуляторные идиотип-антиидиотипические взаимоотношения базируются не только на иммуноглобулиновых рецепторах В-лимфоцитов и антителах, но и на иных взаимно комплементарных структурах, например, идиотипических и антиидиотипических Т-клеточных рецепторах (Г. Голтон, М. Грин 1988). Гомеостатическая регуляция разнообразия иммуноглобулинов также предусматривает механизмы антиидиотипических воздействий. В наследуемых V-гeнах постоянно происходят соматические мутации, а, следовательно, должны возникать и аутореактивные клоны. Аутоантиидиотипические взаимодействия приводят к необратимому супрессированию мутантных идиотипов и к ограниченному во времени подавлению наследуемых, так как процесс дифференцировки будет способствовать восстановлению неизмененных идиотипов (А. Я. Кульберг 1986). С точки зрения сетевой теории, иммунная система выступает, как создатель иммунологических образов антигенов, переданных структурой антиидиотипов. Эти иммунологические образы могут сохраняться вместе с вырабатывающими их клонами и поддерживать иммунный ответ в отсутствие антигена. Более того, если антигеном служит гормон или лекарство, то атрибутивное свойство иммунной системы создавать аутоантиидиотипы превращается в способность вырабатывать, при определённых условиях, иммунологический аналог любого сигнала и эндогенный образ любого лекарства! Выше уже приводились примеры, доказывающие принципиальную реальность этих интригующих соображений. Древняя идея панацеи реализована эволюцией в виде иммунной системы, позволяющей копировать сигналы и антисигналы в виде циркулирующих и поверхностных молекул. Один из наиболее поразительных экспериментов, доказывающих это — получение Ц. Елазаром и соавторами моноклональных антиидиотипических иммуноглобулинов против антител к галоперидолу, имитирующих действие этого лекарства на дофаминовый D2- рецептор (1988)

54. Трансплантационный иммунитет — состояние повышенной иммунной реактивности организма, возникающее в ответ на пересадку органа или ткани, взятых от другой, генетически отличающейся особи. Реакции трансплантационною иммунитета тем сильнее, чем больше выражены генетические различия между донором и реципиентом. Развитие Т. и. приводит к гибели пересаженной ткани. Состояние иммунитета при аллотрансплантации развивается в основном по типу гиперчувствительности замедленного типа. Повышенная чувствительность к пересаженной ткани возникает примерно через 1—2 нед. после трансплантации и сохраняется в течение от 1 мес. до нескольких лет. На протяжении этого периода повторная трансплантация сопровождается отторжением пересаженной ткани в более короткий срок. Сенсибилизация обусловлена в первую очередь реакцией регионарных к трансплантату лимфатических узлов, через которые происходит отток лимфы от пересаженной ткани: далее включаются другие участки лимфоидной ткани хозяина. Иммунитет при аллотрансплантациях не обладает органной специфичностью, реакция имеет индивидуально специфический характер. Она направлена как против той ткани, которая пересаживалась, так и против других тканей того же донора. Основным клеточным компонентом при этом является Т-популяция стимулированных лимфоцитов, хотя гуморальные факторы реципиента также принимают участие в формировании трансплантационного иммунитета. В период реакции тканевой несовместимости установлено появление в крови реципиента антител, оказывающих комплементзависимое цитотоксическое, а также агглютинирующее действие на клетки донорской антигенной принадлежности. Антитела обнаружены также в трансплантате во время его гибели. При аллотрансплантации почек отмечено быстрое отторжение пересаженного органа из-за воздействия на него a- и b-антител в высоком титре. Полной ясности в механизме отторжения трансплантатов еще нет. Полагают, что генетически чужеродный трансплантат отторгается в результате инфильтрации пересаженной ткани лимфоцитами — Т-киллерами,

которые оказывают разрушающее действие на клетки-мишени, выделяя биологически активное вещество — лимфотоксин. Разрушение лимфоцитами усиливается при воздействии иммунных антител (антителозависимый цитолиз).

В результате клеточной инфильтрации местно (в области трансплантата) достигается высокая концентрация иммунологических эффекторов, приводящая к его гибели. Иммунологическая реакция при пересадке аллогенных клеток может иметь прямо противоположную форму и исходить со стороны иммунокомпетентных клеток пересаженной ткани против организма реципиента — реакция трансплантата против хозяина (РТПХ). Эта реакция наблюдается преимущественно при трансплантации костного мозга, когда иммунная реактивность реципиента понижена (гомологичная, «вторичная» болезнь), или при трансплантации иммунокомпетентных клеток в организм животного в период эмбрионального развития (рант-болезнь, или болезнь отставания),

когда иммунная реактивность организма еще не до конца сформирована. Одним из основных признаков развития рант-болезни является отставание в массе тела и росте животного — феномен карликовости.

Клинически РТПХ может протекать в двух фирмах. Для первой характерна гемолитическая анемия, при которой на эритроцитах обнаруживаются неполные аутогемагглютинины (положительная прямая проба Кумбса), наличие и крови антител, реагирующих с собственными лимфоцитами (аутолимфоцитотоксины). Кроме того, нередки дерматиты с гиперкератозом и гиперпигментацией, спленомегалия, поражения суставов. Для второй формы характерна аплазия как лимфоидной, так и миелоидной ткани. Первую форму РТПХ связывают с преобладанием в организме хозяина лимфоцитов преимущественно хелперного типа, а вторую — объясняют активацией Т-лимфоцитов супрессорного типа.

Реакции Т. и. к пересаженным тканям и РТПХ могут быть ослаблены путем подбора донора по антигенам гистосовместимости,

в результате облучения организма реципиента, применения адренокортикотропных гормонов, антиметаболитов, антилимфоцитарной сыворотки, ингибирующих различные стороны обменных процессов и оказывающих иммунодепрессивное действие.

Необходимым условием возникновения Т. и. и реакции трансплантат против хозяина являются различия между организмом больного и пересаженной тканью по антигенам гистосовместимости, которые представляют собой самую сложную систему среди известных генетических маркеров человека и контролируются генами, расположенными на хромосоме рядом или в тех же областях. Эти гены определяют силу иммунного ответа, продукцию антител и клеточные реакции. В первую очередь к антителам совместимости относится система HLA (Human leucocyte antigens), в которой насчитывают приблизительно 120 антигенов.

56. Толерантность иммунологическая

I Толера́нтность иммунологи́ческая (лат. tolerantia терпение, выносливость)

утрата или ослабление способности организма к иммунному ответу на данный антиген в результате предшествующего контакта с тем же антигеном. Была открыта в 1949—1953 гг. австралийскими учеными Бернетом и Феннером (F.М. Burnet, F.J. Fenner) и английскими исследователями Биллингхемом, Брентом и Медаваром (R.Е. Billingham, L. Brent, P.В. Medawar). За это открытие Бернету и Медавару в 1960 г. была присуждена Нобелевская премия.

При Т. и., в отличие от иммунодефицитных состояний, сохраняется способность к иммунным реакциям на другие антигены, а также способность к иным, не иммунным реакциям на данный антиген (например, чувствительность к токсическому действию некоторых антигенов) Т. и. может быть неполной, или расщепленной. Последним термином обозначают неспособность развития одной из форм иммунного ответа на данный антиген (чаще всего гиперчувствительности замедленного типа или формирования цитотоксических лимфоцитов) при сохранении других иммунных реакций (например, продукции антител).

Наиболее благоприятен для формирования Т. и. эмбриональный период, во время которого возникает толерантность к ряду аутоантигенов и к иным антигенам, проникающим в плод в первые два триместра беременности. Но при определенных условиях Т. и. может возникнуть и во взрослом организме. Этому процессу благоприятствуют неспецифические иммунодепрессивные воздействия (например, общее ионизирующее облучение, некоторые цитостатики, применяемые при пересадке органов и в онкологической практике), а также некоторые особенности самих антигенов и способов их введения. К таким особенностям относятся устойчивость антигена к разрушению ферментами и отсутствие адъювантных примесей, неспецифически активирующих иммунную систему. Внутривенное или интраперитонеальное введение антигена более благоприятно для возникновения Т. и., чем подкожная или внутримышечная иммунизация.

Т. и. может быть устранена различными способами: введением иммунных лимфоцитов, иммунизацией перекрестно реагирующими антигенами, неспецифической стимуляцией иммунной системы и др.

При формировании Т. и. временно или постоянно инактивируются лимфоциты, способные реагировать на данный антиген. Инактивация осуществляется либо непосредственно антигеном, либо другими лимфоцитами (Т-супрессорами, антиидиотипическими клетками) и их продуктами. Поскольку общий пул лимфоцитов в организме непрерывно обновляется, то Т. и. нуждается в постоянном поддержании антигеном. Наиболее подвержены инактивации Т-лимфоциты. В вилочковой железе уничтожаются незрелые Т-лимфоциты, имеющие рецепторы ко многим аутоантигенам и к другим антигенам, проникающим в этот орган. В костном мозге, селезенке и лимфатических узлах при возникновении Т. и. Т- и В-лимфоциты обычно не погибают, но временно или постоянно теряют способность реагировать на данный антиген.

Проблемы формирования, поддержания или, наоборот, прекращения Т. и. возникают во многих областях практической медицины. В трансплантологии, аллергологии, клинике аутоиммунных заболеваний одной из важных задач является формирование Т. и. к соответствующим трансплантационным антигенам, аллергенам и аутоантигенам (см. Аутоиммунные болезни, Иммунопатология, Трансплантация органов и тканей). Помимо различного рода неспецифических иммунодепрессивных воздействий с этой целью используют особые методы предобработки чужеродных трансплантатов, а также высокотолерогенные препараты некоторых аллергенов.

Перед онкологами стоит противоположная задача — устранить часто возникающую расщепленную Т. и. к опухолевым антигенам. Эту задачу пытаются решить с помощью различных иммунокорригирующих средств, введения иммунных лимфоцитов, иммунизации модифицированными опухолевыми клетками и Т.п. (см. Опухоли).

Т. и. к антигенам возбудителя может возникнуть при некоторых вертикально передающихся вирусных инфекциях (лимфоцитарный хориоменингит, вирусный гепатит В и др.), при некоторых формах туберкулеза, лепры и других хронических инфекциях. Эта толерантность обычно носит расщепленный характер и часто сопровождается неспецифической иммунодепрессией. Ее роль в инфекционной патологии неоднозначна: с одной стороны, она устраняет или облегчает иммунопатологический компонент инфекционного процесса, а с другой — ослабляет защитные силы организма и способствует длительному вирусоносительству. Поэтому суммарная оценка роли Т. и. в инфекционном процессе зависит от патогенеза последнего: обусловлен ли он непосредственным воздействием инфекционных агентов на чувствительные к ним ткани либо опосредован иммунопатологическими механизмами.

57. АЛЛЕРГЕН (аллергия + genos греч. рождение, происхождение) - вещество, вызывающее аллергию.

Аллергенами могут быть самые различные соединения - от простых химических веществ (бром, йод) до самых сложных (белки, полисахариды, сочетания тех и других между собой). Одни из них попадают в организм извне (экзогенные), другие образуются в самом организме (эндогенные или аутоаллергены).

Экзогенные аллергены могут быть неинфекционного происхождения (бытовая пыль, шерсть и пот(!) животных, лекарственные препараты, химические вещества, пыльца растений, животные и растительные пищевые продукты) и инфекционными (бактерии, микробы, вирусы, грибки и продукты их жизнедеятельности). Попадая в организм различными путями, экзогенные аллергены могут вызывать поражение различных органов и систем.

Экзогенные аллергены делят на следующие группы:

1.Биологические аллергены - микробы, бактерии, вирусы, грибки, гельминты, сывороточные и вакцинные препараты.

Развитие многих инфекционных заболеваний (бруцеллез, туберкулез, брюшной тиф и др.) сопровождается аллергией.

Этот вид аллергии называют инфекционной, а группу заболеваний, вызванных микробами, грибками или вирусами, в механизме развития которых большую роль играет аллергия, обычно называют инфекционно-аллергическими болезнями. Нередко к их развитию приводят и те микробы и грибки, которые обычно находятся на коже, или в дыхательных путях, полости рта и кишечнике. Источниками аллергии являются также такие очаги инфекции в организме, как кариозные зубы, воспаление придаточных пазух носа, холециститы и другие воспалительные процессы.

Сыворотки и вакцины, введенные в организм путем инъекций, могут явиться причиной такой аллергической реакции, как анафилаксия. Аллергия при гельминтозах развивается в связи с всасыванием продуктов распада и обмена гельминтов (глистов) - паразитических червей, возбудителей глистных заболеваний.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 668 | Нарушение авторских прав