АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Общая характеристика, этиологические факторы

Сепсис и септический шок представляют собой системный ответ организма на инфекцию, проявляющийся комплексом стереотипных метаболических, функциональных и структурных нарушений. Возникновение сепсиса и септического шока обусловлено интенсивной продукцией под влиянием инфекционных патогенных факторов комплекса цитокинов, являющихся медиаторами воспалительного процесса.

Сепсис и септический шок являются основными причинами летального исхода у так называемых критических больных, в связи с чем очевидна дальнейшая необходимость детализации существующих представлений о патогенезе указанных форм патологии.

В последние годы резко возрастают факторы риска развития септических состояний в связи с внедрением новых хирургических и медицинских технологий, в частности интубационного оборудования, хирургических протезов, сосудистых и мочевых катетеров, повреждающих ткани и тем самым способствующих проникновению эндогенной микрофлоры через гистогематический барьер в кровь.

Обращает на себя внимание тот факт, что терминальный отдел подвздошной кишки и слепая кишка являются естественным резервуаром грамотрицательных бактерий и других веществ, содержащих эндотоксины. Повреждение целостности слизистой кишечника, повышение проницаемости гистогематического барьера могут иметь место не только при локальных воспалительно-деструктивных процессах в кишечнике, но и при различных стрессовых ситуациях, осложняющихся нарушением кровообращения в кишечнике, развитием ишемии, гипоксии, избыточным освобождением водородных ионов, лизосомальных гидролаз, цитокинов, что приводит к интенсивному поступлению микрофлоры в системный кровоток с последующим развитием септического состояния.

Сепсис нередко осложняет развитие травматического шока, геморрагического шока, кишечную непроходимость.

Способствуют развитию сепсиса вторичные иммунодефицитные состояния, возникающие в случаях применения иммуносупрессоров: кортикостероидов, химиотерапии, радиации.

Увеличение риска развития сепсиса отмечается при панкреатитах, сахарном диабете, жировой эмболии, травматическом повреждении различных тканей и других формах патологии.

До недавнего времени причиной развития сепсиса и септического шока в значительном проценте случаев была грамположительная инфекция, особенно стрептококковая и стафилококковая флора. Однако в связи с применением антибиотиков широкого спектра действия все чаще причиной сепсиса является грамотрицательная микрофлора. Следует отметить, что при применении больших доз антибиотиков широкого спектра действия возникает массовая гибель бактерий в микробиоценозах кишечника, легких, мочеполовой системы; происходит всасывание в кровоток продуктов распада микроорганизмов, в частности эндотоксинов. Последнее приводит к развитию эндотоксикоза, осложняющегося нередко эндотоксиновым шоком.

В настоящее время отмечают, что частота грамположительного и грамотрицательного сепсиса в большинстве клинических центров США примерно одинаковая.

Грамположительные микроорганизмы не содержат в клеточной стенке эндотоксина, имеют липополисахаридную капсулу, их клеточная стенка содержит фосфолипидную мембрану, окруженную слоем пептидогликанов. Каждый из этих слоев может содержать такие полимеры, как тейхоновая, тейхуроновые кислоты, полисахариды. На поверхности клеток располагаются специфические антигены, такие как стафилококковый протеин А, стрептококковый протеин М. Развитие септического ответа индуцируют гликокаликс грамположительной микрофлоры, предшественники пептидогликана и другие компоненты клеточной стенки. Установлено, что предшественники пептидогликана и другие компоненты клеточной стенки индуцируют продукцию таких медиаторов воспаления, как ФНО, ИЛ-1. Пептидогликаны и тейхоновая кислота активируют альтернативные пути активации комплемента, изменяют активность макрофагов и лимфоцитов. Комплекс ответных реакций на инвазию грамположительной инфекции является более сложным по сравнению с эндотоксикозом. В то же время отмечаются и общие с эндотоксикозом закономерности формирования метаболических и функциональных расстройств.

В настоящее время идентифицировано большое количество токсинов грамположительной микрофлоры, реализующих свои эффекты через индукцию цитокинов, воспалительных лейкотриенов, простагландинов, а также через каскад реакций активации системы комплемента, тромбоцитарного звена системы гемостаза, коагуляционного гемостаза и фибринолиза. Одним из токсинов, выделенных при грамположительном сепсисе, является токсин-1, который, действуя подобно эндотоксину, вызывает синдром септического шока, инициирует системный воспалительный ответ.

Подобно грамотрицательным бактериям грамположительные бактерии за счет продуцируемых ими токсических субстанций повышают проницаемость сосудистой стенки, активируют моноциты, лимфоциты, полиморфноядерные лейкоциты, тромбоциты и другие клетки, повышают проницаемость цитоплазматических мембран, вызывая развитие цитолиза.

Ведущая роль в развитии грамотрицательного сепсиса отводится эндотоксину. Как известно, эндотоксины продуцируются различными грамотрицательными бактериями, в частности кишечной палочкой, протеем, сальмонеллами, шигеллами, менингококком и другими возбудителями инфекций.

Установлено, что клеточная оболочка грамотрицательных бактерий имеет три слоя: внутренний (цитоплазматическая мембрана), средний слой (плотная мембрана, пептидогликановый слой) и наружный слой (наружная мембрана, представленная липопротеидами и липополисахаридами). Липидные компоненты в наружной мембране расположены асимметрично: фосфолипиды находятся преимущественно внутри, а липополисахариды (ЛПС) локализованы во внешней части наружной мембраны. ЛПС как поверхностная структура бактериальной клетки включает О‑антигены, несущие в себе сайты связывания для антибактериальных антител, рецепторы для бактериофагов. ЛПС влияют на рост и жизнедеятельность грамотрицательных бактерий. В то же время ЛПС у человека и животных вызывает выраженный эндотоксический эффект.

ЛПС, выделенный из различных видов бактерий, состоит из гетерополисахаридной части, которая ковалентно связана с липидным компонентом, названным липидом А. Эти две части детерминируют различные свойства ЛПС. Гетерополисахаридная часть (О‑специфические боковые цепи и ядро) несет структуры, которые распознаются лектинами, специфическими антителами и бактериофагами. Другая функционально важная часть ЛПС — липид А — ответственна за эндотоксический эффект. Липид А, выделенный из ЛПС различных грамотрицательных бактерий, имеет идентичную организацию и обладает стереотипными биологическими эффектами, в частности пирогенностью, летальной токсичностью, иммуногенностью, митогенностью, связывается с мембраной клеток эукариотов, стимулирует альтернативный путь активации комплемента, систему мононуклеарных фагоцитов, освобождение макрофагами лизосомальных ферментов, монокинов, токсических радикалов кислорода, оксида азота, активирует прокоагулянтную систему и систему фибринолиза.

Помимо эндотоксина в развитии грамотрицательного сепсиса определенная роль отводится экзотоксинам.

В настоящее время очевидно, что инфекция сама по себе не является непосредственной причиной комплекса разнообразных метаболических, структурных и функциональных расстройств, свойственных сепсису. Очевидно, что сепсис представляет собой системный воспалительный ответ, индуцируемый не только комплексом токсических соединений, присущих бактериальной клетке, но и громадным количеством образующихся медиаторов воспаления в клетках различных органов и тканей, обладающих взаимопотенцирующим действием и обусловливающих полиморфизм клинических проявлений патологии.

Характерным признаком сепсиса является развитие лихорадочной реакции, обусловленной избыточной продукцией эндопирогенов. В ряде случаев у пожилых субъектов с исходно нарушенной терморегуляцией сепсис развивается на фоне гипотермии.

Нарушения внешнего дыхания проявляются вначале развитием гипервентиляционного ответа с последующим формированием дыхательного алкалоза и утомлением дыхательной мускулатуры.

Выраженные функциональные сдвиги свойственны сердечно-сосудистой системе, которые в конечном итоге в значительной мере определяют исход сепсиса, причем в ранней фазе сепсиса отмечается снижение периферического сосудистого сопротивления на фоне увеличения сердечного выброса, результатом чего является гипотензия. Позднее сердечный выброс может снижаться, между тем периферическое сосудистое сопротивление либо остается сниженным, либо возрастает, однако гипотензия сохраняется.

Естественно, что снижение артериального давления, а также патогенное воздействие токсических и ферментных факторов патогенности микроорганизмов являются причинами развития преренальной, а затем ренальной формы почечной недостаточности с характерными признаками ее в виде гиперазотемии и олигурии.

Достаточно быстро вовлекается в системный воспалительный процесс печень, развивается желтуха, диспротеинемия.

При сепсисе нередко поражается и центральная нервная система, что проявляется дезориентацией больного, летаргией, возбуждением.

Одним из ранних проявлений сепсиса являются расстройство коагуляционного гемостаза и фибринолиза, развитие ДВС-синдрома.

Неуклонное падение артериального давления, депонирование крови в периферических сосудах, развитие явлений стаза, внутриорганных и внутриполостных геморрагий являются важнейшими факторами прогрессирующей острой сосудистой недостаточности, полиорганной недостаточности, первичной остановки дыхания и гибели больного.

Грозным осложнением сепсиса является септический шок, характеризующийся прогрессирующей гипотензией, несмотря на инфузионную терапию, нарушением тканевой перфузии, развитием лактатацидоза, олигурии, полиорганной недостаточности, расстройствами гемостаза и микроциркуляции, развитием геморрагического синдрома.

Септический шок скоротечен, диагностика его достаточна трудна, несмотря на стереотипность клинических проявлений, требует незамедлительной патогенетически обоснованной терапии, адаптированной к характеру метаболических и функциональных расстройств у конкретного больного.

Какова же динамика образования воспалительных медиаторов, опосредующих цитопатогенные эффекты токсических факторов грамположительной и грамотрицательной микрофлоры в процессе развития сепсиса и септического шока?

В настоящее время более четко систематизированы механизмы развития эндотоксикоза и соответственно грамотрицательного сепсиса.

Первичные или начальные этапы развития обусловлены способностью эндотоксина рецептироваться различными клетками крови, в частности тромбоцитами, макрофагами, эндотелиальными клетками, нейтрофилами, базофилами, эозинофилами, тучными клетками, гепатоцитами.

Активная клеточная акцепция ЛПС в организме объясняет феномен диссоциации между степенью эндотоксемии и тяжестью клинических проявлений патологии, когда при отсутствии циркулирующего токсина в крови развивается характерная картина токсикоза и шока.

Важнейшими медиаторами септического воспалительного ответа являются комплемент; продукты метаболизма арахидоновой кислоты — лейкотриены, простагландины, простациклин, тромбоксан; цитокины — ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8; гистамин; клеточные адгезивные молекулы; каскад ферментов прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической систем; лизосомальные ферменты; активные формы кислорода; оксид азота и др.

Указанные медиаторы, как очевидно, являются и медиаторами локальной воспалительной реакции. Детальная классификация этих медиаторов, их происхождение и оценка биологического действия даны выше.

На раннем этапе эндотоксемии мононуклеары являются источником выброса ФНО и ИЛ-1, являющихся основными медиаторами эндотоксемии. Отмечено также и возрастание ИЛ-6. Антигенстимулированные макрофаги являются источником образования метаболитов арахидоновой кислоты — лейкотриенов, простагландинов, тромбоксана А₂, протеолитических ферментов, активных форм кислорода, ФАТ, оксида азота.

Антигенстимулированные полиморфноядерные лейкоциты при септических реакциях также являются источником образования ряда цитокинов, в частности ФАТ, фактора хемотаксиса эозинофилов (ФХЭ), катионных белков, нейтральных и кислых протеаз, эндопирогенов, лейкотриенов, простагландинов, свободных радикалов.

В процессе дегрануляции тучных клеток и базофилов у больных с системным воспалительным процессом высвобождаются гистамин, серотонин, ФХЭ, ФХН, ФАТ, лейкотриены, протеазы.

Возникающие при септических состояниях реакции адгезии и агрегации тромбоцитов также приводят к высвобождению комплекса биологически активных соединений, в частности катехоламинов, серотонина, тромбоксана А₂, тромбоцитарных факторов свертывания крови.

Каскад комплемента, как и множество других реакций, вовлечен в патофизиологию сепсиса. Патологическая активация комплемента может начинаться при участии бактерий, иммунных комплексов, поврежденных клеток эндотелия. В свою очередь, продукты каскада комплемента могут активировать нейтрофилы, макрофаги, тромбоциты, которые включаются в системную воспалительную реакцию с помощью лизосомальных энзимов, цитокинов, свободных радикалов, продуктов метаболизма арахидоновой кислоты.

Клинические наблюдения показывают, что при сепсисе раньше всего поражаются легкие. Основная причина дисфункции легких обусловлена повреждением эндотелия под влиянием эндотоксина и цитокинов: ФНО, ИЛ-1, ФАТ лейкотриенов, тромбоксана А₂, оксида азота, свободных радикалов, вызывающих повышение проницаемости сосудов. Однако избыточное накопление вазоактивных соединений при септическом шоке сочетается с неоднозначным изменением тонуса сосудов: вазодилатирующий эффект нередко сочетается с вазоконстрикцией и развитием локальной ишемии. Последнее связано, по-видимому, с нарушением сбалансированности прессорных и депрессорных факторов в сосудах различных органов и тканях. В качестве примера можно привести следующие нарушения взаимодействия вазоактивных соединений в динамике сепсиса.

Так, установлено, что эндотоксин, ФНО, ИЛ-1 активируют NO-синтетазу в гладкомышечных клетках эндотелия сосудов и приводят к биосинтезу и освобождению значительного количества NО. В свою очередь, NO внутри гладкомышечной клетки связывается с геминовой простетической группой цитозольной гуанилатциклазы, образуя нитрозил-геминовый комплекс, являющийся активатором гуанилатциклазы. Последняя обеспечивает возрастание уровня цГМФ в гладкомышечных элементах и развитие вазодилатации сосудов при септических состояниях. Важным внутриклеточным фактором активации сосудистой NO-синтетазы является кальций, который в комплексе с белком кальмодулином переводит фермент в активное состояние.

Таким образом, опосредованно через образование NO при септических состояниях могут возникать вазодилатация, снижение чувствительности гладкомышечных элементов сосудов к действию прессорных факторов.

Однако в ряде работ показано, что в процессе развития септического состояния возможно возрастание уровня тромбоксана А₂, серотонина, катехоламинов, что может привести к развитию сосудистых спастических реакций.

Обращает на себя внимание и тот факт, что ФНО и ИЛ-1 свойственна прямая цитотоксичность, реализуемая через экспрессию соответствующих генов с последующим развитием апоптоза (программированной гибели клеток). Экспериментально установлено, что ФАТ, ФНО вызывают развитие гипотонии, повышение проницаемости резистивных сосудов с экстравазацией воды, альбумина, эритроцитов.

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о важной роли свободных радикалов в дезинтеграции биологических мембран клеток и сосудистой стенки при сепсисе и септическом шоке.

Дата добавления: 2015-09-03 | Просмотры: 514 | Нарушение авторских прав