ПУТИ И МЕХАНИЗМЫ АКТИВАЦИИ МАКРОФАГОВ
· Изменения функционального состояния макрофагов под влиянием цитокинов, гормонов и микроорганизмов могут происходить в трех направлениях: по классическому пути активации, по альтернативному пути активации, а также по пути супрессии (деактивации).
· Классический путь активации (переход макрофагов в состояние М1) происходит при взаимодействии с бактериями, низкими концентрациями бактериальных полисахаридов, пептидогликанов, а также при воздействии цитокинов I типа: γ-ИНФ, ФНОα, ИЛ-1β, ГМ-КСФ, ИЛ-12, ИЛ-18, ИЛ-23. Классическими активаторами этого пути считаются γ-ИНФ и ФНОα. При этом процесс носит дискретный характер: γ-ИНФ примирует макрофаги, а ФНОα – активирует их. Эффект других цитокинов может быть опосредован усилением синтеза γ-ИНФ.
· В результате перехода Мф в состояние М1 изменяется экспрессия около 25% определяемых генов. Значительно повышается микробоцидный потенциал макрофагов за счет усиления продукции ими активных форм кислорода и азота.
· В ходе активации макрофагов по классическому пути происходит усиление продукции провоспалительных цитокинов (ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12), которые могут включаться в аутокринную регуляцию. При этом ответ клетки на воздействие усиливается, но делается менее специфичным. В результате клетки отвечают на разные действующие стимулы однонаправленным изменением функциональных показателей, что необходимо для типового патологического процесса.
· Альтернативный путь активации макрофагов (переход в состояние М2) происходит под влиянием цитокинов II типа: ИЛ-4 и ИЛ-13.
· Альтернативную активацию могут индуцировать и ряд других цитокинов II типа: ИЛ-5, ИЛ-21 и ИЛ-25, действуя на макрофаги либо опосредованно (через изменение продукции ИЛ-4 и ИЛ-13), либо непосредственно.
· Состояние М2 отличается от состояния М1 по характеру рецепторного аппарата, метаболическим и секреторным параметрам. При альтернативной активации макрофаги проявляют повышенную эндоцитарную и фагоцитарную активность, однако их микробоцидная функция во многих случаях снижена.
· При альтернативной активации макрофагов повышается синтез противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10), рецепторных антагонистов ИЛ-1 (РАИЛ-1) и хемокинов (АМАС-1).
· Активированные иммунными комплексами макрофаги часто объединяют с клетками, активированными по альтернативному пути, так как они снижают синтез провоспалительных цитокинов. Кроме того, иммунные комплексы (при участии IgG), действуя через ТLR, индуцируют синтез ИЛ-10, который может как активировать макрофаги по альтернативному пути, так и деактивировать их.
· Различия между классическим и альтернативным путями активации макрофагов реализуются и на уровне экспрессии клеточных паттернраспознающих рецепторов (ПРР). При классической активации экспрессия этих рецепторов (маннозосвязывающий рецептор, скавенджер-рецепторы) снижается, при альтернативном пути активации – существенно возрастает.
· Одним из наиболее важных критериев различия классического и альтернативного путей активации макрофагов считается соотношение интенсивности катаболизма L-аргинина через NO-синтазу и аргиназу.
· Как при классическом, так и при альтернативном пути активации макрофагов усиливается транспорт L-аргинина в клетки через катионный аминокислотный транспортер САТ 2, что повышает эффективность метаболизма аминокислоты.
· При классическим пути активации возрастает активность индуцибельной NO-синтазы, что стимулирует образование из аргинина NO и повышает микробоцидный потенциал макрофагов.
· При альтернативном пути активации возрастает активность аргиназы 1, ответственной за синтез из аргинина полиаминов и пролина, которые необходимы для клеточной пролиферации, в том числе фибробластов и продукции коллагена. Кроме того, полиамины служат для образования спермидина и спермина, ингибирующих синтез провоспалительных цитокинов.
· Трансформацию макрофагов в состояние М1 или М2 называют поляризацией. При этом активация макрофагов в том или ином направлении является обратимым процессом и клетки могут переходить из одного состояния в другое.
· Классическая активация макрофагов имеет место на начальных стадиях воспаления и сопровождается повышением их микробоцидной и тумороцидной активности. Альтернативная активация реализуется на более поздних стадиях воспаления и ведет к снижению цитотоксического действия при усилении эндоцитоза и фагоцитоза продуктов клеточной деструкции.
· Таким образом, мононуклеарные фагоциты, пришедшие в очаг в раннюю фазу воспаления, отличаются от клеток того же типа в фазу перехода от воспалительной инфильтрации к репаративным процессам. В последнем случае в очаге воспаления накапливаются макрофаги, растормаживающие функции фибробластов, тогда как в разгар воспаления в состав инфильтрата входит много макрофагов с высоким микробоцидным потенциалом и способностью секретировать медиаторы воспаления (Д.Н. Маянский, 1991).
· Классический и альтернативный пути активации макрофагов имеют место и при гранулематозном (хроническом) воспалении. Гранулема – вариант хронического воспаления, характеризующегося аккумуляцией и пролиферацией мононуклеарных фагоцитов (В.В. Серов, А.Б. Шехтер, 1981).
· В зависимости от особенностей активации макрофагов в очаге гранулематозного воспаления по классическому или альтернативному пути – разрешение таких воспалительных процессов различно. Для альтернативной активации характерен значительный фиброз тканей, в котором ключевую роль играют ИЛ-4, ИЛ-13 и TGF-β. При классической активации фиброгенез и синтез коллагена ингибируются.
· In vivo характер развития гранулематозного воспаления и активации макрофагов по классическому или альтернативному механизмам зависят от действующего патогена.
· Генерируемые при классическом пути активации макрофагов активные формы кислорода и азота в условиях инфицирования M. Tuberculosis, служат эффективным средством цитотоксического действия в отношении возбудителя и контроля его внутриклеточной персистенции.
· Деактивация бактерицидности макрофагов при данной инфекции в условиях возрастания значимости альтернативного пути, связанного со сдвигом иммунного ответа в сторону Тх2 (у ВИЧ-инфицированных) или со снижением продукции γ-ИНФ (у пожилых лиц) повышает риск заболевания туберкулезом и играет роль триггера при переходе хронического латентного туберкулеза в острую форму.
Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 2717 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 |
|