АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Признаки микобактерий туберкулеза, связанные с высоким

содержанием липидов в клеточной стенке

Склонность возбудителя к внутримакрофагалыюй локали­зации наводит на противоречивые размышления. С одной сто­роны, это логично, если учесть, во-первых, "долгожительство" мононуклеарных фагоцитов (это обеспечивает экологическую стабильность, необходимую медленно размножающимся микобактериям), во-вторых, изоляцию от эффекторов гуморального иммунитета и,

в-третьих, богатые пищевые ресурсы внутри кле­ток. В то же время нельзя не удивляться тому, что возбудитель выбирает биотоп, который из-за потенциальной опасности не­приемлем для большинства микробов. Мы сталкиваемся здесь с одним из удивительных проявлений симбиоза — изощренного и во многом парадоксального.

Способы, благодаря которым внутримакрофагальные пара­зиты избегают уничтожения, связаны с "ускользанием" от ги­бельного воздействия фагоцитов. Главными являются следую­щие условия: 1) незаметное (без активации макрофагов) про­никновение в клетку; 2) подавление образования фаголизосом или превращение их в зону, комфортную для бактерий; 3) выход из фагосом в цитоплазму; 4) устойчивость к антимикробным факторам или их инактивация; 5) ослабление чувствительности макрофагов к активирующим сигналам Т-лимфоцитов; 6) сни­жение антигенпредставляющей функции макрофагов и ослаб­ление реакции цитотоксических Т-лимфоцитов, настроенных на уничтожение зараженных клеток.

В той или иной мере микобактерии используют каждый из этих механизмов. Усредненная картина сводится к следующему. Туберкулезная палочка внедряется и макрофаги после связыва­ния с различными молекулами на поверхности клеток [10, 11, 17. 28]. Главная роль принадлежит микозидам и липоарабиноманнану, которые напрямую воспринимаются клеточными ре­цепторами. Некоторые из них (например, рецепторы для маннозы) больше представлены на покоящихся (нестимулирован­ных) клетках, а запускаемые через них сигналы не активируют (или слабо активируют) макрофаги [11]. В связи с этим фаго­цитоз не сопровождается образованием таких мощных анти­микробных факторов, как свободнорадикальные формы кисло­рода и азота. Есть данные, что это характерно для вирулентных штаммов М, tuberculosis, которые благодаря структурным осо­бенностям липоарабиноманнана (наличие маннозных кэнов па терминальном фрагменте) инициируют "неагрессивный фаго­цитоз" [40]. Авирулентные штаммы не столь коварны: они менее охотно взаимодействуют с маннозными рецепторами, теряя часть своего "инкогнито". Впрочем, выводы из модельных экс­периментов (хотя и весьма изящных) нелегко проецировать на ситуации in vivo. В распознавание М. tuberculosis включаются и другие компоненты макрофагов, и частности CD 14 и рецепторы для СЗ-фактора комплемента (CR1—CR3). В последнем случае, кроме прямых, имеют значение опосредованные взаимодейст­вия. Они возбуждаются производными СЗ-фактора, которые фиксируются на поверхности бактерий [28]. Этот механизм сра­батывает без антител, т. е. через активацию комплемента и аль­тернативном каскаде. Подспорьем для закрепления на клетках служит и высокая гидрофобность микобактерий, которая обес­печивает неспецифические (рецептор независимые) контакты с макрофагами.

Оказавшись внутри клеток, возбудитель приступает к оче­редным обезоруживающим акциям. Начать с того, что туберку­лезная палочка препятствует слиянию фагосом с лизосомами, где сконцентрирован основной запас антимикробных начал. Этому способствуют защелачивание внутрифагосомальной сре­ды аммонием, который продуцируется микобактериями, и миколовые кислоты, особенно сульфатиды, действующие благода­ря высокому отрицательному заряду [22, 28]. Возможен и более откровенный маневр: бактерии прорывают фагосомальную мембрану и выходят в цитоплазму, скрываясь здесь от биоцидных факторов. Скорее всего, это итог совместного действия сульфатидов и корд-фактора, образующих комплексы, токсич­ные для биомембран [11]. В целом перегрузка микобактериальными липидами — нелегкое испытание для макрофага. Это чре­вато повреждением жизненно важных клеточных структур, ко­торое может быть смертельным для клетки (цитолиз, апоптоз).

Но и внутри фаголизосом туберкулезные палочки не обре­чены на гибель [21]. Благодаря мощной липидной оболочке, снискавшей им славу "бронированных чудовищ", микобактерии малочувствительны к биоцидным началам фагоцитов. Их по­верхностные гликолипиды (микозиды) сглаживают респиратор­ный взрыв и инактивируют кислородные радикалы, аммоний защелачивает среду, блокируя активность лизосомальных ферментов, а сульфатиды централизуют мембранотропные катионные пептиды [11, 22, 28]. Кроме того, туберкулезная палочка продуцирует факторы с каталазной и пероксидазной активностью, которые повышают ее устойчивость к оксидантному стрессу [32].

Существенную роль в выживании туберкулезной палочки иг­рают сидерофоры — бактериальные факторы, конкурирующие с хозяином за железо [11, 48]. Для микобактерий это особенно важ­но, так как, будучи аэробами, они должны активно синтезировать железосодержащие ферменты. Макрофаги (наряду с гепатоцитами) являются главным резервуаром железа, избыток которого ре­зервируется в виде ферритина. Содержание железа в альвеоляр­ных макрофагах в 100 раз выше, чем в моноцитах крови, что, без­условно, содействует их колонизации микобактериями туберку­леза. Последние обладают уникальным тандемом сидерофоров — экзохелином и микобактином. Экзохелины (пептиды) извлекают ионы железа из микроокружения и передают микобактинам (липиды клеточной стенки), которые обеспечивают накопление и транспорт железа внутрь бактерии [22].

Резюмируя, следует констатировать, что для выживания внутри макрофагов туберкулезная палочка использует сложную тактику и только совокупность различных приемов обеспечива­ет ее агрессивность. Этим вирулентные штаммы отличаются oт авирулентных, а также oт других микобактерий. Повторяя ту­беркулезную палочку по ряду свойств, имеющих отношение к болезнетворности, они лишены их полного набора. Арсенал ре­ально действующих начал неясен и, скорее всего, раскрывается лишь при конфликте с хозяином. Не исключено, что некоторые факторы образуются только внутри зараженных клеток, как это происходит у других бактерий, предпочитающих внутриклеточный образ жизни. Например, сальмонеллы, паразитируя внутри макрофагов, дополнительно экспрессируют более 30 генов [14].

Гаранулема.

Взаимодействие между туберкулезной палочкой и макрофа­гами инициирует базисный для туберкулеза процесс — воспа­ление гранулематозного типа. Сама по себе гранулема не уни­кальна для туберкулеза. Сходные реакции возникают при других хронических инфекциях (бруцеллез, сифилис, системные мико­зы, лейшманиоз и пр.), а также при внедрении любых трудно метаболизируемых материалов. Ещё Р. Кох обратил внимание на появление гранулем во внутренних органах после введения животным убитых туберкулезных палочек или их дериватов. Такие реакции не перерастают в процесс, так как инъецируемый материал лишен способности к самовоспроизведению.

Зарождаясь тотчас после инфицирования, туберкулезные гранулемы получают мощный импульс с появлением Т-лимфоцитов, сенсибилизированных к возбудителю. Неспецифическая (доиммунная) гранулема трансформируется в специфическую (постиммунную) гранулему, обретая признаки, характерные для туберкулеза. Именно с этого момента гранулема называется ту­беркулом.

Подчиняясь диалектике воспаления, гранулема служит не только рычагом саногенеза, но и механизмом повреждения. Вот почему, чтобы понять туберкулезный процесс, необходимо знать факторы, побуждающие гранулему к патогенетически зна­чимой эволюции.

Неспецифическая (доиммунная) гранулема. Первичное зара­жение макрофагов не проходит бесследно. Добившись права на внутриклеточную репликацию, туберкулезная палочка вызыва­ет их повреждение — пусть незначительное, но достаточное, чтобы стать центром притяжения моноцитов крови, которые, попав в зону инфекции, трансформируются в макрофаги. Главным инструментом первичного повреждения служат, по-види­мому, липиды клеточной стенки с мембранотоксическим эффектом. Аппарат пиогенного (нейтрофилзависимого) воспале­ния после краткой вспышки практически бездействует. На про­тяжении всего процесса нейтрофилы остаются беспомощными свидетелями развертывающихся событии, располагаясь в не­большом количестве по периферии гранулемы. Если они и про­являют активность, то это, скорее, приносит вред, способствуя протеолизу некротических масс, который выгоден возбудителю (см. ниже).

Объяснение макрофагальной доминанты следует искать, в природе микобактерий. Проникая в клетки, они исчезают из поля зрения эффекторов острого воспаления (комплемента, нейтрофилов, а затем и антител), которое гаснет, не получая стимулов к развитию. Медленное размножение туберкулезных бактерий и отсутствие у них ярких деструктивных начал снижа­ет вероятность острого конфликта и в дальнейшем.

Стимулом к воспалению служит не только ортодоксальное повреждение клеток. Компоненты клеточной стенки (микозиды, сульфатиды, корд-фактор, липоарабиноманнан) побуждают мак­рофаги к секреции цитокинов и других флогогенных начал, ко­торые, привлекая моноциты, усиливают эффекторные ресурсы гранулемы и дирижируют событиями внутри нее [11, 18, 28, 43]. Кажется странным, но вирулентные штаммы и этом отношении менее активны. Например, есть наблюдения, что их липоарабиноманнан не только не возбуждает, но даже блокирует секретор­ную реакцию макрофагов [40]. Однако это формальный парадокс. Задержка восплительного процесса способствует опережающему размножению бактерий, невольно содействуя стабилизации инфекта. Имеет значение и то, что туберкулезная палочка (тот же липоарабиноманнан) снижает чувствительность макрофагов к гамма-интерферону, ослабляет HLA-зависимое представление антигенов и пролиферацию Т-лимфоцитов [17, 28].

Так или иначе, но доиммунная гранулема не останавливает инфекцию. Из легких туберкулезная палочка проникает в регионарные лимфатические узлы и далее в кровоток, получая возможность для диссеминации. Этому содействует "сродство" к макрофагам, присутствующим во всех тканях. За редким ис­ключением, дело ограничивается преходящими гранулематозными (в терминологии фтизиатров — "параспецифическими") реакциями, повторяющими картину первичного очага инфек­ции. Сама по себе бактериемия на этом этапе не опасна, но она создаст условия для персистенции возбудителя и его отсрочен­ной реактивации в различных органах. С клинической точки зрения, доиммунная фаза соответствует инкубационному пе­риоду, так как никаких реальных симптомов здесь не возникает.

Специфическая (постиммунная) гранулема. Стратегическим итогом неспецифической гранулематозной реакции является развитие иммунного ответа против туберкулезной палочки. Ре­акция стартует в регионарных лимфатических узлах, куда воз­будитель и его антигены транспортируются (скорее всего, ден­дритными клетками) из первичной гранулемы. Дальнейшие со­бытия тесно связаны со специфическим воспалением, в основе которого лежит аллергическая реакция на бактериальные анти­гены. Представления об аллергии как о "необычной" чувстви­тельности к "обычным" (безвредным для нормального, т. е. несенсибилизированного, организма) антигенам зародились именно при изучении болезнетворного начала микобактерий туберкулеза.

Все началось с наблюдений Р. Коха. Он обнаружил, что у инфицированных животных чувствительность к туберкулезной палочке и ее продуктам гораздо выше, чем в контроле. "Фено­мен Коха" сводится к следующему. При подкожном заражении здоровой морской свинки культурой туберкулезной палочки ви­димые изменения на месте инъекции в первые дни отсутствуют. Лишь спустя 10—14 дней возникает плотный, изъязвляющийся узелок, который не зажинает вплоть до гибели животного от генерализованного туберкулеза. Но если туберкулезные бактерии (живые, убитые) или их дериваты внести внутрикожно или под­кожно зараженной морской свинке, то воспалительная реакция возникает уже через 24—48 ч. Ей сопутствуют общая интокси­кация и обострение отдаленных очагов.

Отсроченный ответ при заражении здорового организма объясняется тем, что бактерии, которые размножаются в зоне инокуляции, до определенного момента сохраняют патогенети­ческую инертность. Ее нарушает сам хозяин, который после иммунологической перестройки провоцирует гиперергическую (аллергическую) реакцию против возбудителя. В этом "повин­ны" сенсибилизированные Т-лимфоциты, круто изменяющие ход событий. Они превращают доиммунную гранулему в мощ­ный эффекторный аппарат, наделяя его морфологией и агрес­сивностью истинного туберкула. Гранулема увеличивается в размерах за счет обильного притока новых клеток и объедине­ния соседних бугорков. В ней появляются гигантские много­ядерные клетки Ланхганса—Пирогова (результат слияния акти­вированных макрофагов), макрофаги трансформируются и эпителиоидные клетки, центр гранулемы подвергается казеозному (творожистому) некрозу, по периферии накапливаются фибробласты, побуждаемые к секреции коллагена и отграничению зо­ны конфликта соединительнотканной (фиброзной) капсулой. Зрелый туберкул выглядит как плотный, сероватого (позднее желтоватого) цвета узелок диаметром 1—3 мм, не вылущивае­мый из окружающей ткани.

Суть этой феноменологии состоит в Т-зависимой активации макрофагов, которые повышают свою агрессивность против по­глощенных бактерий и начинают интенсивно секретировать флогогенные цитокины и другие медиаторы с широким спек­тром местных и дистантных аффектов [16, 17, 19, 28, 35, 36]. Приток Т-лимфоцитов, сенсибилизированных против туберкулезных антигенов, знаменует кризис воспалительной реакции и фактически провоцирует ее обострение, выводя из двусмыслен­ного (т. е. весьма ненадежного) гомеостаза. Среди Т-цитокинов на главную роль претендует гамма-интерферон, потенцирую­щий гибель внутримакрофагальных бактерий [11, 17, 28]. Но это, безусловно, не единственный стимул, чем более что в опы­тах с макрофагами человека гамма-интерферон не только не усиливает гибель туберкулезных микобактерий, но даже способ­ствует их репликации [28]. Не исключено, что это — "инвитровый" курьез. Участие гамма-интерферона в защите человека от микобактерий подтверждают наблюдения о повышенной склонности к туберкулезу и микобактериозам детей с генетиче­скими дефектами гамма-интерфероновых рецепторов [38].

Для уничтожения поглощенных бактерий стимулированные макрофаги применяют тактику активной и пассивной (если та­кое словосочетание возможно!) агрессии. В первом случае дей­ствуют факторы и механизмы с прямым бактерицидным и бактериостатическим эффектом (реактивные метаболиты кислоро­да и азота, сокращение лабильного пула железа и пр.). Пассив­ная агрессия связана с гибелью самих макрофагов, которую вы­зывают цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры), атакую­щие зараженные клетки. Это лишает туберкулезную палочку удобной среды обитания.

Клетки гранулематозного инфильтрата гибнут и по другой, менее элегантной, но более значимой причине. Речь идет о казеозном некрозе, связанном с недостатком кровоснабжения и быстро растущей гранулеме. Парадокс, но именно это симво­лизирует начало обратного развития событий, так как в зоне казеозного распада большинство микобактерий погибает, не вы­держивая аноксии, закисления среды и недостатка факторов питания (прежде всего железа). Массовое отмирание бактерий радикально снижает концентрацию болезнетворного начала, обрывая воспалительную реакцию. Активированные фибробласты секретируют коллаген и, репарируя очаг повреждения, за­вершают саногенез. Нередко это сочетается с кальцификацией (обызвествлением) туберкула.

Описанные события — результат сбалансированного взаи­модействия клеток, тонко чувствующих нарушение тканевого гомеостаза. Специфическая гранулема действует как рычаг им­мунитета, от надежности которого зависит вероятность самоиз­лечения. Ослабление гранулематозной реакции снижает резистентность к возбудителю, содействуя эволюции туберкулезного процесса. Дождавшись сигнала (точнее, сигналов) от Т-лимфоцитов, макрофаги сами становятся мощным источником цитокинов и других медиаторных молекул, определяющих события внутри гранулемы. Одна из центральных позиций принадлежит туморнекротическому фактору а (ТНФ), главным источником которого служат активированные макрофаги [11, 28, 39, 41]. В опытах на животных нейтрализация ТНФ (антителами или рас­творимыми рецепторами) подавляет рост гранулем, повышая чувствительность к туберкулезной инфекции и ее осложнениям. Это означает, что ТНФ поддерживает непрерывное обновление клеточного состава гранулем, сдвигая баланс в пользу хозяина. Кстати, гипоксия, вносящая решающий вклад в казеозный рас­пад туберкулов, обусловлена не только отставанием ангиогенеза от быстро растущей клеточной массы, но и цитокининдуцированным (прежде всего тем же ТНФ) повышением тромбгенности эндотелия микрососудов [28].

В любом случае эффекторные реалии гранулемы ощутимы лишь с приходом сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Прин­ципиально, что рост постиммунной гранулемы сочетается с уси­лением антибактериальной активности макрофагов. Этого явно не хватает неспецифической воспалительной реакции, тем бо­лее что, инициируя синтез флогогенных цитокинов, туберкулез­ная палочка тут же угнетает бактерицидность макрофагов, сни­жая коэффициент полезного действия гранулемы. Вот почему Т-лимфоциты следует рассматривать не только как фактор ко­личественного усиления процесса, но и как стимул для его пе­рехода в новое качество — механизм, одинаково важный для сано- и патогенеза.

Деструкция

Па фоне безуспешных поисков специфических туберкулез­ных токсинов уже в начале XX столетия было постулировано, что болезнетворность туберкулезной палочки связана не с пря­мым повреждением тканей бактериями, а с их длительным вы­живанием в организме. Именно к этому свелось большинство исследований по изучению патогенеза туберкулеза.

Как уже говорилось, подобно любой воспалительной реак­ции, туберкулезная гранулема, исходно нацеленная на саногенез, рождает повреждение с зачатками клинически значимой патологии. Туберкул, эволюционирующий в направлении саногенеза, прорастает фиброзной тканью, т. е. превращается в ру­бец. Такой исход знаменует успешное завершение борьбы с воз­будителем, стартовавшей на доиммунном этапе гранулематозного процесса. Но иногда некроз прогрессирует, а казеозная масса вместо рубцевания подвергается расплавлению протеолитическими ферментами макрофагов и, возможно, нейтрофилов. В такой среде туберкулезная палочка чувствует себя великолеп­но и, размножаясь, поддерживает альтерацию. Если туберкул, переживающий фазу распада, находится по соседству с бронха­ми или кровеносными сосудами, они втягиваются в некротиче­ский процесс. В подобных случаях возбудитель получает воз­можность для распространения на другие участки легкого, а, по­пав в циркуляцию, вызывает обсеменение отдаленных органов с тяжелейшими последствиями (см. ниже). О причинах, сдви­гающих баланс в сторону патогенеза, можно только гадать, но они, несомненно, связаны не с прямым действием бактерии, а опосредованы иммунологическими механизмами.

Интоксикация

Интоксикация — одно из обязательных проявлений тубер­кулеза. Она имеет неспецифический характер, включая такие симптомы, как лихорадка, потливость, ночные поты, ознобы, быстрая утомляемость, слабость, тахикардия, снижение аппети­та, исхудание и пр. [3, 8]. Симптомы нарастают вместе с тубер­кулезным процессом, но иногда возникают без очевидной ор­ганной патологии⁴ Истощение может обретать крайние формы, оправдывая историческое название болезни — "чахотка" (греч. phthisis — истощение: англ. consumption — потребление, исто­щение).

Интоксикацию удастся воспроизвести на животных с помо­щью липидных и гликолипидных фракций клеточной стенки микобактерий, в частности того же корд-фактора. Но не это главное. Поиски туберкулезных токсинов привели к неожидан­ному, но вполне логичному открытию, которое следовало из на­блюдений о повышенной чувствительности инфицированного организма к туберкулезной палочке. Путем выпаривания водно-глицериновой вытяжки из культур М. tuberculosis P. Кох приго­товил препарат (так называемый "старый туберкулин Коха"), безвредный для нормальных, но токсичный для туберкулезных животных. Его действующим началом оказались белковые де­риваты туберкулезной палочки.

Внутрикожное или подкожное введение туберкулина вызы­вало не только местную воспалительную реакцию, но и общую интоксикацию с обострением очагов туберкулезной инфекции. То же самое наблюдалось у туберкулезных больных, драматично приостановив увлечение туберкулинотерапией. Но препарат оказался полезным в диагностике туберкулеза, и с этой целью его стали применять еще при жизни Р. Коха.

Сегодня мало кто сомневается, что туберкулезная интокси­кация имеет опосредованный характер, отражая гиперпродук­цию флогогенных цитокинов клетками гранулемы, прежде все­го активированными макрофагами. Это, в частности, справед­ливо для одного из кардинальных признаков хронического ту­беркулеза — кахексии. Ее связывают с действием ТНФ, который усиливает липазную активность адипоцитов и давно заслужил репутацию "кахектина". В связи с этим, с патогенетической точ­ки зрения, местные повреждения и общую интоксикацию сле­дует считать однотипным процессом. Он базируется на событи­ях, которые происходят внутри гранулемы и сопровождаются повышением ее местной и общей агрессивности.

⁴В клинических классификациях туберкулезная интоксика­ция ("туберкулез без определенной классификации") выделена в особую форму туберкулеза детей и подростков [З].

Персистенция и реактивация.

С микробиологической точки зрения, выздоровление от ту­беркулезной инфекции не бывает полным. Пусть в ничтожном количестве, но возбудитель сохраняет жизнеспособность и по­тенциальную агрессивность в законсервированных гранулемах. Это было осознано еще современниками Р. Коха после опытов с заражением морских свинок материалом из "бывших" тубер­кулов.

Латенция связана со способностью туберкулезной палочки длительно выживать в метаболически инертном состоянии, реа­лизуя широкие способности к адаптивной изменчивости. До­пускаются, например, возможность трансформации в L-формы [7], что в известном смысле стыкуется с представлениями о фильтрующихся и других атипичных вариантах микобактерии туберкулеза. Обсуждается феномен так называемых "некультивируемых бактерий", которые неопределенно долю сохраняют жизнеспособность без репликации, т. е. без того, что ранее счи­талось обязательным для бесспоровых бактерий. Согласно од­ной из версий, причиной латенции может быть изоляция тубер­кулезной палочки от ресурсов питания в связи с функциональ­ными изменениями ее плазматической мембраны. Так или ина­че, но следует признать, что рост и размножение — необязатель­ное условие для выживания возбудителя в инфицированном ор­ганизме. После завершения бурной реакции хозяин обычно со­храняет внедрившиеся бактерии на всю жизнь. Это поддержи­вает опасность эндогенных рецидивов, склоняя к очередному парадоксу: гранулема не умирает с завершением процесса, про­должая жить после собственной смерти.

Не менее загадочен и механизм реактивации туберкулезной инфекции. К этому предрасполагают истощение организма (особенно белковое голодание), хронические воспалительные процессы органов дыхания, диабет, алкоголизм и пр. За отсутствием конкретных улик приходится говорить о "снижении резистентности", "ослаблении иммунитета", что, по сути, не более чем декларация. Повышенная склонность к туберкулезу при на­рушениях иммунитета (в частности, у больных, инфицирован­ных вирусом иммунодефицита человека — ВИЧ) в известной мере проясняет картину, но не является аналогом того, что про­исходит в других ситуациях. Достаточно сказать, что при ВИЧ-инфекции процесс больше похож на первичный, чем на реактивационный (вторичный) туберкулез [23]. Следует учитывать не только состояние общего иммунитета, но и резистентность органа-мишени (легкие), где возникает реактивация. Ясно лишь, что зажившие гранулемы (даже кальцификаты) нельзя считать "мертвой" зоной. Возбудитель сохраняет здесь потенци­альную активность, требуя от хозяина хотя бы минимального напряжения гомеостатических ресурсов. Не исключено, что ла­тентная инфекция служит перманентным источником антиге­нов, тонизирующих иммунитет, который при туберкулезе при­нято считать "нестерильным". Это косвенно подтверждается и динамикой постинфекционной аллергии к туберкулину: она не только имеет тенденцию к длительному сохранению, но часто усиливается перед рецидивом заболевания. Складывается впе­чатление, что механизм, предназначенный для сдерживания инфекта, провоцирует реанимацию возбудителя.

Впрочем, активация возможна и без каких-либо очевидных причин, на фоне физического и социального благополучия. Это побуждает к размышлениям о генетических факторах и наслед­ственной предрасположенности к туберкулезу. Ясные выводы по этому поводу отсутствуют, хотя в опытах на линейных жи­вотных чувствительность к туберкулезной инфекции отчетливо сопряжена с генетическим фоном [4]. Есть указания на то, что устойчивость к туберкулезу ассоциирована с HLA-фенотипом, но здесь пока мало определенности. Вызывают интерес (но не могут быть основой для обобщений) наблюдения о гипорезистентности к возбудителям туберкулеза и микобактериозов у лиц с избирательными иммунодефицитами, например с врож­денными дефектами по Thl-цитокинам и их рецепторам (гамма-интерферон, интерлейкин-12) [38].

Иммунитет и аллергия

Человек высоковосприимчив к туберкулезной палочке. Ши­рокое (в прошлом почти поголовное) распространение аллергии к туберкулину говорит о том, что заражение почти всегда запус­кает процесс, который сопровождается иммунным ответом. Вместе с тем из массы зараженных людей туберкулезом болеют немногие.

Главным или даже единственным эффектором противоту­беркулезного иммунитета являются Т-лимфоциты. Антитела, скорее всего, лишены протективности, хотя в прошлом не раз сообщалось о лечебном действии сывороток животных, имму­низированных микобактериями туберкулеза и их дериватами. Это оказалось иллюзией, отвергнутой временем, но попытки реанимировать идею о гуморальном противотуберкулезном им­мунитете (в частности, на основе представлении о функцио­нальной неоднородности антител) продолжаются и сегодня [20].

Туберкулезная палочка знаменита споим мощным иммуноадъювантным эффектом, которым давно пользуются для усиле­ния иммунных реакций⁵. Это важнейший признак микобактерий, oт которого во многом зависит развитие туберкулезного процесса. Вакциной БЦЖ пытались даже лечить больных со злокачественными опухолями, но дальше надежд и не очень убедительных результатов дело не пошло.

Поначалу адъювантность связывали с липидными фракция­ми, однако и в чистом виде они лишены такого эффекта. Позже акцент был смешен и пользу пептидогликана (точнее, его мурамилпептидного фрагмента), но в этом случае трудно понять уникальную иммуноадьювантность микобактерий.

Туберкулезная инфекция принадлежит к классике иммуно­логии, являясь эталоном одной из разновидностей аллергии — гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Базисное от­крытие принадлежит Р. Коху, который обнаружил повышенную реактивность к туберкулину у инфицированных животных. Ле­чение туберкулином больных туберкулезом, которое с подачи Р. Коха увлекло было его современников, быстро сменилось разочарованием, так как нередко обостряло процесс, вызывая тяжелые осложнения.

⁵Микобактерии или их дериваты входят в состав полного адъюванта Фрейнда — классического инструмента экспери­ментальной иммунологии.

Для описания этого феномена К. Пирке (С. von Pirquet) в 1906 г. ввел понятие о туберкулиновой аллер­гии, которая долго оставалась синонимом ГЗТ. Современный этап в ее изучении стартовал в конце 1940-х годов, когда М. Чейз (М. Chase) и его коллеги установили возможность пе­реноса аллергии к туберкулину с помощью лимфоцитов, полу­ченных от сенсибилизированных животных. Эта работа, став­шая основой современных представлении о клеточном иммуни­тете и иммунопатогенезе, была отмечена Нобелевской премией. Кстати, именно исследования по туберкулезу явились главным поводом для присуждения Р. Коху одной из первых Нобелев­ских премии по медицине.

Аллергическая реакция на туберкулин — не что иное, как очаг гранулематозного воспаления, спровоцированного взаимо­действием между антигенами туберкулезной палочки и сенси­билизированными Т-лимфоцитами. Как уже говорилось, иммунологически зависимое усиление гранулематозной реакции не­обходимо для подавления туберкулезной инфекции. Но ясно и то, что, если деструкция опережает репарацию, акцепт смеша­ется в пользу патогенеза, часто обретая необратимый характер. Это характерно для вторичного туберкулеза, в основе которого лежит хроническое повреждение тканей на фоне реактивации персистентной туберкулезной инфекции. Формируется пороч­ный круг, когда, укрепляя гематотканевый барьер и препятствуя распространению инфекции, зона гиперергического некроза превращается (после расплавления казеозных масс) и отличную среду для размножения туберкулезных бактерий. Т-зависимая аллергия становится инструментом клинически значимого по­вреждения, а "безобидные" туберкулопротеины (действующее начало туберкулина) захватывают патогенетическое лидерство. Казалось бы, можно остановить процесс, подавив агрессивность гранулемы, но это ослабит сопротивление возбудителю и обо­стрит заболевание.

Нечто подобное имеет место при ВИЧ-инфекции на фоне ослабления Т-клеточного иммунитета. Реактивационный (вторичный) туберкулез у таких больных протекает с признаками генерализации, характерными для первичной ин­фекции, иногда без типичных гранулематозных реакций [23].

Взаимоотношения между протективным иммунитетом и ал­лергией при туберкулезе до сих пор вызывают споры. Интрига вокруг их возможной разобщенности недавно получила очередной "допинг" в связи с новыми представлениями о гетероген­ности Т-лимфоцитов. Оказалось, что традиционное подразде­ление на Т-хелперы (CD4+) и Т-киллеры (CD8+) не исчерпы­вает эффекторного репертуара Т-лимфоцитов: и те и другие функционально неоднозначны. По профилю секретируемых цитокинов дифференцируют как минимум два варианта Т-хелперов (Thl и Th2), которые различаются по активности в реак­циях клеточного н гуморального иммунитета [31]. Th1 управля­ют стимуляцией макрофагов (через гамма-интерферон и др.) и дифференцировкой цитотоксических Т-клеток CD8+ (интсрлейкин-2 и др.), Th2 дирижируют реакциями В-лимфоцитов (интерлейкины 4, 5 и др.). Кроме того, продуцируя ингибиторные цитокины, Thl и Th2 взаимно контролируют друг друга, оп­равдывая представления о Т-зависимой иммуносупрессии (до­полнительные супрессорные сигналы исходят из субпопуляций CD8+-клеток).

В аллергии к туберкулезной палочке задействованы главным образом Th1 [24]. Секретируя макрофаготропные цитокины, именно они повышают антимикробную (к сожалению, и антитканевую) агрессивность макрофагов и гранулематозных реак­ций в целом. Генетические дефекты Thl-цитокинов (гамма-ин­терферон, интерлейкин-12) снижают устойчивость к туберку­лезной палочке и возбудителям оппортунистических микобактериозов [38]. Этому сопутствует извращение гранулематозных реакций, которые мобилизуют слишком мало макрофагов, чтобы противостоять инфекции.

Т-киллеры (цитотоксические СD8+-лимфоциты) больше нацелены на прямое уничтожение зараженных клеток, экспрессирующих микробные антигены в комплексе с HLA-1 [44]. Дей­ственность этого механизма должна подкрепляться гибелью внутриклеточных микробов. Такой финал логичен при вирус­ных инфекциях (смерть клетки-хозяина обрывает репликативный цикл вируса), но менее очевиден для оказавшихся "на сво­боде" бактерий: часть из них сохраняет жизнеспособность и го­товность к заражению соседних клеток. Безусловно, активиро­ванные макрофаги агрессивнее клеток доиммунной гранулемы, но, во-первых, не все из них одинаково чувствительны к Т-цитокинам (разновременно включаясь и деятельное сопротивле­ние бактериям), а во-вторых, туберкулезная палочка способна выживать и в активированных макрофагах (см. выше). Не спа­сает и то, что Т-лимфоциты секретируют факторы, непосредст­венно убивающие микобактерии [46, 47]⁶. Их вклад в реальную протективность неизвестен.

Идеи о функциональной неоднородности Т-лимфоцитов получили подкрепление в связи с открытием "неклассических" аптигенпредставляющих молекул, обособленных от молекул главного комплекса гистосовместимости [29]. Они относятся к семейству CD 1-рецепторов и в отличие от HLA, презентирующих пептиды, экспрессируют липидные и гликолипидные ан­тигены. Т-лимфоциты, распознающие эпитопы в комплексе с CD1 (они получили название "Т-естественные киллеры"), вы­явлены среди CD8+ -лимфоцитов, а также и минорной фрак­ции Т-клеток, негативных по базисным Т-маркерам (CD4^- / CD8^-). CD1-зависимые Т-клетки, настроенные против микобактериальных липидов и гликолипидов, продуцируют макро­фаготропные и другие провоспалительные цитокины и в этом отношении похожи на Thl. Кроме того, некоторые из них не только лизируют зараженные клетки, но и секретируют факто­ры, самостоятельно убивающие бактерии [29].

CD1-заиисимая кооперация расширяет масштаб взаимодей­ствия иммунокомпетентных клеток с микробными агентами. Не исключено, например, что стимуляция гликолипидными анти­генами извращает цитокиновый баланс в лимфоидной ткани, создавая условия для гиперактивации определенных субпопуляций Т-лимфоцитов.

⁶В гранулах CD⁴ Т-лимфоцитов содержится сапониноподобный белок гранулизин, который убивает М. tuberculosis, действуя на липиды клеточной стенки. Гранулизин не только активен вне клеток, но и впрыскивается внутрь зараженных макрофагов [47].

Возможно, именно здесь заложена причина высокой иммуноадъювантности туберкулезной палочки и ги­перболизации Thl-опосредованных реакции. Благодаря CD2 в презентацию антигенов втягиваются клетки, слабо экспрессирующие HLA-1 и HLA-2. Это может иметь реальные последст­вия, тем более что микобактериальные микозиды снижают ко­личество HLA на поверхности антигенпредставляюших клеток.

Обобщая, следует отнести туберкулез к реактивным (иммунологически зависимым) патологиям, возбудители которых, не обладая достаточным арсеналом прямых деструктивных начал, поддерживают болезнь за счет конфликта с эффекторами им­мунитета, вынуждая их к патогенетически значимой мобилиза­ции своих усилий.

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 943 | Нарушение авторских прав