АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Сахарный диабет – это клинический синдром хронической гипергликемии, обусловленный абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью, приводящей к нарушению вначале углеводного обмена, а затем всех видов обмена веществ, что в конечном итоге приводит к поражению всех функциональных систем организма.

К настоящему времени полностью доказана не только генетическая, но и патофизиологическая гетерогенность сахарного диабета. В соответствии с классификацией заболевания, предложенной Комитетом экспертов ВОЗ (1981), выделяют две основные патогенетические формы болезни: диабет 1 типа (инсулинзависимый, ИЗСД) и диабет 2 типа (инсулиннезависимый, ИНСД).

В иммунологическом аспекте привлекает внимание, прежде всего сахарный диабет I типа. Сахарный диабет возникает в результате аутоиммунной деструкции β‑клеток, приводящей к абсолютному дефициту инсулина. Такие больные составляют 5-10 % всех больных сахарным диабетом. Данный тип диабета наблюдается в основном у лиц молодого возраста. Для достижения компенсации этим больным пожизненно назначается инсулинотерапия.

Иммунопатогенез сахарного диабета I типа, несмотря на достижения в области его изучения и колоссальные усилия специалистов различных отраслей медицины, по-прежнему остается не до конца ясным. Однако роль иммунной системы в деструкции β‑клеток сомнений не вызывает.

В качестве первого доказательства аутоиммунного генеза заболевания можно указать на факты из «доинсулиновой эры». Так у юношей, умерших от диабета, умерших от диабета, довольно часто (до 2/3 случаев) выявляли инфильтрацию лимфоцитами островков Лангерганса (так называемый инсулит). Относительно новые исследования показали, что речь идет преимущественно об активированных СД8+-клетках.

Следующим доказательством служит относительно частая комбинация диабета с другими заболеваниями, аутоиммунный генез которых подтвержден или предполагается (пернициозная анемия, миастения грэвис, витилиго, тиреоидит Хашимото, диффузный токсический зоб, идиопатическая форма болезни Аддисона, полиэндокринопатии).

Кроме того, у больных сахарным диабетом I типа, начиная со стадии латентно протекающего инсулита, а также, в течение первых месяцев от манифестации заболевания, в крови обнаруживается вначале высокий титр, а затем постепенно снижающийся титр антител к различным компонентам островковых клеток. Следует отметить, что антитела островков выявляются не только у больных сахарным диабетом I типа, но и у родственников больных, причем наиболее часто у родственников, имеющих идентичные системы НLА. Доказано, что большинство этих антител обладают комплементзависимой цитотоксичностью, в связи с чем, вероятно, может вносить определенный вклад в деструкцию β‑клеток поджелудочной железы.

В настоящее время известны антитела к островковым клеткам (ICA-islet-cell antibodies), аутоантитела к инсулину и проинсулину (IAA-insulin autoantibodies) и антитела к глутаматдекарбоксилазе (GAD-glutamic acid decarboxilage autoantibodies). В литературе последних лет большое внимание уделяется аутоантителам к антигенам островков поджелудочной железы (ICA – islet cell antibodies), аутоантитела к инсулину и проинсулину (IAA – insulin autoantibodies), аутоантитела к глутаматдекарбоксилазе (GADА – glutamic acid decarboxilage autoantibodies) и аутоантитела к протеинам островковых клеток: тирозинфосфотазе и фагрину, относящихся к группе протеинтирозинфосфатазы (IA2 – autoantibodies), которые выявляются при СД 1 типа.(125,140,146,179) Указанные антитела относятся к иммуноглобулинам класса G. При диабете 1 типа антитела класса М и D не обнаруживаются даже в случаях остро развившегося заболевания. Особое значение в прогнозировании СД 1 типа имеют маркеры GAD и IA2, которые дополняют друг друга. Глутаматдекарбоксилаза - это фермент, катализирующий превращение глутамата в ГАМК. Данный факт подтверждается тем, что антитела к указанному антигену перекрестно реагировали с ГАМК-эргическими структурами ЦНС больных с редким неврологическим заболеванием. Таким образом, выделяют две изоформы у человека. Так панкреатические островки экспрессируют GAD 65 с молекулярной массой 65000 Мr. Синтез этого фермента кодируется геном, расположенным на 10-й хромосоме (островковая форма GАD). Мозговая форма GАD 67 экспрессируется ГАМК-эргическими клетками ЦНС, имеет молекулярную массу 67000 Мr и кодируется геном, расположенным на 2-й хромосоме. Характерно, что 65% последовательных аминокислотных остатков молекул обеих изоформ GАD 65 и GАD 67 абсолютно идентичны. Следовательно, антитела, направленные против одной из изоформ, перекрестно реагируют с другой изоформой, что неоднократно подтверждалось в исследованиях in vivo и in vitro. Диагностическая ценность антител к GAD 65, как маркеров повышенного риска развития сахарного диабета I типа, особенно возрастает, если учесть факт экспрессии данного антигена, прежде всего β‑клетками поджелудочной железы человека. Тирозинфосфатаза и фагрин относятся к группе протеинтирозинфосфатазы (IA2). И IA2, и ICA экспрессируются в нейроэндокринных клетках, включая β, γ, α-клетки в островках поджелудочной железы, питуитарных клетках и клетках мозгового вещества надпочечников. Многие исследователи рассматривают GАD и IA2 аутоантитела как диагностические маркеры СД 1 типа. Причем считается, что антитела к GAD могут быть маркером общей аутоиммунности, а IA2 являются более специфичным маркером разрушения β‑клеток. Установлена возрастная зависимость появления различных видов антител: ICA и IA2 чаще обнаруживаются в возрасте до 20 лет, IAA – до 10 лет. Наоборот, антитела к GAD чаще выявляются в возрасте после 10 лет. Также доказано, что большинство этих аутоантител обладает комплементзависимой цитотоксичностью, в связи с чем, могут вносить определенный вклад в деструкцию в - клеток поджелудочной железы.

В литературе последних лет появились данные о выявлении аутоантител к сульфатиду при СД 1 типа. Сульфатид – производное гликосфинголипидов. В β‑клетках поджелудочной железы обнаружена преимущественно С16:0 изоформа сульфатида, которая влияет на многие физиологические эффекты островковых клеток. Так, было обнаружено, что сульфатид способствует мономеризации инсулина и сохранению инсулиновых кристаллов в β‑клетке. Известно, что островковые клетки секретируют инсулин в определенной последовательности. Регуляция этого процесса до сих пор неизвестна. Вероятно, каждая отдельная β‑клетка требует периода покоя перед следующей, так называемой, первой фазой секреции инсулина. Инсулин стимулирует эту собственную секрецию через положительную обратную связь, С-пептид, напротив, тормозит этот процесс. Несомненно важным является факт ингибирования сульфатидом освобождения инсулина из глюкозоактивированных островков через стимуляцию К+-каналов, что ведет, в последующем, к закрытию Са2+-каналов, что дает возможность передохнуть в - клетке. Также, были обнаружены противовоспалительные свойства сульфатида, выражавшиеся в увеличении регуляторных СD3+СD25+ Т-клеток и уменьшении продукции ряда цитокинов: ИЛ‑1, ИЛ‑6, ИЛ‑10 и ФНО‑α (фактора некроза опухоли). Он также обладает способностью связываться с P и L-селектином и, становясь лигандом этих молекул, препятствует адгезии и миграции клеток воспаления из циркуляции, что имеет большое значение в патогенезе СД 1 типа. Несмотря на то, что GADA, IAA, ICA и IA2 - аутоантитела широко используются в качестве скрининговых тестов при СД 1 типа, аутоантитела к сульфатиду также могут иметь важное прогностическое значение, учитывая частоту их выявляемости задолго до начала и в дебюте заболевания. Антисульфатидные аутоантитела препятствуют инсулиновой секреции и экзоцитозу инсулина из β‑клеток. В связи с этим представляется значимым использование сульфатида при лечении СД. Лечение мышей с СД 1 типа уменьшило частоту диабета у 35% против 80% контроля.

Интересно отметить, что сульфатид, являясь липидом, не может быть представлен МНС-комплексом, который связывает только пептиды. В настоящее время установлено, что презентация сульфатида достигается через МНС-подобные СD1-молекулы, особенность структуры которых способствует якорению липидных очередностей. Выделяют 5 разновидностей СD1-молекул, которые, в зависимости от свойств, разделяются на 2 группы. Первая группа: СD1 а, в, с и е, которые связываясь с сульфатидом стимулируют продукцию регуляторных СD3+СD25+ Т-клеток. Вторая группа, состоящая из СD1d-молекулы, взаимодействуя с сульфатидом, активирует и восстанавливает регуляторную функцию NKT-клеток (natural killer T cell), способствует подавлению аутореактивных Т-клеток и, соответственно, препятствует развитию диабета.

Таким образом, выявление антител к антигенам островковых клеток поджелудочной железы не только подтверждает иммунный генез заболевания, но и является диагностически важным иммунологическим маркером сахарного диабета I типа.

В продолжение темы об аутоантителах, нельзя не сказать о естественных аутоантителах, которые составляют весьма значительную часть от общих циркулирующих иммуноглобулинов и участвуют в реализации гомеостатических функций иммунной системы.

Системно организованная общеорганизменная сеть естественных аутоантител – иммунологический гомункулус (термин был впервые предложен I.R. Cohen, 1989) формирует своего рода голографический образ-отражение особенностей антигенного состава организма, которым оперирует иммунная система. Различные заболевания изменяют антигенный состав клетки, что приводит к продукции и секреции соответствующих аутоантител, которые непосредственно вовлекаются в компенсаторные механизмы нарушенных функций. Однако первичные изменения в структуре иммунологического гомункулуса (ИГ), главным образом, зависят от количества аномалий в продукции аутоантител, особенно вирусиндуцированных, и могут быть непосредственной причиной развития разных соматических, эндокринных и неврологических заболеваний. Поэтому адекватные меры по восстановлению структуры ИГ возможно являются перспективным решением в лечении этих заболеваний.

Интересно отметить, что факт принадлежности естественных аутоантител к классу IgM или IgG может отражать восприимчивость организма к различным аутоиммунным заболеваниям. Так, IgM‑аутоантитела, по данным ряда авторов, могут быть ассоциированы с механизмами, предупреждающими аутоиммунные процессы.

При СД в сыворотке крови больных выявляются следующие естественные аутоантитела: органоспецифические аутоантитела - к тиреоглобулину, к пероксидазе щитовидной железы, к париетальным клеткам желудка, к внутреннему фактору Кастла, к клеткам коры надпочечника и неорганоспецифические аутоантитела - антиядерные, к гладкомышечным волокнам, фибробластам, ретикулярные и митохондриальные, а при лечении инсулином - антитела к экзогенному инсулину, глюкагону и соматостатину. К сожалению, значимость и роль вышеперечисленных аутоантител еще до конца не установлены и требуют дальнейшей научной разработки. Были опубликованы данные о взаимосвязи повышенных титров аутоантител к коллагену и эластину и выраженности диабетической ангиопатии нижних конечностей при синдроме диабетической стопы у пациентов с СД. Марчук и соавторы выявили корреляцию между выработкой аутоантител к миокардиоцитам и выраженностью клинических проявлений сердечнососудистой патологией при СД 2 типа, между содержанием аутоантител к нервной ткани и диабетической нейропатией, что совпадает с данными ряда зарубежных авторов.

Что касается данных литературы, касающихся исследований содержания и синтеза различных классов иммуноглобулинов (Ig) в крови больных СД, то они довольно противоречивы. Так, по одним данным, уровень IgA в сыворотке крови повышен, а по данным Afoke, снижен по сравнению с таковыми у здоровых лиц. Ряд авторов обнаружили повышение уровня IgM, другие, наоборот, - снижение. Столь неоднозначные результаты были получены и при исследовании содержания в сыворотке крови IgG. Елизарьев А.Ю. установил повышение уровня IgG и снижение уровня IgM при прогрессировании сосудистых диабетических осложнений. Предполагается, что снижение уровня IgM может быть одной из причин повышения чувствительности к инфекционному агенту, которая наблюдается у больных СД.

Нарушения клеточно-опосредованного иммунитета так же позволяют отнести сахарный диабет I типа к аутоиммунным заболеваниям. Что касается содержания и соотношения субпопуляций лимфоцитов, то такие исследования проводились, в основном, в дебюте заболевания. Подобная информация в более отдаленные сроки после манифестации СД 1 типа, то есть в процессе развития заболевания, очень ограничена. При этом эти данные получены у различных пациентов, объединенных в одну группу, только на основании одинаковой длительности заболевания.

У указанных пациентов, как правило, отмечается снижение относительного и абсолютного количества CD3+клеток, причем у пациентов с полным отсутствием остаточной секреции в - клеток поджелудочной железы, оно более низкое, что возможно связано с прекращением образования этими клетками не только инсулина, но и пептидов, в частности амелина, которые секретируются в - клетками и обладают синергичным с инсулином действием на уровень глюкозы в крови.

Литература, касающаяся содержания одной из основных, регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов – CD4+клеток (хелперов/индукторов), достаточно противоречива. При длительно текущем диабете отмечается значительное снижение содержания CD4+клеток, в то время как отдельные авторы сообщают о повышении содержания этих клеток в периферической крови. Известный факт, что популяция CD4+ клеток имеет, по крайней мере, две субпопуляции: Th-1 и Th-2, которые секретируют принципиально разные цитокины. Th-1-клетки продуцируют Ил-2, ИФН-γ и ФНО-α, которые оказывают преимущественно деструктивное действие на β‑клетки, в то время как Th-2, секретирующие ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-10, наоборот, обладают защитным противодиабетическим влиянием. Следовательно, определение только общего содержания CD4+клеток хотя и крайне необходимо, но уже недостаточно для более точной информации о состоянии Т-хелперного звена иммунитета. В настоящее время начато интенсивное изучение физиологической роли Th-1 и Th-2 клеток в организме, в частности, в механизме возникновения СД 1 типа. Не так давно, в 2001 году, используя метод определения рецепторов к хемокинам на Т-клетках, было показано, что у больных, с впервые диагностированным СД 1 типа, отмечается резкое снижение содержания Th-1-клеток, в то время как у пациентов, длительно болеющих как СД 1, так и СД 2 типов, этого не наблюдается. Выявленное снижение количества Th-1 возможно обусловлено их миграцией из циркуляции в поджелудочную железу.

Содержание CD8+лимфоцитов, по данным большинства авторов, колеблется в пределах нормальных величин, однако, при длительности диабета более 5 лет, относительное и абсолютное содержание СД8+клеток становится ниже, чем у здоровых людей.

В последние годы внимание ряда ученых было привлечено к изучению у больных СД 1 типа субклассов Т-лимфоцитов, которые наряду с характерным Т-рецептором, коэкспрессируют антигены, характерные для «наивных клеток» (CD45RA), клеток «памяти» (CD45RO+) и недавно активированных клеток (CD45RA+RO+). До последнего времени считалось, что изоформы CD45антигена коэкспрессированы только на CD4+клетках, однако было установлено, что они выявляются также и на CD8+клетках. Была изучена пролиферативная способность описанных выше трех субпопуляций Т-клеток, которые были выделены с помощью проточной цитометрии из крови больных СД 1 типа на токсин столбняка. Проведенные исследования показали, что пролиферативная реакция на токсин столбняка наблюдалась, главным образом, у CD45RO+. У пациентов с впервые выявленным СД 1 типа реакция выявлялась преимущественно со стороны CD45RA+RO+ Т-клеток, в то время как у больных с длительным течением СД 1 типа - на аутоантигены в основном реагировали CD45RO+ лимфоциты. Следовательно, реакция различных исследуемых субклассов Т-клеток, во многом, зависит от клинического статуса больного. По данным Lalic и соавторов, уменьшение CD45RA+ и увеличение количества CD45RO+ клеток указывает на установление клинической ремиссии.

Что касается CD16+клеток или NК-клеток, то, являясь основными клетками – эффекторами естественного иммунитета, они создают «первую линию защиты», препятствуя развитию опухолевых, вирусных и грибковых заболеваний, осуществляя иммунологический надзор в организме. Эти клетки играют важную роль в регуляции многих иммунных реакций благодаря своей способности секретировать ряд цитокинов. Ряд авторов отмечает нормальное содержание CD16+ у части больных, однако, у пациентов со стажем заболевания более 2 лет наблюдается тенденция к их снижению.

Исследованию количества В-лимфоцитов (CD19+, CD20+ и CD21+клеток) у больных с СД 1 типа посвящено сравнительно меньшее число работ, чем Т-лимфоцитам. Согласно имеющимся данным, у большинства пациентов с СД содержание В-лимфоцитов колеблется в пределах нормы или несколько повышено, особенно при присоединении инфекции. Сравнительно недавно было обнаружено, что В-лимфоциты имеют схожий с НК-клетками цитотоксический потенциал и могут выступать в качестве эффекторов.

Кроме того, значительно меняется функциональное состояние фагоцитарной функции нейтрофилов и макрофагов в сторону ее снижения. Фагоцитарная активность клетки напрямую связана с обменом углеводов. До 90% энергии, даже в аэробных условиях, фагоцит получает за счет гликолиза. В связи с тем, что метаболизм гликогена и гликолиз контролируются инсулином, фагоцитоз можно с полным основанием назвать инсулинозависимым процессом. Очевидно, что дефект фагоцитарной активности, в основном, обусловлен нарушением углеводного обмена, а также реакцией между глюкозой и белками плазмы, имеющими отношение к опсонизации, такими как С3 и Fc-фрагмент иммуноглобулина и соответствующие рецепторы на поверхности нейтрофилов.

Описано нарушение различных сторон функционирования фагоцитарной системы: угнетение хемотаксиса и внутриклеточной бактерицидности, снижение прилипания фагоцитов, изменение внутриклеточного киллинга, дефект активности макрофагов на уровне поглощения антигена, снижение количества гидролитических ферментов фагоцитов. Угнетение бактерицидности, скорее всего, связано не только со сниженной активностью выбрасываемых в кровь из костного мозга функционально незрелых гранулоцитов, но и со значительной потерей их бактерицидного потенциала в процессе активации фагоцитоза и неспособностью его восстановления за счет биосинтетических процессов. Решающая роль моноцитарно-фагальной системы в формировании противомикробного иммунитета, делает понятным частое развитие при СД бактериальных осложнений, снижение толерантности этих больных к инфекции, что может рассматриваться как результат угнетения фагоцитоза, особенно при декомпенсации СД. Важно отметить, что в процессе лечения, по мере компенсации СД и снижения уровня гликемии, наблюдалось достоверное повышение фагоцитарной функции нейтрофилов, однако, полной ее нормализации не наступало.

Помимо фагоцитоза макрофаги также представляют чужеродную антигенную детерминанту в комплексе со своими HLA-DR антигенами Т - и В-лимфоцитам. Дефект антигенпредставляющей функции фагоцитарных клеток приводит к нарушению специфического иммунного ответа и активации аутоиммунных факторов. Важно подчеркнуть, что сниженная активность фагоцитов может приводить к накоплению липидов иммунных комплексов поврежденных клеток и осаждению их на сосудистые стенки с последующим ее повреждением.

Кроме того, при исследовании неспецифической эффекторной системы защиты установлено снижение продукции лейкоцитарного интерферона, обладающего противовирусным, противомикробным действием и являющегося медиатором клеточного иммунитета, а также снижение показателей титра комплимента, активности лизоцима и в - лизина в сыворотке крови. На наш взгляд, это не может не сказаться на своеобразии клинических проявлений иммунологической дисфункции при СД.

Однако одним из наиболее ярких подтверждений участия иммунной системы в развитии сахарного диабета I типа является высокая ассоциация этого заболевания с определенными генами системы МНС (Major Histocompabiliti Complex-главного комплекса тканевой совместимости), представленного у человека системой НLА (Нuman Leucocyte Antigen).

Гены МНС играют чрезвычайно важную роль в иммунном ответе. Прежде всего, они кодируют специфические клеточные белки, представляющие любые антигены клеткам иммунной системы. Именно образующийся комплекс, состоящий из МНС-белка и антигена, представленный на клеточной мембране, и является основным триггерным фактором, который приводит к запуску каскада последовательных реакций, обеспечивающих адекватный иммунный ответ в подавляющем большинстве иммунологических реакций.

Главный комплекс гистосовместимости у человека располагается на коротком плече 6-й хромосомы. В зависимости от типа кодируемых белков и их роли в цикле иммунных реакций гены МНС разделены на два класса. Гены 1 класса, включающего локусы А, В, С, кодирует белки, представленные на всех ядросодержащих клетках организма и являющиеся классическими трансплантационными антигенами. Гены класса 2 и их локусы DR, DQ и DP ответственны за синтез белков, которые в нормальных условиях представлены лишь на иммунокомпетентных клетках.

Большинство исследователей считают, что рядом с генами НLА расположен ген (Ir), специфически контролирующий иммунный ответ организма. Кроме того, в этом участке хромосомы, расположенном между локусами В и Д, находятся гены, ответственные за синтез 2 и 4 компонентов комплемента, а также пропердина.

Однако, несмотря на полиморфизм генов этой системы, удалось выявить определенную закономерность наследования некоторых генов НLА у больных ИЗСД. Данное обстоятельство позволило рассматривать определенные НLА-антигены как специфические иммуногенетические маркеры сахарного диабета I типа.

Первые исследования позволили ассоциировать сахарный диабет I типа (ИЗСД) с гаплотипами HLA B8 и В15. Возможность развития ИЗСД в 2,5-3 раза выше у лиц с В8(одновременное наличие В15 и В8 увеличивает риск заболевания в 8-9 раз) по сравнению с лицами не имеющими указанных антигенов. Однако последующее изучение особенностей наследования генов HLA показало значительную ассоциацию этого типа сахарного диабета с генами, имеющими отношение к D- и DR-локусам. Так у больных с сахарным диабетом I типа с большей частотой по сравнению с контрольной группой здоровых выявлялись HLA-антигены Dw3, Dw4, DRw3, DRw4. Присутствие гаплотипов Dw3 и DRw3 увеличивало относительный риск заболеваемости сахарным диабетом в 3,7 раза, Dw4/DRw4-в 4,9 раза, а Dw3/DRw3-в 9,4 раза.

В последние годы предрасположенность к развитию сахарного диабета I типа в большей степени связывают с локусом DQ, аллели которого наследуются сцеплено с аллелями DR, часто встречающимися при сахарном диабете 1 типа. Так, наиболее частыми считаются ассоциации HLA DR3, DQw2 и HLA DR4, DQw8.

Результаты исследования позволили выявить генетическую гетерогенность сахарного диабета и маркер ИЗСД. Однако вопрос о генетическом маркере нельзя считать полностью решенным, поскольку он должен выявляться у 90-100% пациентов, предрасположенных к диабету и отсутствовать у здоровых. Трудности интерпретации «диабетогенных» HLA-фенотипов заключаются в том, что наряду с HLA-антигенами локусов В и D, часто встречающимися при диабете 1 типа, обнаружены HLA-антигены, обладающие протекторным действием, препятствующим возникновению диабета. Протекторными HLA-антигенами являются: А3, В7, Dw2, DRw2.

Все вышеуказанное создает большие трудности в прогнозировании относительного риска развития сахарного диабета при различных вариантах HLA-фенотипа, включая его как «диабетогенные», так и протекторные варианты локусов HLA-антигенов.

В настоящее время накоплено много наблюдений, позволяющих в общих чертах предположить механизм разрушения β‑клеток. Однако окончательного ответа на вопрос, почему вообще и как начинается аутоиммунная атака на инсулинпродуцирующие клетки нет. Существующие гипотетические модели иммунопатогенеза сахарного диабета I типа, несмотря на некоторые различия, на самом деле не противоречат друг другу, а скорее по разному расставляют акценты на значимости описываемых процессов. Позицией, с которой согласны все без исключения исследователи, является генетическая предрасположенность к развитию именно сахарного диабета 1 типа, подтверждающееся определенным генотипом HLA.

Следующим этапом иммунопатогенеза, который также не вызывает споров, служит момент презентации макрофагами антигенам Т-h с последующим запуском каскада типичных иммунных реакций.

Существуют различные взгляды на природу антигена, являющегося триггерным фактором аутоиммунитета. Большинство авторов отдают предпочтение экзогенным факторам внешней среды (вирусы, белок говяжьего альбумина, химические агенты), попадающим в кровь и становящимся мишенью для клеток иммунной системы.

Особого внимания заслуживает именно вирусная инфекция. В настоящее время считается, что у животных развитию сахарного диабета способствуют: вирус энцелофаломиокардита, Коксаки, менговирус 2-го типа, реовирус 1-го и 2-го типов, вирус краснухи. У человека в патогенезе сахарного диабета I типа определенная роль отводится вирусу Коксаки В3, В4, реовирусу 3-го типа, вирусу паротита, цитомегаловирусу и врожденной краснухи.

Роль вирусной инфекции в патогенезе диабета, вероятно, сводится с одной стороны к прямому токсическому эффекту на мембрану β‑клеток, приводя к ее деструкции или изменению антигенных свойств мембраны, таким образом включая механизмы, осуществляющие аутоиммунные реакции и вызывая повреждение β‑клеток и инсулиновую недостаточность. С другой стороны ряд вирусов обладает эффектом антигенной мимикрии. Так, например, было обнаружено, что антигенные детерминанты GAD-65, GAD-67 и фрагмента P2C чрезвычайно распространенного вируса Коксаки В4 имеют высокую степень сходства. Следовательно антитела, направленные против этого вируса, перекрестно реагируют с указанными детерминантами на β‑клетках.

Другие исследователи высказываются в пользу антигена, исходящего первоначально из самой Β‑клетки. Таким антигеном могут быть так называемые медленные вирусы, многие годы живущие в Β‑клетках, или ее обычные цитоплазматические белки, экспрессирующиеся на мембране в комплексе с МНС-белками 2-го класса. Экспрессия HLA-антигенов класса 2 не иммунными клетками превращает последние антиген-презентирующие и подвергает серьезной угрозе их существование. Причина аберрантной экспрессии МНС-белков класса 2 соматическими клетками до конца неясна. Однако, показано, что при длительной экспозиции «in vitro» Β‑клеток с лимфокином гамма-интерферона такая экспрессия возможна. Применение йода в местах его эндемии сопровождается аналогичной экспрессией МНС-белков класса 2 на тиреоцитах, что приводит к увеличению числа больных аутоиммунным тиреоидитом в этих областях. Данный факт доказывает также роль факторов внешней среды в возникновении аберрантной экспрессии МНС-белков 2-го класса на Β‑клетках.

Рассмотрим вариант проникновения чужеродного антигена извне. Как указывалось выше, этот антиген захватывается макрофагами, подвергается процессингу и презентируется на поверхности макрофага в комплексе с МНС-белками класса 2. Не исключено, что при наличии у больных сахарным диабетом I типа определенных HLA-белков прочность связывания последних с чужеродным антигеном выше, а следовательно, увеличены время экспозиции антигена и вероятность его распознавания Т-хелпером.

Презентированный чужеродный антиген распознается Т-хелперами, имеющими специфический рецептор для одномоментной рекогносцировки данного антигена и собственного комплекса HLA. Контакт рецептора Т-хелпера с макрофагом приводит к их обоюдной стимуляции, результатом которой является продукция ими различных цитокинов. Так, активированный макрофаг продуцирует ИЛ-1 и TNF, а Т-хелперы - гамма-интерферон, ИЛ-2 и другие лимфокины, запускающие синтез высокоспецифических антител В-лимфоцитами к островковым клеткам поджелудочной железы.

Как и любые соматические, β‑клетки обычно экспрессируют на своей мембране МНС-антигена класса 1. Вероятность того, что схожий с чужеродным собственный антиген будет презентирован на ее поверхности с комплексом МНС класса 1, очень высока. В таком случае он будет распознаваться цитотоксическими Т-лимфоцитами, уже сенсибилизированными к нему предыдущим контактом данного клона иммунных клеток со схожим, чужеродным экзогенным антигеном. Следствием указанного контакта цитотоксического Т-лимфоцита с β‑клеткой будут его адгезия на мембране этой клетки и постепенный лизис последней. После гибели β‑клетки сам цитотоксический лимфоцит остается невредимым и повторяет 4-5 раз описанный процесс.

Выше указывалось, что экспозиция «in vitro» β‑клеток с гамма-интерфероном приводит к аберрантной экспрессии МНС-белков класса 2 на ее мембране, превращая данную соматическую клетку в антигенпрезентирующую. В условиях инсулита, когда панкреатические островки «нафаршированы» различными иммунокомпетентными клетками, находящимися в активированном состоянии, содержание гамма-интерферона в них очень высокое. Этого может быть вполне достаточно для экспрессии β‑клетками МНС-белков класса 2 и презентации все большего количества различных антигенов клетками иммунной системы. Кроме того, образующиеся мембранные дефекты на фоне лизинга β‑клеток служат «воротами», через которые в экстрацеллюлярное пространство устремляется большее количество различных клеточных белков, не «знакомых» иммунной системе. В частности, помимо обычных для β‑клеток белков, под воздействием ИЛ-1 усиливается синтез тех протеинов, которые в обычных условиях не продуцируются этими клетками. ИЛ-1, действуя на клеточное ядро, вызывает мощную дерепрессию многих генов. Только у грызунов под действием ИЛ-1 в β‑клетках дерепрессируется по меньшей мере более 46 генов, что сопровождается соответствующим синтезом и презентацией многих белков, не «известных» иммунной системе. К ним относятся различные белки теплового шока, протоонкогены и др. Это в свою очередь приводит к новому витку иммунной атаки и последующей гибели новых β‑клеток.

В последние годы большое внимание в плане развития сахарного диабета I типа отводится ИЛ-1. Прежде всего, показано, что данный цитокин влияет на секрецию инсулина β‑клетками. Так, длительное воздействие ИЛ-1 на β‑клетки приводит к ингибированию секреции гормона путем блокирования путей окисления глюкозы и, следовательно, к нарушению толерантности к глюкозе. Кроме того, ИЛ-1 оказывает мощное цитотоксическое действие на β‑клетки путем образования свободных радикалов. Учитывая доказанную «in vitro» повышенную чувствительность β‑клеток (по сравнению с остальными клетками панкреатических островков) к действию свободных радикалов, самого этого фактора уже может быть достаточно для гибели β‑клеток. Кроме того, и это очень важно, под воздействием свободных радикалов многие нативные белки β‑клеток денатурируются, что однозначно придает им новые антигенные свойства и усиливает иммунную атаку. Исследования «in vitro» показали, что чувствительность β‑клеток к цитотоксическому действию ИЛ-1 прямо зависит от энергетических процессов в этих клетках, синтеза ДНК и метаболической активности β‑клеток.

Одним словом, «отдыхающая» β‑клетка к действию данного цитокина более устойчива, чем активная. Вероятно, этим можно объяснить положительный эффект от инсулинотерапии пациентов на стадии латентно протекающего инсулита и интенсивной инсулинотерапии у больных с впервые выявленным сахарным диабетом I типа.

В процессе деструкции β‑клеток не последнюю роль играют также NK-клетки, которые привлекаются в зону инсулита и оказывают выраженное цитотоксическое действие. Скопление в панкреатических островках плазматических клеток способствует продукции большого количества разнообразных аутоантител, многие из которых обладают комплементзависимой цитотоксичностью и, кроме маркерной роли, вероятно, вносят свой вклад в деструкцию β‑клеток.

Следует также отметить одну особенность β‑клеток, которая, без сомнения, имеет не последнее значение в описываемых процессах. Будучи очень высокоспециализированной, β‑клетка обладает крайне низкой регенераторной способностью. Не так давно был обнаружен ген регенерации β‑клеток (reg gene). Этот ген кодирует белок, молекула которого состоит из 165 аминокислотных остатков. В оптимальных условиях существования β‑клеток данный белок способствует их регенерации в течении 15-30 суток. Очевидно, что в условиях инсулита, когда большая часть β‑клеток разрушена, а оставшаяся функционирует в напряженном режиме, сроки регенерации неопределенно возрастают.

Таким образом, в зависимости от инициирующего фактора и начальных механизмов развития диабета выделают следующие иммунологические варианты сахарного диабета I типа (по L.Goger): тип IA и тип IB.

Тип IA связывают с дефектом противовирусного иммунитета, поэтому называют вирусиндуцированным. Этот тип диабета не сочетается с аутоиммунными поражениями других эндокринных органов. Одинаково часто встречается как у мужчин, так и у женщин. Для вирусиндуцированного диабета характерно лишь кратковременное образование антител к антигенам островков поджелудочной железы, которые, как правило, исчезают в течение года. У этих больных выявляются антигены системы HLA: В-15, DRw-4, Dw-4, DR-4 и дополнительные аллели Cw-3. Характерной особенностью этих больных является повышенная наклонность к образованию антител к экзогенному инсулину.

Тип IB рассматривается как проявление аутосомного заболевания, что подтверждается частым сочетанием диабета с другими аутоиммунными эндокринными и не эндокринными заболеваниями. Циркулирующие антитела обнаруживаются до выявления клинического диабета и присутствуют в крови больных в течение почти всего периода болезни. Этот тип диабета сочетается с антигенами системы HLA: B8, DR, DRw3, Dw3. Развивается в любом возрасте и чаще у лиц женского пола.

В последние годы показано наличие еще одной – медленно прогрессирующей формы сахарного диабета I типа, которая характеризуется медленным развитием инсулиновой недостаточности. Больные, страдающие этой формой, в течение 1-3 лет могут соблюдать диету и применять пероральные сахароснижающие препараты, что позволяет компенсировать нарушение углеводного обмена. Однако, в последующем возникает резистентность к этим препаратам и для компенсации нарушения углеводного обмена больных переводят на инсулинотерапию. У таких больных в течение всего заболевания в сыворотке крови выявляются антитела к антигенам островков поджелудочной железы и отличается прогрессивное снижение остаточной секреции.

Таким образом, независимо от начальных механизмов деструкции β‑клеток на последующих стадиях процесса происходит уменьшение их количества вплоть до полного исчезновения β‑клеток с развитием абсолютной инсулиновой недостаточности.

Суммируя все вышеизложенное, в развитии сахарного диабета I типа выделяют 6 стадий (по G.Eisenbarch), медленно прогрессирующих и переходящих одна в другую:

1. генетическая предрасположенность;

2. триггирование или инициация иммунных процессов;

3. стадия активных иммунологических процессов;

4. прогрессивное снижение первой фазы секреции инсулина, стимулированной внутривенным введением глюкозы;

5. клинически явный или манифестный диабет;

6. полная деструкция β‑клеток.

При длительности заболевания более года наблюдаются различные осложнения сахарного диабета: диабетическая ретинопатия, полирадикулонейропатия, энцефалопатия, ангиопатия нижних конечностей, нефропатия, сердечнососудистая патология, различные варианты патологии легких (ХОБЛ и др.).

Метаболический дисбаланс, наблюдаемый при сахарном диабете 1-го типа, ведёт к развитию острых и долгосрочных осложнений, оказывающих существенное влияние на функционирование всех звеньев системы газотранспорта и состояние физической работоспособности. Так, манифестация сахарного диабета 1-го типа характеризуется:

а) повышением расходования энергии, изменением структуры энергообеспечения организма, формированием метаболического ацидоза, что сопровождается компенсаторным ростом минутного объёма дыхания, лёгочной гиперинфляцией и гиперкинетическим ответом сердечнососудистой системы, наиболее выраженными при осложнении заболевания диабетической прекомой;

б) увеличением кислородного транспорта с возникновением потенциальной опасности гипероксической альтерации тканевых структур в условиях развития декомпенсированного кетоацидоза;

в) расстройством "мембранного" компонента диффузионной способности лёгких при сохранённой "гемодинамической " составляющей газообмена.

Пневмопатия при сахарном диабете 1-го типа представляет собой проявление долгосрочных осложнений основного заболевания, ранним диагностическим маркером которой является снижение проницаемости альвеолярно-капиллярной мембраны, с последующим формированием рестриктивного вентиляционного дефекта. Обструктивный паттерн нарушения механики внешнего дыхания при сахарном диабете 1-го типа не характерен. Это обусловлено повышением эластической ретракционной способности лёгких, ведущей к сохранению достаточного просвета дыхательных путей, что обеспечивает приемлемый уровень объёмной скорости изгнания воздуха. У больных длительно текущим сахарным диабетом 1-го типа, при отсутствии клинически выявляемых микрососудистых осложнений, изменений структуры общей ёмкости лёгких и расстройств газообмена не происходит. Однако, формирование развёрнутого позднего диабетического синдрома сопровождается развитием рестриктивного типа нарушения функции внешнего дыхания с прогрессирующим снижением диффузионной способности, вследствие сокращения активно функционирующего объёма лёгких и возникновения регионарных несоответствий между альвеолярной вентиляцией и капиллярным кровотоком. При хронической почечной недостаточности на фоне диабетической нефропатии наблюдается наибольшая степень альтерации функции респираторной системы в результате редукции лёгочных объёмов и расстройств "мембранного" и "гемодинамического" компонентов газообмена. Превалирование анаэробных метаболических процессов в тканях организма больных сахарным диабетом 1-го типа детектируется уже при его манифестации и в дебюте развития долгосрочных осложнений. Это вызвано нарушением микроциркуляции, ведущим к возникновению дисбаланса между потребностью тканей в кислороде и реальной доставкой последнего, при потенциально достаточном уровне поступления О₂ из лёгких и его транспорта кровью. Сахарный диабет 1-го типа с развёрнутыми клиническими проявлениями поздних микрососудистых осложнений ассоциируется с уменьшением переноса О₂ к клеточным структурам, что связано как с расстройством системы внешнего дыхания, так и с нарушением его доставки, вызываемой падением концентрации гемоглобина, уровень которого в значительной мере определяет кислородную ёмкость крови.

У больных с впервые выявленным сахарным диабетом 1-го типа при манифестации эндокринопатии имеет место существенное снижение толерантности к физической нагрузке, выраженное в наибольшей степени у пациентов с началом заболевания, сопровождающимся декомпенсированным кетоацидозом. Достижение компенсации диабета у данной категории больных характеризуется позитивными сдвигами в состоянии физической работоспособности, вместе с тем параметры, отражающие кислородное обеспечение организма в процессе мышечной деятельности, остаются у значительной части лиц существенно ниже должного уровня. Превалирующее значение в редукции толерантности к физической нагрузке при впервые выявленном сахарном диабете 1-го типа имеют циркуляторно-метаболические механизмы лимитирования максимального кислородного потребления, с ранним достижением анаэробного порога, что ведёт к увеличению роли бескислородных биоэнергетических процессов в обеспечении мышечных сокращений.

При длительно текущем сахарном диабете 1-го типа выявлено достоверное падение физической работоспособности, обусловленное центральными (гемодинамика, вентиляция, газообмен) и периферическими (микроциркуляция, мышечный метаболизм) механизмами её ограничения. Респираторный механизм падения толерантности к физической нагрузке у больных без долгосрочных осложнений диабета проявляется снижением газообменной эффективности вентиляции, а у пациентов с развитием диабетической пневмопатии исчерпанием дыхательного резерва и нарушением оксигенации крови.

Характер и интенсивность субъективной симптоматики при максимальной нагрузке определяется наличием и степенью выраженности осложнений сахарного диабета. Перцепция локальной мышечной усталости в сочетании с диспноэ является основным симптомокомплексом, ограничивающим физическую работоспособность при сахарном диабете 1-го типа. При этом у пациентов с впервые выявленным и длительно текущим сахарным диабетом 1-го типа без поздних осложнений заболевания превалирует восприятие мышечной усталости, а у лиц с поздними осложнениями диабета при развитии рестриктивного вентиляционного дефекта и существенном снижении диффузионной способности лёгких в ограничении толерантности к физической нагрузке приобретает ведущее значение диспноэ.

При сахарном диабете 1-го типа установлена редуцированная способность мышечной ткани к метаболизму жиров, с ускоренным темпом утилизации углеводов, что вызывает преждевременное развитие порога анаэробного метаболизма и снижение толерантности к физической нагрузке.

В заключении, хотелось бы остановиться на перспективах лечения доклинических форм сахарного диабета I типа (ИЗСД).

Многочисленные попытки лечения иммуносупрессантами больных с впервые выявленным ИЗСД, к сожалению, не увенчались успехом минимум по двум причинам. Прежде всего, применяемые иммуносупрессивные средства неспецифичны, т.е. подавляют иммунитет не избирательно, а вообще. Кроме того, применяемые иммуносупрессанты, такие как циклоспорин, азатиоприн, глюкокортикоиды, обладают еще и другим спектром побочных действий. Так, циклоспорин А и В оказывают выраженное нефро- и гепатотоксическое действие, что делает их длительное применение при сахарном диабете I типа особенно проблематичным. Даже в случае гипотетического успеха на фоне применения этих неспецифичных иммунодепрессантов остается неразрешенной вторая, очень важная проблема – отсутствие необходимого количества функционирующих β‑клеток, продуцирующих достаточное количество инсулина.

Анализируя большое число работ, посвященных применению циклоспорина и азатиоприна, можно сделать следующие выводы. Действительно, применение циклоспорина А у лиц с впервые выявленным заболеванием увеличивало в 2 раза частоту клинических ремиссий по сравнению с таковой у больных, получающих только инсулинотерапию (соответственно 20 и 10 %). Это значит, что у остальных больных (80 %), несмотря на применение циклоспорина, клиническая ремиссия не наступала. Другие исследователи наблюдали более высокий процент ремиссии заболевания в течение 1-го года лечения. Однако, несмотря на различие в количестве больных, у которых была достигнута ремиссия на фоне применения циклоспорина по сравнению с этим показателем у пациентов, получавших традиционную инсулинотерапию, существенных различий в уровне остаточной секреции инсулина не было.

После отмены циклоспорина его эффект быстро исчезал. Таким образом, изложенные факты указывают на крайне незначительный эффект циклоспорина при лечении заболевания в самом начале процесса. Учитывая побочные эффекты данного иммуносупрессанта, назначение его широкому кругу больных, а тем более детям на данном этапе терапевтических возможностей, кажется неоправданным.

В этой связи большой интерес представляют те средства, которые могли бы повысить регенераторную способность β‑клеток и, если не восстановить погибшие, то хотя бы сохранить оставшиеся клетки. Такое направление лечения при ранних стадиях манифестного сахарного диабета или лучше – латентно протекающего инсулита, без сомнения, можно считать одним из самых перспективных.

В настоящее время большинство исследователей склоняются к мысли о целесообразности применения инсулина на ранних стадиях инсулита и интенсивной инсулинотерапии у больных в самом дебюте заболевания.

Выше учитывалось, что на фоне деструктивных процессов не разрушенные β‑клетки с целью обеспечения организма необходимым количеством инсулина функционируют в особо напряженном режиме. Это обстоятельство снижает резистентность клеток к действию разрушающих факторов. Таким образом, раннее применение инсулина может в некоторой степени замедлить аутоиммунный процесс и предотвратить дальнейшую гибель β‑клеток. Так, R. Robertson и D. Klein вводили инсулин лицам с нормальной толерантностью к глюкозе, но с высоким и нарастающим титром антител к GAD, ICA, IAA. Ни у одного из 5-ти наблюдаемых пациентов в течение 3-х лет диабет не развивался. У 6-ти из 7-ми больных, отказавшихся от лечения, в течение ближайших 2,5 лет манифестировал сахарный диабет I типа.

Многие годы проводятся исследования применения никотинамида в лечении ранних стадий и дебюта сахарного диабета I типа. Учитывая разностороннее положительное воздействие данного средства на многие биохимические процессы, а также отсутствие явных побочных эффектов даже на фоне назначения очень высоких доз, применение его у больных и лиц, угрожаемых по развитию сахарного диабета, можно считать оправданным. Никотинамид повышает содержание NAD+ в β‑клетках, что усиливает энергетический потенциал, а следовательно регенераторную способность клетки. Кроме того, никотинамид защищает β‑клетки от разрушающего действия свободных радикалов, которому они особенно подвержены. Никотинамид способствует сохранению структуры β‑клетки и ингибирует рост соединительной ткани – конечный результат любых аутоиммунных процессов. Кроме профилактического назначения, никотинамид введен в дополнение к интенсивной терапии инсулином у пациентов с недавним началом СД1 типа для защиты β‑клеток. При этом оказалось, что никотинамид может улучшать функцию β‑клеток у больных сахарным диабетом, снижая потребность в инсулине, только в возрасте старше 15 лет, в то время как у детей более младшей возрастной группы не оказывает эффекта. Предполагается, что причиной этого является медленное прогрессирование аутоиммунного процесса и более мягкие симптомы заболевания у старших пациентов по сравнению с детьми. Кроме этого у более молодых пациентов, повышенная гормональная секреция, связанная с пубертатом, может мешать достижению хорошего клинического эффекта. В настоящее время никотинамид рассматривается как дополнение к лечению инсулином у пациентов постпубертатного возраста для улучшения и защиты остаточной секреции с-пептида, что оказывает благоприятное воздействие на пациентов в отношении развития поздних диабетических осложнений. Дозы никотинамида, применяемые для лечения СД 1 типа, в 100-200 раз превышают суточную потребность в витамине РР у здорового человека и составляют от 200мг до 3 г в сутки. При этом никаких существенных побочных эффектов от его применения не отмечено.

В последние годы появились доказательства эффективности применения в терапии ранних стадий заболевания ингибиторов перекисного окисления липидов, в частности α-токоферола. Выявлено положительное влияние этого антиоксиданта на состояние клеточной мембраны. Учитывая низкое содержание токоферола в β‑клетках и может быть вследствие этого особую подверженность данных клеток к разрушающему действию различных факторов, а также отсутствие явных побочных эффектов, назначение α‑токоферола на ранних стадиях сахарного диабета I типа можно считать оправданным.

Имеется также единственное сообщение о клиническом испытании препарата линамид при сахарном диабете у человека. Линамид относят к классу иммуномодуляторов, который может влиять на патогенетический процесс при СД 1 типа. Один из них – уменьшение продуцирования ФНО-α, другой эффект-стимуляция натуральных киллеров. Подавляет распад периферических Т-лимфоцитов в ответ на антигенную стимуляцию. Ранее был установлен защитный эффект этого препарата при других экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний. Эффект линамида на инсулинопотребность и функцию β‑клеток изучался при манифестации СД 1 типа у пациентов в возрасте 10-20 лет. Исследование проводилось на 43 добровольцах, получавших данный препарат в дозе 2,5 мг в комплексной терапии диабета, включавшей инсулин и диету, и у 21 человека, получавших плацебо. Через 9 и 12 месяцев, в группе, получавшей линамид, уровень гликогемоглобина снизился на 10-15%. В этой же группе доза инсулина также была ниже на 32-40%. Основные побочные эффекты:транзиторная анемия, тромбоцитопения и небольшие боли в суставах без клинических признаков. Таким образом, низкие дозы линамида снижают потребность в инсулине у пациентов с впервые выявленным СД 1 типа, улучшают функцию β‑клеток у пациентов, имеющих определяемую сохранившуюся секрецию инсулина. Эти результаты рассматриваются как предварительные, поскольку у большого числа пациентов отмечалось полное разрушение β‑клеток. Из-за побочных эффектов, препарат не может быть использован, особенно у детей, пока его безопасность не будет подтверждена. Клинические испытания линамида в качестве превентивной терапии СД 1 типа не проводились.

Однако, несмотря на обнадеживающие данные, следует с сожалением заметить неоспоримый факт: в мировой медицинской литературе отсутствуют сообщения об излечении хотя бы одного больного с действительно подтвержденным диагнозом сахарного диабета I типа. Это означает, что современные терапевтические возможности недостаточны для излечения данного тяжелого заболевания.

Тем не менее, достижения в области иммунологии дают почву для оптимизма. Действительно, восстановить погибшие β‑клетки сложно (если вообще возможно). Более перспективным следует считать вмешательства на самых ранних стадиях инсулина, используя высокоспецифические, безвредные иммуносупрессанты или иммуномодуляторы.

В настоящее время иммунологами разрабатываются качественно новые терапевтические подходы, многие из которых кажутся пока нереальными. Однако, положительные результаты, полученные в экспериментах на животных и доказывающие перспективность применения таких подходов, диктуют необходимость поиска путей внедрения их в лечении инсулита ранних стадий у человека. Так, A. Poselt и соавторы вводили в тимус новорожденных крыс линии ВВ экстракты β‑клеток или сами β‑клетки, тем самым создавая у генетически предрасположенных к развитию сахарного диабета I типа животных толерантность к антигенам инсулинпродуцирующих клеток. Считается, что у человека с доказанной генетической предрасположенностью к сахарному диабету I типа аналогичную манипуляцию целесообразно производить сразу при рождении или в течение первых 2-х лет жизни. Выявление большего количества антигенов, таких как GAD, позволит ограничиться иммунизацией лишь антигенами, а не β‑клетками вообще.

В перспективе возможно применение высокоспецифичных моноклональных антител против клонов CD4, распознающих антигены β‑клеток. Однако, основная проблема состоит в том, что пока достоверно неизвестны истинные антигены β‑клеток, которые и являются мишенью для аутоиммунных реакций.

Создание вакцин против аутореактивных клонов Т-клеток и иммунотоксинов к антигенам мембраны β‑клеток опять упирается в ту же проблему. Не исключено, что обнаружение RED-гена позволит в будущем разработать методику по восстановлению погибших β‑клеток.

Что касается коррекции вторичного иммунодефицита при СД, наилучшие результаты были получены при применении полиоксидония. Следует отметить, что ранее, применение иммуностимуляторов в комплексном лечении СД и его осложнений имело сомнительные результаты. Препарат Полиоксидоний, отечественный иммуномодулятор нового поколения, который не является иммуностимулятором, а обладает свойствами иммунокорректора, уже хорошо себя зарекомендовал у больных с синдромом диабетической стопы, в комплексной терапии ХОБЛ. Особенно важным для пациентов данной группы больных явилось то, что препарат Полиоксидоний восстанавливает фагоцитарную функцию нейтрофилов, уменьшает количество ЦИК в эндотелии сосудов, нормализует повышенные титры естественных аутоантител к различным органоспецифическим и неспецифическим антигенам, способствует более быстрому восстановлению гликемического профиля больных, обладает выраженными детоксицирующими свойствами, а также антиоксидантным и мембранпротекторным эффектом. Следует отметить, что не наблюдалось ни одного побочного эффекта от применения препарата полиоксидоний.

Усилия и кооперация специалистов всего мира в поисках новых звеньев патогенеза сахарного диабета I типа, а следовательно, в разработке высокоспецифичных методов лечения этого заболевания, привели к большим открытиям, сделанным в течение последних 10-15 лет. Дальнейшее продвижение вперед такими же темпами позволит разрешить загадку не только сахарного диабета I типа, но и аутоиммунных заболеваний вообще.

Вопросы для повторения

1. Нормальные показатели гликемии натощак и после еды.

2. Анатомия поджелудочной железы.

3. Морфология поджелудочной железы.

4. Физиология островкового аппарата поджелудочной железы.

5. Контринсулярные гормоны.

6. Формирование и реализация иммунного ответа.

7. Морфология иммунного ответа.

8. Регуляция иммунного ответа.

9. Генетические основы иммунного ответа.

10. Патогенез аутоиммунных заболеваний.

Вопросы для самоконтроля

1. Дать определение сахарному диабету.

2. Классификация сахарного диабета по данным ВОЗ 1981 года.

3. Эпидемиология сахарного диабета.

4. Этиология сахарного диабета I типа.

5. Генетика сахарного диабета I типа.

a. доказательства генетической предрасположенности

b. связь между сахарным диабетом I типа и системой HLA

6. Патогенез сахарного диабета I типа.

7. Иммунология сахарного диабета I типа.

a. доказательства аутоиммунной природы сахарного диабета I типа

b. аутоантитела к антигенам β‑клеток поджелудочной железы

c. клеточное звено аутоиммунной реакции против β‑клеток

8. Доклинический период сахарного диабета I типа.

9. Клиническая картина сахарного диабета I типа.

10. Осложнения сахарного диабета I типа.

11. Традиционные методы лечения сахарного диабета I типа.

12. Новые методы лечения и профилактики сахарного диабета I типа с использованием иммуномодуляторов нового поколения.

Дата добавления: 2014-10-03 | Просмотры: 5723 | Нарушение авторских прав