АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Факторы, влияющие на воспаление

Оксид азота (NO) среди физиологически значимых молекул — самая простая химическая структура, выполняющая однако роль конечной “инстанции” в ряду многих функций эндотелиальных клеток. Оксид азота присутствует во всех эндотелиальных клетках — независимо от размера и функции сосудов. В покое эндотелий постоянно секретирует определенные количества NO, поддерживая тонус артериальных сосудов. Большинство химических факторов, синтезируемых в эндотелии или циркулирующих с кровью, реализуют свое действие через NO.

Синтез NO усиливается при динамическом напряжении мышечных элементов сосуда, сниженном содержании кислорода в ткани, в ответ на выброс в кровь ацетилхолина, гистамина, норадреналина, брадикинина, АТФ и др. Образующиеся в эндотелии вещества находятся в функциональном равновесии с NO как часть системы обратной связи, поддерживающей статус сосудов в норме. Некоторые из них меняют свои физиологические эффекты на противоположные в сосудах с удаленным эндотелием или нарушенным синтезом NO. Такие эксперименты моделируют “механику” возникновения атеросклероза, развития коронароспазма или утолщения (гипертрофии) сосудистой стенки.

Оксид азота как эндотелиальный фактор расслабления был открыт в 1980 г. Р.Фешготтом и И.Завадски. При изучении релаксирующего эффекта ацетилхолина на артериальных гладких мышцах выявлялась некая эндотелиальная субстанция. Вещество синтезировалось из L-аргинина под действием фермента синтаза азота. Различают три ее изоформы, две из которых обнаружены в нервной ткани и в эндотелии; третья — во многих клетках иного типа (например, в почечных канальцах).

Оксид азота тормозит работу сократительного аппарата сосудистых гладкомышечных элементов; при этом активируется фермент гуанилатциклаза и образуется вторичный (скорее, “третичный”) посредник — циклический 3’-5’-гуанозинмонофосфат. NO препятствует адгезии циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию; эта функция сопряжена с простациклином, который препятствует агрегации и адгезии клеток. Синтез NO и соответственно его активность стимулирует брадикинин — полипептид, который образуется в крови под действием ферментов калликреина и XII фактора свертывания крови. Так, спустя почти 20 лет оказывается фактологически утвержденной наша идея о роли калликреин-кининовой системы в регуляции гемо-васкулярного гомеостаза — функционального равновесия реологического статуса крови и тонуса сосудов. Появились новые важные сведения о значении эндотелия и синтезируемых им регуляторных субстанций.

С помощью фармакологических средств выяснилась роль В₂-кининовых рецепторов, находящихся на поверхности эндотелиальных клеток: их блокада тормозит вызываемое брадикинином расслабление сосудистых клеток (вазодилатацию) и высвобождение NO. Активность другого пептида — ангиотензина II, вызывающего сокращение (констрикцию) артериальных сосудов, угнетает оксид азота. И брадикинин, и ангиотензин II связаны с ангиотензин-превращающим ферментом (АПФ) [4]. Сегодня его роль в патологии сердечно-сосудистой системы оценивается весьма высоко: ингибиторы АПФ — одно из самых распространенных средств терапии таких заболеваний.

Сопряженность активности брадикинина с сопрягающими факторами. В₂ — кининовый рецептор, PGI₂ — простациклин, EDHF — эндотелиальный фактор гиперполяризации, цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат, цАМФ — циклический аденозинмонофосфат.

Эндотелин: новое имя со старым корнем

В 1988 г. японский исследователь М.Янагасава с коллегами опубликовали в “Nature” статью о новом эндотелиальном пептиде, активно сокращающем сосудистые клетки. Открытый фактор сразу стал предметом интенсивного изучения. Этот пептид, названный эндотелином, — сегодня один из самых популярных в списке биоактивных регуляторов. Только за последние два года ему посвящено 2.5 тыс. публикаций. Такой интерес связан с тем, что, во-первых, эндотелин — вещество с наиболее мощной сосудосуживающей активностью (изменения артериального давления вызываются дозами в 10–12—10–14 моля, т.е. одна миллионная часть миллиграмма!); а во-вторых, пептид образуется в самом большом эндокринном органе — эндотелии.

Эндотелин — крупная полипептидная молекула: 21 аминокислотный остаток, бициклическая структура, связанная сульфгидрильными мостиками. Его неактивный предшественник — “большой эндотелин”, содержащий 38 аминокислот, от которого специальный фермент “отрезает” собственно эндотелин5. В организме присутствуют несколько форм пептида, различающихся небольшими нюансами химического строения, но весьма несхожих по локализации в организме и физиологической активности.

Синтез эндотелина стимулируют тромбин, адреналин, ангиотензин, интерлейкин, клеточные ростовые факторы и др. Создается впечатление высокой сопряженности пептида с регуляторами различного происхождения. В большинстве случаев эндотелин секретируется из эндотелия “внутрь”, к мышечным клеткам, где расположены чувствительные к нему ЕТА-рецепторы. Меньшая часть синтезируемого пептида, взаимодействуя с рецепторами ЕТВ-типа, стимулирует синтез NO. Таким образом, один и тот же фактор регулирует две противоположные сосудистые реакции (сокращение и расслабление), реализуемые различными химическими механизмами.

Рецепторы эндотелина, как, впрочем, рецепторы любой биологически активной субстанции — особое устройство управления физиологическим актом, его ключевой механизм. Активный участок, включающий определенный набор аминокислотных остатков, специфически узнает своего “контрагента” (будь то пептид, гормон, медиатор) и после соединения с ним инициирует цепь трансмембранных реакций, необходимых для реализации физиологического эффекта. Для одного и того же вещества выявлены подтипы рецепторов, несхожие по клеточной локализации и запускающие “сигнальные” биохимические реакции. Налицо биологическая закономерность, когда одно и то же средство (тот же пептид, гормон, медиатор) регулирует различные физиологические процессы (табл.2).

Таблица 2. Подтипы рецепторов эндотелина-1: локализация, физиологические эффекты и участие вторичных посредников

Огромный интерес к клиническому исследованию эндотелинов носит подчас эмоциональную тональность и нередко выражается в заголовках научных публикаций типа: “Эндотелин-1: курьез ученых или реальный виновник ишемической болезни сердца?”, “Антагонисты рецептора эндотелина: сердечные препараты будущего?”, “Артериальная стенка: новая фармакологическая и терапевтическая мишень”. Эндотелин рассматривается как маркер и “предсказатель” многих сосудистых патологий. Этот пептид оказывается причастным к: ишемической болезни сердца, острому инфаркту миокарда, нарушениям ритма сердца, атеросклеротическим повреждениям сосудов, специфическим сосудистым нарушениям (рестенозу вследствие коронарной ангиопластики), легочной и системной гипертензии, послеродовым сосудистым осложнениям, почечной патологии васкулярного гломерулонефрита, ишемическим повреждениям мозга (субарахноидальной геморрагии), неинфекционным легочным заболеваниям, диабету и др.

Дата добавления: 2015-08-26 | Просмотры: 458 | Нарушение авторских прав