АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Общая характеристика болезней с наследственной предрасположенностью. Полигенные или мультифакториальные болезни

Наряду с болезнями, этиологически строго детерминированными наследственностью (генные и хромосомные) или факторами среды (травмы, ожоги), есть большая группа болезней, развитие которых определяется взаимодействием определенных наследственных факторов (мутаций или сочетаний нормальных аллелей разных генов) и факторов среды. Их называют болезнями с наследственной предрасположенностью или многофакторными заболеваниями. Термины «болезни с наследственной предрасположенностью» и «многофакторные заболевания» означают одно и то же. В русской литературе чаще пользуются термином многофакторные (или мультифакториальные) заболевания.

Многофакторные болезни могут возникать внутриутробно (врожденные пороки развития) или в любом возрасте постнатального развития. При этом чем старше индивид, тем больше вероятность развития у него многофакторного заболевания. В отличие от моногенных, многофакторные болезни относятся к распространенным заболеваниям (табл. 6.1). Большинство многофакторных болезней с генетической точки зрения являются полигенными, т.е. в их формировании участвуют несколько генов. Болезни с моногенной наследственной предрасположенностью (недостаточностью Г6ФДГ, аномальной холинэстеразой, злокачественной гипертермией и др.) обычно рассматриваются как моногенные болезни.

Врожденные пороки развития, такие, как расщелина губы и нёба, анэнцефалия, гидроцефалия, косолапость, вывих бедра и другие, формируются внутриутробно к моменту рождения и, как правило, диагностируются в самые ранние периоды постнатального онто-

* Исправлено и дополнено при участии д-ра биол. наук И.Н. Лебедева

генеза. Их развитие - результат взаимодействия многочисленных генетических факторов с неблагоприятными материнскими факторами или факторами среды (тератогены) в период развития плода. Они встречаются в популяциях человека по каждой нозологической форме нечасто (см. табл. 6.1), но суммарно - у 3-5% популяции.

Психические и нервные болезни, а также соматические болезни, относящиеся к группе многофакторных заболеваний, являются полигенными (генетически гетерогенными), но развиваются во взаимодействии с факторами внешней среды в постнатальном периоде онтогенеза у взрослых индивидов. Эта группа относится к социально значимым распространенным болезням (в английской транскрипции они обозначаются как «commone diseases»): сердечно-сосудистые (инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, инсульт), бронхолегочные (бронхиальная астма, хронические обструктивные заболевания легких), психические (шизофрения, биполярный психоз), злокачественные новообразования, инфекционные болезни и др.

Схема включает несколько положений. Во-первых, многофакторные заболевания представляют собой результат сложного взаимодействия генетических и внешнесредовых факторов, причем и те, и другие многочисленны. Во-вторых, в популяции эти факторы распределяются и комбинируются случайным образом. В-третьих, эти факторы действуют аддитивно, т.е. их суммарный эффект на болезнь теоретически равен сумме эффектов каждого из них в отдельности, хотя в действительности это более сложный процесс взаимодействия факторов, до конца не изученный.

Передача многофакторных болезней в семьях не соответствует законам Менделя. Распределение таких заболеваний в популяции и

Причины болезней с наследственной предрасположенностью

сегрегация (распределение больных и здоровых) в семьях принципиально отличается от моногенных (менделирующих) болезней.

- Риск развития заболевания у ребенка зависит от состояния здоровья родителей. Так, если один из родителей больного ребенка также страдает бронхиальной астмой, вероятность развития заболевания у ребенка колеблется от 20 до 30%; если больны оба родителя - она достигает 75%. В целом считается, что риск возникновения бронхиальной астмы у ребенка, родители которого имеют признаки атопии, в 2-3 раза выше, чем в тех семьях, в которых родители не имеют этих признаков. Риск в семье, когда болеют оба родителя, значительно превышает индивидуальные риски каждого из родителей и, что очень важно, не является простой суммой рисков каждого из родителей. При сравнении потомков здоровых людей и потомков больных бронхиальной астмой оказалось, что риск для ребенка заболеть бронхиальной астмой в 2,6 раза выше, если болеет мать, в 2,5 раза выше, если болен отец, и в 6,7 раза выше, если болеют оба родителя. Эти результаты могут быть объяснены аддитивным взаимодействием многих генов предрасположенности к развитию бронхиальной астмы у ребенка.

- Если в популяции многофакторные заболевания встречаются с разной частотой среди лиц разного пола (половой диморфизм), то риск заболевания выше в семьях пробандов реже поражаемого пола (и наоборот). Так, инфаркт миокарда в 30-40 лет случается чаще у мужчин, чем у женщин. Однако если речь идет о прогнозе, например, инфаркта миокарда для потомков больной матери инфарктом миокарда в этом же возрасте, то для них риск поражения будет выше, чем для потомков больного отца.

- Если в двух сравниваемых популяциях многофакторные заболевания встречаются с разной частотой, то риск для родственников выше, если семья принадлежит к более поражаемой популяции. Для моногенных болезней, как известно, риск для родственников не зависит от популяционной частоты. Для муковисцидоза, например, встречающегося среди европейского населения чаще, чем среди африканского, вероятность поражения для детей в браке здоровых родителей-гетерозигот одна и та же - 25%. Другое дело для многофакторных болезней, например, артериальной гипертензии. Ее частота среди

сибирских народностей составляет не более 5%, в то время как у белого населения Южной Африки соответствующего возраста - 25-30%. В отношении этой патологии риск выше для родственников из семей, принадлежащих к южно-африканской популяции.

- Риск заболеть для родственников зависит от степени тяжести болезни у пробанда. Если заболевание манифестирует в раннем возрасте, протекает более тяжело и за короткий срок приводит к необратимым изменениям, риск для следующих детей существенно возрастает, а наследственная отягощенность проявляется в этих семьях большим процентом лиц с субклиническими проявлениями болезни. В целом генетический риск для родственников в отношении моногенной патологии, как правило, выше, чем в случае многофакторной. Частота многофакторного заболевания среди родственников больного 1-й степени родства приблизительно равна

где q - частота болезни в популяции.

Это подтверждается расчетами с использованием коэффициента риска (λ), указывающего на степень генетического вклада в болезнь. Если λ >2, то утверждается, что генетический вклад в болезнь или любой исследуемый признак значителен. Некоторые примеры и формулы для расчета риска болезни приведены в табл. 6.2.

К мультифакториальным болезням (болезням с наследственной предрасположенностью) относится самая большая группа болезней - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальная астма, сахарный диабет, шизофрения, эпилепсия и др. Их иногда обозначают многофакторными или полигемпыми болезнями. Мультифакториальные болезни имеют сложный характер наследования. Мультифакториальные болезни связаны с действием многих генов, поэтому их называют мультифакториальными (англ. factor- ген). Генетика частых хронических заболеваний детского возраста, а также и взрослых, остается одной из сложных проблем медицинской генетики. Болезни с наследственной предрасположенностью могут реализоваться только путем тесного взаимодействия генетической конституции (полигенов или мопогенов) индивида и факторов внешней среды как неотъемлемых факторов. Предполагается, что без средовых факторов не может реализоваться генетическая предрасположенность. Это связано с тем, что при заболеваниях, связанных с нарушением системы аллельных генов, снижена норма реакций и адаптация к различным воздействиям. Например, формирование гипертонической болезни наблюдается на фоне стресса, психических нагрузок; сахарного диабета - при нарушениях питания, переедании, ожирении и т.д. Эта группа болезней сложна для изучения, так как приходится выделить не только наследственные и средовые факторы, но и определить их удельный вес. Для этих целей в настоящее время используются специальные математические методы, позволяющие оценить соотносительный вклад каждой компоненты в развитие заболевания.

43. Экологическая генетика человека изучает влияние факторов сре­ды обитания на наследственность. Это факторы и природные и антропогенные:экстремальные температуры, давления и УФ, выхлопы автомобилей, дымы и промышленые загрязнения, тяжелые металлы, инсектициды, различные виды излучений. Основы экологической генетики человека лежат в общебиологических закономерностях эволюции. Экологическая генетика человека изучает влияние факторов сре­ды обитания на наследственность. Это факторы и природные и антропогенные:экстремальные температуры, давления и УФ, выхлопы автомобилей, дымы и промышленые загрязнения, тяжелые металлы, инсектициды, различные виды излучений. Основы экологической генетики человека лежат в общебиологических закономерностях эволюции. В настоящее время считается, что с ростом влияния неблагоприятных факторов индустриального общества прямо или косвенно связано возрастание частоты хронических патологических процессов. А именно:заболевания органов дыхания; генетические и врожденные пороки; хронические отравления и лекарственные осложнения; злокачественные опухоли и болезни крови; хронические диффузные заболевания печени; язвенные болезни; артериальная гипертония; невроз, неврастения и вегето-сосудистая дистония; кариес и атрофия десен; нарушение слуха и зрения. Т.о. загрязнение окруж.среды вносит весомый вклад в развитие предболезненных и патологических состояний

44. Фармакогенетика изучает роль генетических факторов в индивидуальной реакции организма на прием лекарственных средств. Генетический контроль реакции организма может осуществляться одной парой генов (моногенный контроль), многими генами (полигенный контроль). Метаболизм большинства лекарственных препаратов контролируется не одним, а множеством генов.

Основные задачи фармакогенетики: определение роли наследственных факторов в формировании реакций организма на вводимые лекарства, в том числе неблагоприятных реакций, нередко ведущих к тяжелым последствиям; разработка эффективных мер их профилактики и лечения; изыскание новых путей повышения эффективности фармакотерапии различных заболеваний, в том числе наследственных; изучение сущности уже известных и вновь обнаруживаемых энзимопатий, при которых резко нарушается действие лекарственных средств.

Важной проблемой фармакогенетики является индивидуальная чувствительность людей к лекарственным средствам в зависимости от генотипа.

В настоящее время активно изучается роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов биотрансформации лекарственных средств. Выявление конкретных аллельных вариантов генов, кодирующих «молекулы-мишени» лекарственных средств и генов, продукты которых вовлечены в патогенетические процессы является сутью фармакогенетических тестов. Очевидно, что применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на лекарственное средство, а, следовательно, индивидуализировано подойти к выбору лекарственного средства и его режима дозирования, а, в некоторых случаях и тактику ведения пациентов. Поэтому фармакогенетику рассматривают одним из перспективных направлений так называемой персонализированной медицины.

45. Всю патологию человека можно подразделить на три группы:

1) наследственные болезни; 2) болезни с наследственной предрасположенностью; 3) ненаследственные болезни.

Наследственные болезни возникают в результате мутаций наследственных структур – хромосом или генов. Соответственно выделяют хромосомные и генные болезни. Причиной появления мутаций является действие мутагенных факторов внешней среды. Но после того как мутация возникла, ее проявление не зависит от среды. Внешняя среда может влиять лишь на выраженность симптомов болезни и тяжесть ее течения.

Болезни с наследственной предрасположенностью не являются типично наследственными. Основное отличие их от наследственных болезней состоит в том, что они проявляются только под влиянием факторов внешней среды.

Следовательно, болезни с наследственной предрасположенностью являются результатом совместного действия генетических и средовых факторов, поэтому их называют мультифакторными болезнями. Они детерминируются не одним, а несколькими мутантными генами. Предрасполагает к болезни определенная комбинация патологических генов.

Человек, унаследовавший эту комбинацию, переступает определенный «порог риска». С момента рождения ребенка факторы внешней среды определяют, разовьется у него заболевание или нет, то есть для проявления действия мутантных генов требуется фактор или комплекс факторов внешней среды. Для того чтобы данная болезнь проявилась у другого члена семьи, он должен унаследовать подобную комбинацию мутантных генов. Чем отдаленнее степень родства, тем меньше вероятность наследования такой же комбинации генов.

Установлено, что более 90 % хронических болезней человека являются болезнями с наследственной предрасположенностью. К ним относятся артериальная гипертензия, бронхиальная астма, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет второго типа, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, шизофрения и др.

Ненаследственные болезни – травмы, ожоги, отморожения, несчастные случаи, инфекционные болезни. Определяющую роль в их возникновении играют факторы внешней среды. Генетическая конституция организма может влиять только на течение этих болезней, характер осложнений и исход.

46. Генные болезни представляют собой особую группу патологий, характеризующихся разнообразными клиническими проявлениями. За основу их объединения взята этиологическая оценка и, соответственно, закономерности по их переходу в популяциях и в семьях. Далее рассмотрим подробнее, что собой представляют генные болезни.Механизм возникновения связан с патологией нарушения нормального расхождения хромосом в мейозе (анафаза-I и анафаза-II), в результате чего образуются аномальные гаметы (по количеству хромосом), после оплодотворения которых возникают гетероплоидные зиготы.

В соответствии с многочисленными исследованиями генома людей в целом и наследственных болезней, ученые говорят о многообразии изменений. Описаны многие виды мутаций, обуславливающие патологии. К ним, в частности, относят нонсенс, миссенс, увеличение количества тринуклеотидных повторов, нарушения сплайсинга, делеции и прочее. Все эти мутации могут выступать как причины генных болезней. Одна и та же патология нередко обуславливается разными типами мутаций. Об этом говорят некоторые примеры генных болезней. Так, для муковисцидоза описано порядка двухсот мутаций, которые его провоцируют. А всего их около тысячи. Для фенилкетонурии выявлено более тридцати мутаций.Моногенные болезни переходят к последующим поколениям в соответствии с рядом законов. Учитывая это, для них можно определить один из трех существующих типов появления патологии. Моногенные болезни формируют наиболее обширную группу. Тип перехода патологий может быть аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и сцепленным с полом. Также установлено, что мутации в различных участках гена провоцируют разные заболевания. Так возникают семейная болезнь Гиршпрунга, две формы полиэндокринного аденоматоза, семейная тиреоидная медуллярная карцинома. Все эти примеры генных болезней человека связаны с мутацией онкоэлемента на разных участках. Синтез белка Его регуляция осуществляется на нескольких уровнях. В частности, это трансляционный, транскрипционный и претранскрипционный. Мутации, которые провоцируют генные болезни человека, могут затрагивать эмбриональные, транспортные и структурные белки, а также ферменты. Предположительно на всех уровнях, которые обусловлены теми или иными ферментативными реакциями, есть риск развития врожденных аномалий. Если учесть, что человек имеет порядка 30-40 тысяч генов, каждый из которых в состоянии мутировать, контролировать белковый синтез, а для многих из них характерен и альтернативный сплайсинг, то можно было бы сделать вывод, что болезней должно быть не меньшее количество. В действительности же для более чем половины элементов изменения первичной структуры провоцируют гибель клетки. Из-за этого мутации не могут трансформироваться в генные болезни. Такого рода белки обеспечивают основные клеточные функции, сохраняя, таким образом, стабильность видовой организации. Формы развития патологий Согласно статистике, сегодня генные болезни человека обнаруживаются в большом количестве. Их насчитывается несколько тысяч. Это количество соответствует фенотипической (клинической) точке зрения. В генетическом же смысле их гораздо больше. Рассматривая патологии в качестве менделирующих особенностей организма, речь идет о полных формах. Они обуславливаются гаметическими мутациями – изменениями в зародышевых клетках, могут быть новыми или перешедшими от предыдущих поколений. В этих случаях, следовательно, присутствие патологических генов отмечается во всех клетках в организме. Тем не менее, теоретически можно представить развитие мозаичных форм. Их появление аналогично хромосомным патологиям. Любые мутации могут возникнуть на ранних этапах дробления зиготы одной из клеток. В таком случае недуг станет мозаичным. Для одних клеток у пациента будет активен нормальный аллель, а для других – патологический либо мутантный. Если изменение доминантное, оно проявится в определенных клетках и, вероятно, обусловит генные болезни менее тяжелого течения. При рецессивном типе проявление будет отмечаться только у зиготы. Следует также сказать, что возможность возникновения двух рецессивных изменений в одном локусе из гомологичных хромосом для одной соматической клетки очень мала.

49. Широкое применение лабораторных методов диагностики наследственных болезней началось в 50-х годах XX в. Это было связано, по-видимому, не только с прогрессом лабораторной диагностики (клинической биохимии, гематологии, цитологии, цитохимии, иммунологии), но и с повышенным интересом в этот период к наследственной патологии. Кроме того, усовершенствование цитогенетических методов в 50-х годах позволило открыть новую группу болезней человека - хромосомные болезни.Таким образом, генетика человека и медицинская генетика взяли на вооружение многочисленные методы лабораторных исследований (биохимические, иммунологические, цитологические, гематологические, цитогенетические, немного позже и молекулярнобиологические). Это и обусловило формирование клинической генетики как медицинской дисциплины и ее интенсивное развитие. Лабораторная диагностика наследственных болезней (феноили генотипирование индивидов) может быть направлена на идентификацию одной из трех ступеней болезни. Во-первых, это выявление причины наследственной патологии, или характеристика генотипа, т.е. определение конкретной мутации (генной, хромосомной, геномной). Эти цели достигаются с помощью цитогенетических или молекулярно-генетических методов. Во-вторых, лабораторные (биохимические и иммунологические) методы позволяют регистрировать первичный продукт гена. В-третьих, возможна регистрация специфических метаболитов, возникших в процессе патологического действия мутации. Цитогенетические методы предназначены для изучения структуры хромосомного набора или отдельных хромосом. Наиболее распространенный метод в цитогенетике человека - световая микроскопия, а электронная и конфокальная лазерная микроскопия применяется только с исследовательскими целями. Во всей медикогенетической практике используется световая микроскопия (главным образом в проходящем свете), в том числе люминесцентная микроскопия.Объектом цитогенетических наблюдений могут быть соматические делящиеся, мейотические и интерфазные клетки. Каждый из этих объектов имеет свои преимущества и недостатки. Выбор объекта определяется целью исследования.Большинство цитогенетических исследований выполняют на соматических клетках, поэтому остановимся на описании этих методов.

Биохимические методы направлены на выявление биохимического фенотипа организма. Уровни, на которых оценивается фенотип, могут быть разными: от первичного продукта гена (полипептидной цепи) до конечных метаболитов в крови, моче или поте. Биохимические методы чрезвычайно многообразны, и их значение в диагностике наследственных болезней постоянно возрастает. Разработка молекулярно-генетических методов диагностики наследственных болезней частично снизила интерес к биохимическим исследованиям, но вскоре стало ясно, что в большинстве случаев указанные методы дополняют друг друга, поскольку молекулярно-генетически описывается генотип, а биохимически - фенотип. Болезнь - это в конечном счете фенотип. В связи с этим, несмотря на сложность, а иногда и дороговизну биохимических методов, им принадлежит ведущая роль в диагностике моногенных наследственных болезней. Современные высокоточные технологии (высокоэффективная жидкостная хроматография, хроматомасс-спектрометрия, газовая хроматография, тандемная спектрометрия) позволяют идентифицировать любые метаболиты, специфичные для конкретной наследственной болезни. (Тут не хватает Молекулярно- биологического метода не нашла)

Дата добавления: 2015-09-03 | Просмотры: 3186 | Нарушение авторских прав