Механизмы апоптоза
Апоптоз.- феномен наследственно запрограммированной смерти клеток. Каждая клетка при своем рождении как бы запрограммирована на самоуничтожение. Условие ее жизни - блокирование этой суицидальной программы.
Апоптоз реализуется для:
· старых, отживших свой срок клеток;
· клеток с нарушениями дифференцировки;
· клеток с нарушениями генетического аппарата;
· клеток, пораженных вирусами.
Морфологические признаки апоптоза: сморщивание клетки, конденсация и фрагментация ядра, разрушение цитоскелета, буллезное выпячивание клеточной мембраны.
Особенность апоптоза - он не вызывает воспаления в окружающих тканях. Причина - сохранность мембраны, которая изолирует повреждающие факторы цитоплазмы до полного завершения процесса. Эта особенность - важная позитивная черта апоптоза, в отличие от некроза. При некрозе мембрана повреждается (или разрывается) сразу же. Поэтому при некрозе содержимое цитоплазмы высвобождается (О2, Н2О2, лизосомальные ферменты). Возникает повреждение соседних клеток и воспалительный процесс. Важная черта апоптоза - удаление умирающих клеток происходит без развития воспаления. Процесс апоптоза может быть разделен на две фазы:
1. Формирование и проведение апоптических сигналов - фаза принятия решения. Это фаза восприятия клеткой стимулов для апоптоза. В зависимости от характера стимулов апоптоза может быть два типа сигнальных путей:
a) Повреждение ДНК в результате радиации, действия токсических агентов, глюкокортикойдов и т.д.
b) Активация рецепторов «региона клеточной смерти» без повреждения ДНК. Рецепторы «региона клеточной смерти» - это группа рецепторов на мембранах любых клеток, которые воспринимают проапоптические стимулы. Если количество и активность таких рецепторов увеличивается, то увеличивается количество апоптически гибнущих клеток. К рецепторам «региона клеточной смерти» относятся:
Ø а) TNF-R (связывается с фактором некроза опухолей и активирует апоптоз);
Ø б) Fas-R;
Ø в) CD45-R (связывается с антителами и активирует апоптоз).
2. Демонтаж клеточных структур - эффекторная фаза. Основные фигуранты эффекторной фазы:
Ø цистеиновые протеазы (каспазы);
Ø эндонуклеазы;
Ø сериновые и лизосомальные протеазы;
Ø протеазы, активированные ионы Са++ (кальпейн).
Среди них основные эффекторы демонтажа клеточных структур - каспазы. Классификация каспаз:
● эффекторные каспазы - каспазы 3, 6, 7. Это непосредственные исполнители апоптоза. Эти каспазы находятся в клетке в неактивном состоянии. Активированные эффекторные каспазы начинают цепь протеолитических реакций, целью которых является «демонтаж» клетки. Их активируют индукторы активации эффекторных каспаз.
● индукторы активации эффекторных каспаз - каспазы 2, 8, 9, 10. Основные индукторы - каспазы 8 и 9. Они активируют эффекторные каспазы. Механизм активации - расщепление аспарагиновых оснований с последующей димеризацией активных субъединиц. Эти каспазы при обычном состоянии в клетках неактивны, существуют в форме прокаспаз.
● активаторы цитокинов - каспазы 1, 4, 5, 13.
Активация тех или иных индукторов зависит от типа сигнального пути:
При повреждении ДНК задействуется сигнальный путь № 1, активируется каспаза № 9. При активации рецепторов клеточной смерти задействован сигнальный путь № 2, активируется каспаза № 8.
Сигнальный путь № 1 (связан с повреждением ДНК):
1. Повреждение ДНК
2. Активация гена р53 и продукция соответствующего белка
3. Активация проапоптических генов семейства BCL-2 (ВАХ и BID)
4. Образование белков этих генов
5. Активация каспазы 9
6. Активация каспазы 3
7. Активация других каспаз и протеаз
8. Апоптоз
Сигнальный путь № 2 (связан с активацией «региона клеточной смерти»)
1. Лиганд + рецепторы «региона клеточной смерти»
2. Активация каспазы № 8
3. Независимая активация каспазы № 3
4. Активация других каспаз и протеаз
5. Апоптоз
Регуляция апоптоза.
Исследования последних лет привели, к созданию модели апоптоза. По этой модели каждая клетка при своем рождении запрограммирована на самоуничтожение. Следовательно, условием ее жизни является блокирование этой суицидальной программы. Основная задача регуляции апоптоза - держать эффекторные каспазы в неактивном состоянии, но быстро переводить их в активную форму в ответ на минимальное действие соответствующих индукторов. Отсюда, понятие ингибиторов и активаторов апоптоза.
Ингибиторы апоптоза (антиапоптические факторы). К наиболее серьезным ингибиторам апоптоза относятся ростовые факторы. Другие: нейтральные аминокислоты, цинк, эстрогены, андрогены, некоторые белки.
Пример: Белки семейства 1АР — подавляют активность каспаз 3 и 9, один из этих белков (Survin) обнаружен в опухолевых клетках. С ним связывают резистентность опухолевых клеток к химиотерапии.
Активаторы апоптоза (проапоптические факторы). Это проапоптические гены и их продукция: гены семейства BCL-2 (ВАХ и BID); гены Rb и Р53 (запускают апоптоз, если клетка задержана механизмом checkpoint).
Патогенез многих заболеваний, в том числе и опухолевых, связан со снижением способности клеток подвергаться апоптозу. Отсюда накопление поврежденных клеток и формирование опухоли.
Дата добавления: 2015-08-26 | Просмотры: 516 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
|